第一节　药物的跨膜转运

药物需通过多种生物膜，才能完成吸收、分布、代谢和排泄的过程和到达靶部位。因此必须了解生物膜的特点及药物跨越生物膜进行转运的方式、特点、机制和影响因素。

生物膜是细胞膜和细胞器膜（如线粒体膜、核膜、溶酶体膜等）的总称，可以是单层细胞（如小肠上皮）或多层细胞（如皮肤、胎盘等）。它由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。蛋白质分布在脂质层的两侧，有些则嵌入膜内部或贯穿至膜两侧，构成膜孔（直径约0.8nm）及跨膜转运蛋白，即药物转运体（drug transporter）。药物转运体是一种药物载体，分布于体内各组织脏器，如肠道、肝脏、肾脏、大脑、心脏、肺等，影响药物体内过程的各个环节，决定了一些药物在体循环和细胞内的浓度，进而影响药理活性。

药物的跨膜转运方式主要分为两类（图3-1）。

图3-1　药物跨膜转运类型

1.被动转运（passive transport）　是指在细胞膜两侧存在药物浓度差或电位差时，以电化学势能差为驱动力，使药物从高浓度侧向低浓度侧的扩散转运，又称顺流转运。被动转运的特点是：①不消耗能量。②当膜两侧药物浓度达到平衡时，转运即停止。被动转运又分为三种情况：

（1）简单扩散（simple diffusion）　又称脂溶扩散（lipid diffusion），即脂溶性大、极性小的药物通过溶于脂质膜的被动扩散，不需要载体，不受饱和限速及竞争抑制的影响。绝大多数药物的转运都是通过简单扩散进行的。

影响简单扩散的因素有：①膜两侧浓度差：药物在浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散。浓度差越大，扩散速度越快。当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。②分子量的大小，转运速率与分子量呈反比。③药物的脂溶性：是每个药物固有的一种特性，用油/水分配系数表示，分配系数越大，药物在脂质生物膜中溶入越多，扩散越快。④药物的解离度：大多数药物都是弱酸性或弱碱性的解离型分子，在溶液中，都以非解离型和解离型两种形式存在。通常只有非解离的部分才能以简单扩散方式通过生物膜，而解离部分一般较难通过，被限制在膜的一侧，出现离子障（ion trapping）现象。⑤药物所在环境的pH值：药物在体液中的解离度，还取决于药物所在体液的pH值。药物的解离型与非解离型的比值取决于药物本身的pKa和所在环境的pH值，它们之间的关系可用Handerson-Hasselbalch方程式表示：

pKa是解离常数Ka的负对数，一般用来表示酸的强弱，pKa值越低酸性越强。由上式可见，当药物的离子型和非离子型相等时，pH=pKa，即pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。溶液pH值改变与药物的解离度改变呈指数关系，说明药物所处体液的pH值的微小变化可显著改变药物的解离度，从而影响药物在体内的转运。弱酸性药物在酸性环境中，解离型少，则易透过生物膜；而在碱性环境中，解离型多，不易透过生物膜。相反，弱碱性药物在酸性环境中，解离型多，不易透过生物膜；但在碱性环境中，解离型少，容易透过生物膜。

（2）滤过（filtration）　又称膜孔扩散（membranes pore diffusion）或水溶扩散（aqueous diffusion），指分子量小（200Da以下）、分子直径小于膜孔的水溶性极性或非极性的物质（如水、乙醇、尿乳酸等），借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水带到低压一侧的过程。其扩散速率也与药物在膜两侧的浓度差成正比。

（3）易化扩散（facilitated diffusion）　是载体转运（carrier transport）的一种，此种转运也顺浓度差、不耗能量，但需载体或通道介导，故存在饱和竞争性抑制现象，如氨基酸、葡萄糖、D-木糖、季铵盐类药物和体内一些离子如Na+、K+、Ca2+等都采用此种转运方式。在肝脏和肾脏表达的有机阳离子转运体（organic cation transporters，OCTs），通过易化扩散介导了肝和肾的有机阳离子（如二甲双胍）的转运。这种方式扩散的速度比简单扩散更快。

2.主动转运（active transport）　即药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一侧的转运，又称逆流转运，当膜一侧的药物转运完毕后转运即终止。这种转运方式的特点是：①消耗能量。②需载体即药物转运体。③有饱和现象。④有竞争性抑制。如丙磺舒和青霉素在肾小管经同一分泌型转运体转运，两者合用时，丙磺舒竞争性抑制青霉素类药物在肾小管的分泌，从而延长青霉素类药物的药理作用时间。

主动转运可分为原发性主动转运和继发性主动转运，原发性主动转运直接利用ATP分解释放的游离自由能来转运物质，常称膜泵转运。如小肠上皮和肾小管上皮细胞基底侧膜存在的Na+-K+-ATP酶（钠钾泵）介导的离子转运、P-糖蛋白（P-glycoprotein）介导的药物外排；继发性主动转运不直接利用ATP产生的能量，间接利用细胞内代谢产生的能量来进行转运，如有机阴离子转运体（organic-anion transporter，OATs）介导的青霉素肾小管主动分泌。

另外，极少数药物还可通过膜动转运（cytosis）方式转运，即通过膜的运动促使大分子物质转运的过程。膜动转运有胞纳（endocytosis）和胞吐（exocytosis）两种过程。胞纳是指细胞外的大分子物质或某些物质团块（如细菌、病毒、异物、血浆中脂蛋白等）进入细胞的过程。如果进入细胞的物质是固体物质，称为吞噬（phagocytosis）作用，如进入细胞的物质为液体，称为胞饮（pinocytosis）作用。胞吐是指物质由细胞排出的过程，主要见于细胞的分泌活动，如神经末梢释放神经递质、内分泌腺分泌激素、外分泌腺分泌酶原颗粒和黏液等。