第二节　乳腺癌的临床分期

一、TNM分期系统的发展简史

恶性肿瘤的分期代表恶性肿瘤的生长范围和扩散程度，合理而科学的分期对制定整体治疗计划、评价治疗效果以及估计预后有着重要的价值。不仅如此，明确而统一的分期系统作为一种“国际通用语言”，可以准确地记录恶性肿瘤的发展程度，便于地区及国际间进行临床和学术工作的交流与合作。

目前存在许多的肿瘤分期系统，有些是通用的，适用于多种类型肿瘤，而有一些专门用于某些肿瘤。常见的分期系统有：①TNM分期系统：由国际抗癌联盟（UICC）及美国癌症联合委员会（AJCC）推荐。②SEER疾病程度分期系统：由美国国立癌症研究所流行病学和远期效果监测计划制订。③FIGO分期系统：国际妇产科联盟制订，用于女性生殖部位癌症分期。④Duke分期系统：用于结直肠癌分期。⑤Jewett/Marshall分期系统：用于膀胱癌的病理学分期。⑥American/Whitmore分期系统：用于前列腺癌的病理学分期。⑦AnnArbor系统：基于淋巴结和内脏累及程度的用于淋巴瘤的分期。⑧Smith/Skinner分期系统：用于睾丸癌的分期。⑨Jackson分期系统：用于阴茎癌的分期。在这些分期系统中，有的通用性较好，有的专一性很强，有的部分重复，有的彼此互补。不同地区或不同专业研究者可根据情况采用不同的分期系统。

在乳腺癌方面，目前国际上广泛认可和使用的是由美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）合作制订和维护的TNM分期系统。这一分期系统主要基于恶性肿瘤的解剖学特征而制定，即原发肿瘤（T）的大小和范围，区域淋巴结（N）的受累情况以及远处转移（M）的存在与否。

恶性肿瘤TNM分期系统由来已久，最早可追溯到20世纪40年代。这种分期系统首先由法国医生Pierre Denoix于1943～1952年倡导。1953年，UICC受国际放射线会议的委托召开有关肿瘤分期与治疗效果会议，同意利用TNM分期系统按肿瘤解剖范围来分类的方法。为了在癌症领域推广TNM分期系统，1954年，UICC建立了一个特别委员会以研究临床分期和其应用统计方法，这也就是后来著名的UCCTNM委员会。这一机构的成立使得恶性肿瘤TNM分期工作逐渐步入正轨。1958年，特别委员会提出了第一个乳腺癌和喉癌的临床分类分期的建议。1959年，正式发表并建议乳腺癌的分类分期在临床应用，并在1960～1964的5年中给予评价。1960～1967年间委员会发布了9本小册子，提出了23个部位癌肿的TNM分类建议。1968年这9本小册子汇集成书，并被译成11种文字，以供临床报告治疗最终结果和评估生存率。次年又出版了补充的小册子，UICC正式推出了第1版《恶性肿瘤TNM分类法》手册。之后，该手册在世界各大临床中心实践应用，TNM的分类和分期规则得到了不断完善和修订。UICC又分别于1974年、1978年发行了第2版、第3版TNM分类手册。

与此同时，成立于1959年的美国癌症联合委员会（AJCC）也一直致力于恶性肿瘤TNM分期工作，并于1977年推出了第1版《AJCC癌症分期手册》；1983年出版修订后的第2版分期，这一版本增加了许多内容，并强化了由UICC的TNM委员会倡导的分类的一致性。

继UICC及AJCC恶性肿瘤TNM分类分期标准公布后，使用者们根据实践对某些部位的肿瘤分类规则进行了变动，这一方面促进了肿瘤分类的完善，另一方面又造成了分类系统的混乱。为了纠正这一不良趋向，自20世纪80年代初期开始，UICC与AJCC开展了密切的合作，并于1987年达成一致，形成了统一的国际通行的TNM分类分期系统，即UICC恶性肿瘤TNM分期标准（第4版）和AJCC癌症分期手册（第3、第4版）。此后，二者经过多次合作，对各种肿瘤的TNM分期系统进行了扩大、修订和完善，分别于1997年、2002年发布了第5版和第6版TNM分期系统。

最新的AJCC第7版癌症分期手册于2009年出版，并于2010年1月1日起开始应用于临床。该版癌症TNM分期与UICC 2009年出版的《恶性肿瘤TNM分期（第7版）》保持一致。其中乳腺癌的分期较第6版有些变化，它以循证医学为基础，参考了各种临床研究新结果，反映了临床诊断及治疗的广泛性共识。

二、TNM分期系统内容概述

（一）TNM分期系统的分类

TNM分期系统包括5种：临床分期（cTNM）、病理分期（pTNM）、治疗后分期（yTNM）、再次治疗分期（rTNM）以及尸检分期（aTNM）。

1.TNM或cTNM

即TNM的临床分期（治疗前分期）。以治疗前的物理学检查、影像学检查、内镜、活检、外科探查或其他相应的检查资料为基础，反映初治患者的肿瘤进展情况。

2.pTNM

即TNM的病理分期（手术后分期）。以治疗前TNM分期资料为基础，根据手术所见及病理检查附加说明或予以修正。pTNM可提供更确切的有关恶性肿瘤的生长范围和扩散程度的信息，是对术前临床分期的补充和修正。

3.yTNM

即TNM的治疗后分期。适用于在手术前实行了新辅助治疗的患者或进行了放疗或系统性治疗或而未手术的患者，根据不同情况可记录为TNM临床分期或TNM病理分期的形式。TNM治疗后分期可以反映患者对治疗的反应，并可指导下一步的治疗。但需要注意，这种分期并非患者的初始分期。

4.rTNM

即TNM的再次治疗分期。该种分期用于描述经过初次治疗的患者经历无病生存期后复发、需再次接受治疗时，对其进行的分期。

5.aTNM

即TNM的尸检分期。用于生前没有确诊而在患者死亡后，依据尸体解剖结果，对肿瘤进行的TNM分期。

（二）TNM分期系统的基本概念

1.T、N、M的定义

TNM分期系统主要依据以下因素分类和分期肿瘤：原发肿瘤的解剖范围、区域淋巴结的状态及远处转移情况。其本质是一种描述肿瘤临床和病理解剖学特征的记录法。

T（tumor）：表示原发肿瘤大小和累及的范围。

N（node）：表示区域淋巴结受累的状态。

M（metastases）：表示远处转移的有无。

2.T、N、M的分类原则

（1）T分类：T——原发肿瘤，主要分为以下7种情况（表1-1）。

表1-1　T——原发肿瘤

（2）N分类：N——区域淋巴结，主要分为以下5种情况（表1-2）。

表1-2　N——区域淋巴结

续表

（3）M分类：M——远处转移，主要分为以下2种情况（表1-3）。

表1-3　M——远处转移

需要指出的是，第7版AJCC/UICC分期删除了“Mx”分类。对存在远处转移者（M1），可以用下列标识标记转移部位（表1-4）。

表1-4　远处转移者转移部位的标识

3.TNM的病期分组（解剖分期/预后组别）

根据T、N、M各自的分类，可以组成多种TNM组合。在此组合基础上，分期系统进行了进一步的病期分组。将进展程度和预后相似的TNM病例划分到一个病期分组，在第7版分期手册（乳腺癌部分）中将其称为“解剖分期/预后组别”。以罗马数字标注为Ⅰ～Ⅳ级，数字越大，期别越晚。有时，需在罗马数字后以A、B、C显示亚期。除此以外，以0期表示原位癌，0期的诊断必须有病理学检查证据。

三、乳腺癌TNM分期

自1958～1959年UICC首次对乳腺癌进行TNM分期后，乳腺癌的TNM分期已有50多年的历史。UICC与AJCC密切合作，不断完善、修订乳腺癌TNM分期系统，于2009年发布了最新的乳腺癌TNM分期第7版，并于2010年1月开始施行。作为女性高发肿瘤，乳腺癌临床病理研究进展迅速，如新辅助治疗、前哨淋巴结活检以及肿瘤标志物的运用等。第7版乳腺癌TNM分期以循证医学为基础，参考了近年来在临床和基础研究方面的新进展，分期较第6版有些变化，反映了目前乳腺癌临床诊断及治疗方面的广泛性共识，现将其简介如下。

（一）乳腺癌TNM分期（第7版）概述

由于AJCC乳腺癌工作组一直注重保持TNM分期新旧版本的连续性，因此第7版乳腺癌分期在TNM的界定以及乳腺癌解剖分期/预后组别的划分上变动较小，而对新辅助治疗后的分期给予了加强。

1.ⅠA期和ⅠB期的设立

第7版分期将Ⅰ期肿瘤进一步划分为ⅠA期和ⅠB期肿瘤，具体变化是将T1N0M0肿瘤划为ⅠA期，而将有淋巴结微转移（pN1mi）的T0和T1肿瘤由ⅡA期变更为ⅠB期。传统上AJCC将淋巴结微转移（即pN1mi，转移灶＞0.2mm但≤2mm）的预后价值等同于＞2mm的淋巴结转移。美国SEER国家癌症数据库近期的分析显示，pT0～T1N1miM0患者的5年和10年生存率较pT1N0M0患者仅低1%，但优于pT0～T1N1aM0，因此做出上述调整以便进一步研究。

2.远处转移的分类

第7版分期在保留M0和M1的基础上增加了“cM0（i+）”，取消了Mx。各M分期的定义更为细化。M0是指肿瘤患者缺乏远处转移的临床或影像学证据。如果缺乏远处转移的临床或影像学证据，但通过分子生物学方法或镜检在循环血液、骨髓或其他非区域淋巴结组织中发现不超过0.2mm的肿瘤细胞时即为cM0（i+）。M0（i+）属于M0，肿瘤的解剖分期/预后组别不会因此发生变化。M1是指通过传统的临床和影像学方法发现的远处转移和（或）组织学证实超过0.2mm的远处转移。M分期主要是基于临床和影像学检查，但推荐进行病理学确认，尽管后者可能因安全性等原因而无法获得。AJCC声明没有“pM0”的命名，M0只能是临床的概念。

3.原发肿瘤大小的测量

第7版中要求原发肿瘤（T）大小的测量应精确到毫米，用于分期的肿瘤最大径的单位随之由厘米改为毫米。T分期添加“c”或“p”的修饰前缀（即“cT”或“pT”）以显示其大小测量方法是基于临床（体格检查、乳腺摄片、超声或MRI）或病理检查。一般而言，病理检查确定的原发肿瘤大小较临床测量准确。在确定“pT”分期时，如果浸润性癌可以用一个石蜡块全部包埋，镜下测量是最佳选择；如果浸润性癌需要多个石蜡块才能包埋，标本的大体测量更为准确。

4.区域淋巴结转移的判定

第7版分期对于孤立肿瘤细胞簇（ITC）的定义更加严格。不超过0.2mm的小细胞簇或在单张组织切片中不融合或接近不融合的细胞簇，其肿瘤细胞数量＜200个属ITC范畴，仅含有ITC的淋巴结不计入N分期的阳性淋巴结数目中。第7版分期对于前哨淋巴结活检标志“sn”的使用进行了规范。如果前哨淋巴结大体检出的淋巴结数量≥6枚，不应再使用“sn”标记。

5.新辅助化疗后的分期

新辅助化疗、内分泌治疗甚至靶向治疗的应用促成乳腺癌工作组在第7版中增加（或增强）了新辅助治疗后的分期系统，用于评估该组患者的预后。该系统的表述方式是在TNM前添加“yc”或“yp”的前缀，即ycTNM或ypTNM。新辅助治疗后的T分期（yT）可依据临床或影像学检查得出（ycT）或依据病理学检查结果判定（ypT）。其中，ypT规定为测量浸润性肿瘤中最大的一个病灶（尚存争议），而添加下角标“m”表示多病灶肿瘤。ypN的分期参照pN分期。新辅助化疗后淋巴结的转移灶不超过0.2mm者被归入ypN0（i+），但该患者不能被认为是获得了病理完全缓解（pCR）。新辅助化疗后的ypM取决于患者接受治疗前的临床M。如果患者在新辅助化疗前已经发现远处转移灶（M1），无论其新辅助化疗的反应如何，仍被划分为M1（Ⅳ期）。因而，新辅助化疗不改变患者治疗前的临床分期。如果患者治疗前为M0，新辅助化疗开始后发现远处转移（ypM1）则提示肿瘤进展。

另外，ypTNM应记录患者对新辅助治疗的反应程度（完全缓解、部分缓解、无缓解），而且需要说明判定反应程度的依据[体格检查、影像学技术（乳腺摄片/B超/磁共振）、病理检查]。

（二）乳腺癌TNM分期的内容

AJCC/UICC第7版TNM分期系统适用于乳腺浸润性癌或原位癌（伴有或不伴有微转移）。所有分期病例必须由病理组织学证实，同时应记录其组织学类型和组织学分级。TNM分期类型包括临床分期、病理分期以及治疗后分期。

1.T分期

（1）原发肿瘤的临床/病理分期（cT/pT）：原发肿瘤的临床与病理分期均采用相同的T分类标准，测量应准确至毫米。对于略微超过T分类临界值者（如1.1 mm或2.01cm）可记录为1 mm或2.0cm。与第6版分期手册相比，T分类标准没有变化。以“c”或“p”前缀（即cT或pT）表明T分期是基于临床（体检或影像学检查）还是病理学检查得出。一般而言，病理确定的原发肿瘤大小较临床测量准确（表1-5）。

表1-5　乳腺癌TNM分期系统（第7版）

续表

（2）原发肿瘤的治疗后分期：新辅助治疗后的ypT的测量标准尚存在争议，目前规定以测量浸润性肿瘤中最大的一个病灶为准，添加字母“m”以表示多病灶肿瘤。另外应该注意，对新辅助治疗前诊断为炎性乳腺癌患者，即便治疗后炎症表现完全缓解，仍然划归为炎性乳腺癌。

2.N分期

（1）区域淋巴结临床分期（cN）：在N分期中，第7版手册使用“clinically detected”替代了第6版中的“clinically apparent”，并将其定义明确为通过影像学检查（不包括淋巴闪烁造影术）或临床检查而发现高度怀疑有恶性肿瘤的特征或者在针吸活检细胞学检查基础上推测有病理性宏转移。

经过针吸活检而非切除活检证实的转移淋巴结，需要添加后缀“f”，如cN3a（f）；在缺乏“pT”时，淋巴结切除活检或前哨淋巴结活检的结果归入cN，如cNi；确认淋巴结状态的方法需要加以注明，如临床检查、针吸活检、空芯针活检或前哨淋巴结活检；只有具有“pT”信息时，才将pN分期用于淋巴结切除活检或前哨淋巴结活检（表1-6）。

表1-6　乳腺癌TNM分期系统（第7版）

续表

（2）区域淋巴结病理分期（pN）：在pN分期中，第7版对于孤立肿瘤细胞簇（ITC）的定义更加严格。其定义为不超过0.2mm的小细胞簇或散在单个肿瘤细胞或在单张组织切片中＜200个细胞的细胞簇。ITC可通过常规组织学或免疫组化法（IHC）检测。仅包含ITC的淋巴结在N分期时不计入阳性淋巴结，但应包括在总的评估淋巴结数中（表1-7）。

表1-7　乳腺癌TNM分期系统（第7版）

续表

（3）区域淋巴结治疗后分期（yN）：新辅助治疗后ypN的分期方法参照pN分期。如果新辅助治疗后未行前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫术，可以归类为ypNx。如果新辅助治疗后进行了前哨淋巴结活检，那么治疗后分期应该标记“sn”，没有标记“sn”者，默认为进行了腋窝淋巴结清扫术。

3.M分期

（1）远处转移临床/病理分期：M分期主要是基于临床和影像学检查，但推荐进行病理学确诊，尽管后者可能因方便性或安全性等原因而无法获得。第7版分期在保留M0和M1的基础上增加了“cM0（i+）”，取消了Mx。M0（i+）属于M0，肿瘤的解剖分期/预后组别不会因此发生变化。另外，AJCC声明没有“pM0”的命名，M0只能是临床的概念（表1-8）。

表1-8　乳腺癌TNM分期系统（第7版）

（2）远处转移的治疗后分期：新辅助治疗后的yM取决于患者接受治疗前的临床M。新辅助化疗不会改变患者治疗前的临床分期。如果患者在新辅助化疗前已经发现远处转移（M1），无论其新辅助化疗的反应如何，即使完全缓解也仍被划分为M1。如果患者治疗前为M0，新辅助化疗开始后发现远处转移（ypM1）则提示肿瘤进展。

4.解剖分期/预后组别

（1）乳腺癌TNM解剖分期/预后组别（第7版）：将T、N、M分期按照进展程度和预后进一步划分成0～Ⅳ期的病期分组，第7版分期手册将其称为“解剖分期/预后组别”（表1-9）。

表1-9　乳腺癌TNM解剖分期/预后组别（第7版）

续表

（2）第7版解剖分期/预后组别与第6版的比较：第7版分期在第6版基础上对乳腺癌的病期分组进行了调整，将Ⅰ期肿瘤进一步划分为ⅠA期和ⅠB期肿瘤，将有淋巴结微转移的T0和T1肿瘤（即T0～T1N1miM0）由ⅡA期归入ⅠB期（表1-10）。

表1-10　第7版与第6版乳腺癌TNM解剖分期/预后组别比较

5.组织学分级（G）

所有浸润性乳腺癌都应分级，推荐使用Nottingham联合组织学分级。肿瘤的分级由形态学特点决定（包括腺管形成的程度、细胞核的多形性以及核分裂计数）。每项评分从1分（良好）至2分（差），然后将3类分数相加，评出3个等级：3～5分为1级，6～7分为2级，8～9分为3级（表1-11）。

表1-11　组织学分级（推荐使用Nottingham联合组织学分级）

6.补充说明

（1）TNM分期中涉及的相关解剖部位。

1）胸壁：包括肋骨、肋间肌、前锯肌，但不包括胸肌。因而，胸肌浸润不属于胸壁侵犯。

2）区域淋巴结：乳腺的淋巴引流路径包括3个主要途径，分别是经腋窝、穿胸肌和经内乳淋巴途径。乳腺内淋巴结位于乳腺组织内，用于N分期时计入“腋窝淋巴结”。用于分期时，锁骨上淋巴结也属于区域淋巴结。而除此外的淋巴结转移，包括颈淋巴结、对侧内乳淋巴结或腋窝淋巴结均为远处转移（M1）。

乳腺的区域淋巴结分为下述4个部位：①腋窝（同侧）淋巴结：包括胸肌间淋巴结以及沿腋静脉及其属支分布的淋巴结，根据引流方向分为3个水平。Ⅰ级（腋下组），位于胸小肌外缘外侧的淋巴结。Ⅱ级（腋中组）：位于胸小肌内外侧缘之间的淋巴结，胸肌间淋巴结。Ⅲ级（腋上组）：位于胸小肌内缘之内至锁骨下缘的淋巴结，也称“尖淋巴结”或“锁骨下淋巴结”。这一水平的淋巴结转移意味预后不良，因而第7版分期系统以“锁骨下淋巴结”称谓这一水平的淋巴结以示区别。②内乳（同侧）淋巴结：沿胸内筋膜胸骨边缘分布，位于肋间的淋巴结。③锁骨上淋巴结：位于锁骨上窝内，即在由肩胛舌骨肌及腱（外侧界和上界）、颈内静脉（内侧界）、锁骨及锁骨下静脉（下界）界定的解剖三角内的淋巴结。位于该解剖三角以外的毗邻淋巴结属于颈淋巴结，其转移属M1。④乳腺内淋巴结：位于乳腺组织内的淋巴结，用于N分类分期时归为腋窝淋巴结。

（2）TNM分期相关的大样本预后研究：乳腺癌TNM分期系统以循证医学为基础，根据近年来临床和基础研究的新进展，不断进行修正、调整，以符合临床乳腺癌治疗的实际情况，更好地指导临床医疗实践。

（三）问题与展望

随着乳腺癌手术、放疗和药物治疗的迅速发展以及对肿瘤标志物的深入研究，以肿瘤T、N、M的解剖特征为主要分期依据的TNM分期系统已经面临挑战，乳腺癌的治疗和预后可能更多地受到其他因素的影响，如肿瘤切缘、病灶数目、肿瘤标志物状态、乳腺癌组织学分级以及多基因表达等。上述因素是否应该以及如何整合到新的分期系统中，已经成为乳腺癌TNM分期工作组的一项重要任务。事实上，某些肿瘤的分期系统已经引入了一些预后因素作为分期的评价因素，如Gleason评分和前列腺特异抗原（PSA）已经运用于前列腺癌的分期。经过充分的考虑和评价，AJCC第7版乳腺癌TNM分期尚没有纳入前述任何一项指标，而是以单列、以“预后因子”为标题的小节建议收集相关的预后因子，以便预测患者预后以及评价这些指标在未来TNM分期中可能起到的作用。这些预后因子包括：组织学分级，肿瘤标志物状态（ER、PR和HER-2）及检测方法，淋巴结的评价方法（临床检查、针吸细胞学、空芯针活检、前哨淋巴结活检），区域淋巴结的IHC染色情况及分子研究结果，远处转移的评价方法（临床、放射学、活检），循环肿瘤细胞（CTC）及其检测法，播散肿瘤细胞（DTC）及其检测法，多基因标志评分和患者对新辅助化疗的反应程度（完全、部分或无缓解）及其确认方式等。随着临床以及基础研究的不断深入和进展，乳腺癌的生物学特征对患者治疗及预后的影响会日渐明朗，也许在不久的将来有望见到新的乳腺癌TNM生物学分期系统。

四、分期的临床意义

乳腺癌由AJCC和UICC制定的TNM分类分期经过多次修改，已逐渐完善、全面和客观，对指导临床治疗和判断预后，起到了重大作用。我国的乳腺癌临床分期也采用国际TNM分类分期，目前以2002年UICC乳腺癌TNM分期为准。该分期简明易记，反映了乳腺癌自然病程在统计学上的差异，可以指导临床工作，客观评价疗效，便于交流，促进癌症的深入研究。

（一）临床分期与治疗的关系

乳腺癌的手术治疗，采取什么术式和临床分期直接相关，临床分期直接反映病情的早晚。临床Ⅰ期患者可采用保留乳房的乳腺癌切除术；不适合保乳术，则可行改良根治术，如腋窝淋巴结未见转移，可不追加放疗或化疗。Ⅱ期患者术前应用新辅助化疗，有些患者仍可实施保乳术，Ⅱ期偏晚的可行改良根治术。Ⅲ期患者一般选择根治术。Ⅳ期患者以综合治疗为主，依病情可行乳腺癌姑息性切除术。

（二）临床分期与预后的关系

未经治疗的乳腺癌患者平均生存期为3～4年，故根据患者的临床分期，大致可以推测患者的预后。对于经过手术治疗或其他综合治疗的患者，其预后或其5年生存率也主要决定于治疗前的病变程度，肿瘤期别即为最重要的预后因素，不同期别的患者5年生存率相差很大，期别越早，预后越好，反之则越差。

原发肿瘤大小，和发生淋巴结转移有关，一般认为肿瘤大小仍然是一个独立的预后因素。特别是病理检查无腋窝淋巴结转移时，原发肿瘤大小就成为最重要的预后因素。同样，原发肿瘤大小一样，腋窝淋巴结未转移的比已转移的预后为优。同样为N的情况相同时，T值越大其预后越差。

（侯建勋）