二、中药制剂的卫生标准与检验方法

为了确保临床用药的安全、有效，必须严格控制药品质量，国家有关部门颁布了药品卫生标准，对中药制剂的需氧菌、霉菌和酵母菌、控制菌等做了规定，成为药品生产和质量控制的依据之一。

《中国药典》2020年版四部通则对药物制剂卫生标准的具体要求、检查方法、结果判断依据等均做出了明确规定，为药品卫生的控制提供了法定依据。主要包括以下检查项目：

1.热原检查(《中国药典》2020年版四部通则热原检查法)　热原检查法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。

热原(pyrogen)是指能引起人及恒温动物体温异常升高的致热物质的总称。按其来源可分为外源性热原和内源性热原。药剂中“热原”一般指细菌内毒素，是外源性热原。主要是革兰阴性菌(伤寒杆菌属、副伤寒杆菌属、埃希菌属、假单胞菌属、黏质赛杆菌等)细胞壁分离出来的内毒素。它存在于细胞外膜与固体膜之间，当细胞壁裂解时释放出来。热原致体温升高的程度，因菌属的不同而不同。同种细菌产生的热原因给药途径不同，引起发热的程度也不尽相同。热原检查是保证注射液在临床使用时不发生热原反应的一种检测方法，特别是对大量静脉注射的液体制剂尤为重要。

2.细菌内毒素检查(《中国药典》2020年版四部通则细菌内毒素检查法)　细菌内毒素检查法系利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。

细菌内毒素检查包括两种方法，即凝胶法和光度测定法，后者包括浊度法和显色基质法。供试品检测时，可使用其中任何一种方法进行试验；当测定结果有争议时，除另有规定外，以凝胶限度试验结果为准。

试验操作过程应防止内毒素的污染。

3.无菌检查(《中国药典》2020年版四部通则无菌检查法)　无菌检查法系用于检查《中国药典》要求无菌的药品、生物制品、医疗器械、原料、辅料及其他品种是否无菌的一种方法，包括薄膜过滤法或直接接种法。只要供试品性质允许，应采用薄膜过滤法。

无菌检查应在无菌条件下进行，试验环境必须达到无菌检查的要求，检验全过程应严格遵守无菌操作，防止微生物污染，防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出。若供试品符合无菌检查法的规定，仅表明了供试品在该检验条件下未发现微生物污染。

《中国药典》规定，制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂和原辅料，用于手术、严重烧伤、严重创伤的局部给药制剂，应符合无菌检查法规定。

4.微生物限度检查(《中国药典》2020年版四部通则非无菌产品微生物限度检查及限度标准)　微生物限度检查法系检查非无菌制剂及其原料、辅料受微生物污染程度的方法。包括微生物计数法和控制菌检查法，检查项目包括需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数及控制菌。其中，微生物计数法用于能在有氧条件下生长的嗜温细菌和真菌的计数；控制菌检查法用于在规定的试验条件下，检查供试品中是否存在特定的微生物，如金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌等。

微生物限度检查法试验环境应符合微生物限度检查的要求。检验全过程必须严格遵守无菌操作，防止再污染，防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出。洁净空气区域、工作台面及环境应定期进行监测。

非无菌药品的微生物限度标准是基于药品的给药途径和对患者健康潜在的危害以及药品的特殊性而制订的。药品生产、贮存、销售过程中的检验，药用原料、辅料、中药提取物及中药饮片的检验，新药标准制订，进口药品标准复核，考察药品质量及仲裁等，除另有规定外，其微生物限度均以《中国药典》标准为依据，具体如下：

(1)不含药材原粉的中药制剂　见表3-1。

表3-1　不含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准

(2)含药材原粉的中药制剂　见表3-2。

表3-2　含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准

(3)中药提取物、中药饮片、药用原料及辅料　见表3-3。

表3-3　中药提取物、中药饮片、药用原料及辅料的微生物限度标准

*：未做统一规定。

(4)有兼用途径的制剂　应符合各给药途径的标准。