第1章 内分泌和代谢性疾病总论
一、概述
机体为了维持与实现其正常的物质与能量代谢、生长与发育、生殖、思维及运动等功能，必须在神经系统-内分泌系统-免疫系统网络的严格调控下，适应着不断变化着的外界环境，并维持机体内环境的相对恒定，且抵御各种内外致病因素的侵袭，保持机体的身心健康。其中，内分泌系统作为神经-内分泌-免疫网络的三大调控系统之一，可以通过分泌经典激素、生长因子、细胞因子和神经递质等重要因子传递机体内细胞间信息、实现其复杂的生物学作用，从而达到维持机体正常的生长、发育等各种功能的目的。
（一）内分泌系统的构成
内分泌系统是由经典内分泌腺、弥散性神经-内分泌细胞系统和具有合成和分泌激素能力的其他细胞和组织等组成的。
1．经典内分泌腺 指具有一定形态结构特征、能特异性地分泌一些经典激素、经血循环到达靶器官、组织和细胞，实现其生物学功能的腺体。主要包括：①垂体；②甲状腺；③甲状旁腺；④肾上腺；⑤性腺（睾丸或卵巢）；⑥松果体等。
2．弥散性神经-内分泌细胞系统 是来源于神经嵴的一系列内分泌细胞，弥散在许多器官及内分泌腺体内，能够从细胞外摄取胺的前体，并通过细胞内氨基脱羧酶的作用，使胺前体形成相应的胺（如多巴胺、5-羟色胺等）和多肽激素。该细胞遍布全身各部位，以脑和胃肠道最多，肺、胰、胆管、咽喉、鼻、涎腺、泌尿系统、生殖系统以及皮肤等部位均有很多的神经-内分泌细胞存在。如胃肠道的嗜银细胞、甲状腺C细胞、胰岛细胞、垂体的促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）细胞、肾上腺嗜铬细胞、颈动脉体Ⅰ型细胞、肺的嗜银细胞和泌尿生殖系统的一些透明细胞等。
3．其他具有合成和分泌激素能力的细胞和组织 机体绝大多数组织均含有合成和分泌激素的细胞，如脂肪细胞、胰岛细胞、下丘脑的某些神经元、心房肌细胞、血管内皮细胞、肝的Kupffer细胞、皮肤和血管的成纤维细胞、T淋巴细胞及单核-吞噬细胞等。
（二）内分泌系统的调控机制
主要包括以下几个方面：
1．经典激素的反馈性调节 下丘脑与垂体在结构与功能上的联系非常密切，可视作下丘脑-垂体功能单位，包括下丘脑-腺垂体系统和下丘脑-神经垂体系统两部分。下丘脑的一些神经元兼有神经元和内分泌细胞的功能，其分泌的信息物质可直接进入血液，因此可将来自中枢神经系统其他部位的神经活动电信号转变为激素分泌的化学信号，以下丘脑为枢纽协调神经调节与体液调节的关系。因此，下丘脑-垂体功能单位是内分泌系统的调控中枢。松果体分泌的激素也参与机体的高级整合活动。经典的内分泌系统存在于下丘脑-垂体至靶腺之间，是严密的自上而下、自下而上的反馈调节机制，如CRH-ACTH-F的肾上腺皮质轴，TRH-TSH-T3、T4的甲状腺轴，GnRH-FSH、LH-E2、P或T的性腺轴等。在绝大多数情况下，下丘脑神经释放或抑制激素直接调控垂体前叶促激素的释放和抑制，而垂体前叶促激素一般均是呈正向调控靶腺激素的合成和分泌，而外周靶腺激素的水平又可反馈、影响下丘脑和（或）垂体前叶促激素的分泌，而其绝大多数是负反馈，正反馈较少，如月经中期的雌二醇（estradiol，E2）和孕激素（progestogen，P）对卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的正反馈调节。
2．内分泌系统-神经系统-免疫系统的网络性调节 现在认为，机体的一切生命活动均依赖于神经-内分泌-免疫系统的网络性调控作用。神经系统通过神经递质向下丘脑下达指令信号，下丘脑接受指令后通过一些神经激素多肽、神经递质调控垂体前叶激素的合成和分泌，并最终影响靶腺的功能状态，而免疫系统不仅其免疫应答、调节、监视等功能均受神经-内分泌系统的影响，而且许多免疫细胞又同时具有内分泌功能，可合成和分泌具有多功能的细胞因子等。而许多激素本身也具有某些免疫活性和功能，如糖皮质激素可作用于免疫反应的多个环节，具有显著的免疫抑制作用。另外，许多激素的分泌还有明显的昼夜节律特点，如垂体ACTH、肾上腺皮质激素（F）的早高晚低的昼夜节律。激素分泌的昼夜节律既与长期进化过程中形成的“生物钟”有关，也与下丘脑以上的神经系统的调节相关。在某些病理情况下，激素分泌的正常昼夜节律改变，往往比激素分泌绝对水平的改变更灵敏，更具有诊断价值。
3．局部组织的旁分泌/自分泌调节 除了经典激素通过血循环影响靶细胞功能外，局部激素旁分泌和自分泌的作用是一些重要组织和器官中生物学功能的重要调节方式，如胰腺A、B、D细胞之间各自分泌不同的激素，通过自分泌和旁分泌作用，随时协调三类细胞对血糖水平的精细而快速调节。
（三）激素的分类、合成、分泌转运和降解
1．激素的分类 现代分子内分泌学的进展，对激素的定义有了新的更广义的理解，原先经典激素的定义：体内特异的内分泌腺体和细胞，合成和分泌的、经血循环到达其靶器官或组织，发挥其生物学效应的微量活性物质。目前已扩展成广义的激素定义，即：任何细胞所合成和分泌的、非营养性的，经自分泌、旁分泌或经典内分泌作用途径，在组织和细胞间起传递信息的微量生物活性物质。实际上，已包括经典激素、神经多肽、细胞因子和生长因子和神经递质等。目前已知有两百多种。其分类原先依据其化学结构，现在为了更有利于其分子作用机制的理解和进一步研究，可分为水溶性或亲水性激素和脂溶性或亲脂性激素两大类：
（1）亲水性激素：均由氨基酸残基作为分子组成的基本单位，包括多肽和蛋白类激素，它们主要通过与其靶细胞膜上特异性受体结合而发挥其生物学效应。
（2）亲脂性激素：包括类固醇激素和氨基酸衍生激素，如肾上腺、性腺、甲状腺激素和活性维生素D等。因其分子较小，又是亲脂性，故可直接通过双脂层细胞膜和核膜，直接进入细胞和核内，与其细胞浆或核受体直接结合，影响并调控其靶基因转录。
2．激素的合成、分泌转运和降解 亲水性激素由其基因所编码、转录和剪接为成熟mRNA后，运至核糖体粗面内质网，表达翻译出肽链，一般先形成分子较大的前体物（前激素元），后经一系列的酶促分子修饰，加工形成具有生物活性的激素，然后，以分泌颗粒形式储存于囊泡中，一旦需要，经囊泡移向质膜，与质膜融合经胞吐作用释出。这类激素，一般不具有血浆内转运或载体蛋白，故其半衰期较短，一般为3~7分钟，多数在肝、肾、外周组织和分泌细胞本身内，经水解酶作用而降解为无活性的代谢产物。
亲脂性激素如类固醇激素，在其特异性组织细胞内，由其共同的前体物质——环戊烷多氢菲，经一系列酶如链型酶、羟化酶、脱氢酶、异构酶的酶促作用，形成各种激素，而甲状腺激素由酪氨酸经碘化、偶联而成，活性维生素D是由胆钙化醇经肝和肾内，先后羟化为25-（OH）D3及1，25-（OH）2D3的活性形式。
类固醇激素分泌入血后，血浆中一般都存在与其特异性结合的载体转运蛋白，如甲状腺结合球蛋白、性激素结合球蛋白、皮质醇结合球蛋白等，故其半衰期一般较长，多数为数小时，少数可达数周以上。
多数激素一般都在肝、肾和外周组织中降解为无活性代谢产物而排出，因此肝、肾功能障碍将会影响这些激素的生物活性和持续作用时间。
（四）激素作用的分子机制
目前认为：所有的激素，无论是经典激素，还是生长因子、细胞因子和神经递质，都是经过与其特异性（细胞膜上、细胞质内或核内）的受体结合，才能产生一定的生物效应。
1．亲水性激素的分子作用机制 亲水性激素因其非脂溶性，而其分子又较大故不能穿透脂质膜进入胞内，其作用只能通过与其特异性膜受体结合，通过信号转导系统，将其生物信息传至其靶基因，实现其生物学效应。
膜受体：一般由胞外域、穿膜域和胞内域三部分所组成。受体胞外域的主要功能是与其特异性配体结合，穿膜域与其受体的固定、聚集及信号转导有关，而胞内域则主要参与信号转导。按穿膜域的结构及其信号转导的特点又分为三类：单穿膜、四穿膜和七穿膜片段受体。
2．亲脂性激素的分子作用机制 亲脂性激素的基因组作用是通过与其核受体结合启动的，核受体本质上是一类反式作用的基因转录因子，当其与特定的DNA序列（激素反应元件）结合后才能调节靶基因的转录。类固醇激素的反应元件呈回文结构，由2个长6bp、间隔3bp的反向重复序列所组成。配体依赖性核受体多以同或异二聚体的形式与其激素反应元件相结合。而少数孤儿受体，如NGFI-B等则以单体形式与其反应元件的半位相结合。
（1）核受体的分类：本质上，核受体是一类配体依赖性核转录因子。依据其结构功能及同源性，可分为三类：①Ⅰ型核受体，又称类固醇受体，包括糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）、盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、雄激素受体（androgen receptor，AR）和雌激素受体（estrogen receptor，ER）；②Ⅱ型核受体，包括甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor，TR）、维生素D3受体（Vitamine D3receptor，VDR）和维甲酸受体（retinoic acid receptor，RAR）；③孤儿受体，指目前尚未发现其配体的核受体。
（2）核受体的结构：典型的核受体按其功能可分为5个功能区。氨基端为A/B区，又称转录激活区，它可与转录起始复合物、辅激活因子等相互作用，发挥调节转录活性的作用；C区位于A/B区的羧基侧最保守，主要功能是与DNA结合，故又称DNA结合区（DNA binding domain，DBD），含有锌指结构、P、D、T和A盒等特征性、功能性结构；E区的主要功能是结合配体，故又称配体结合区（ligand binding region，LBR）。D区位于C区与E区之间，又称绞链区，它能使核受体发生弯曲、旋转等立体构象改变，从而促使二聚体的形成并与DNA上反应元件相结合而发挥生物学效应。羧基端的F区功能不明。
（3）核受体的活化：新表达合成的核受体一般不具有与其配体高亲和力结合的活性，必须经过一系列分子伴侣（molecular chaperone，MC）介导的作用，立体构象改变后才具有活性，此过程称为受体的活化。
3．非基因组机制 可分为特异性和非特异性。前者是指与其特异性受体结合介导的，而后者是与其细胞膜直接的非特异性作用，其机制至今未明，可能是其作用通过直接影响膜脂的流动性而实现的，此类作用一般需较高的激素浓度。类固醇、甲状腺激素和活性维生素D3均可通过特异性非基因组作用而发挥某些效应，如盐皮质激素可促进动脉平滑肌细胞和内皮细胞的Na+/H+交换作用；雌激素促进子宫肌细胞Ca2+内流的作用等。
二、内分泌及代谢性疾病的诊断要点
内分泌及代谢性疾病的诊断，一般包括功能诊断、病因诊断、定位诊断和病理诊断。
（一）功能诊断
1．症状与体征 典型症状和体征对大多数内分泌及代谢性疾病的功能诊断具有重要的参考价值。
2．实验室检查 内分泌及代谢性疾病的实验室检查十分重要，是诊断的必要依据，尤其对临床表现、体征不典型的轻症或早期患者往往是决定性的。其包括两个方面：相关生化指标激素测定和各种动态试验。
（1）生化指标：包括糖、脂质、蛋白质、电解质和酸碱平衡，钾、钠、钙、磷、碳酸氢根等。
（2）激素测定：血、尿、唾液等的各种激素及其代谢产物的测定，但应注意某些激素具有特殊的分泌规律，如垂体促性腺激素（FSH和LH）和性激素（E2、P）呈周期性脉冲式分泌；促肾上腺皮质激素（ACTH）及其靶激素（F）呈早高晚低的昼夜节律等。
1）生长激素（growth hormone，GH）的检测：包括血GH、尿GH、IGF-1（insulin-like growth factor-1，胰岛素样生长因子1）/IGFBP-3（insulin-like growth factor binding protein 3，胰岛素样生长因子结合蛋白3）。GH增高，最常见于垂体GH瘤致巨人症或肢端肥大症，应激情况下GH可轻度增高；GH减低，主要见于垂体性侏儒症、垂体功能减退症、遗传性GH缺乏症、继发性GH缺乏症等。
2）促肾上腺皮质激素（ACTH）测定：ACTH是腺垂体分泌的含有39个氨基酸的多肽激素，其生理作用是刺激肾上腺皮质增生、合成与分泌肾上腺皮质激素，对醛固酮（aldosterone，ALD）和性激素的分泌也有促进作用。ACTH分泌受促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）的调节，也受血清皮质醇的反馈调节。ACTH的分泌具有昼夜节律，上午6~8时为高峰，午夜22~24时为低谷。ACTH的测定有助于：①鉴别诊断皮质醇增多症；②鉴别诊断肾上腺皮质功能减退；③疑有异位ACTH分泌诊断。ACTH增高，常见于原发性肾上腺皮质功能减退症、先天性肾上腺增生（congenital adrenal hyperplasia，CAH）、异源ACTH综合征、异源CRH肿瘤等；ACTH减低，常见于腺垂体功能减退症、原发性肾上腺皮质功能亢进症、医源性皮质醇增多症。
3）促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）测定：TSH由腺垂体分泌，主要生理作用是刺激甲状腺细胞的发育、合成与分泌甲状腺激素。TSH检测用于以下诊断：①原发性甲状腺功能亢进或减退；②对怀疑甲状腺激素耐受者，与甲状腺激素联合测定；③对继发性甲状腺功能障碍，与游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）联合测定；④对先天性甲状腺功能减退的筛查；⑤在甲状腺替代或抑制疗法中，用于甲状腺素（thyroxine，T4）治疗的检测；⑥对高催乳素血症的评估；⑦对高胆固醇血症的评估。TSH是诊断原发性和继发性甲状腺功能减退症的最重要指标。TSH增高：常见于原发性甲状腺功能减退、异源TSH分泌综合征、垂体TSH不恰当分泌综合征、单纯性甲状腺肿等；TSH减低：常见于甲状腺功能亢进、继发性甲状腺功能减退、腺垂体功能减退等。
（3）动态试验：主要有下列两类。
1）兴奋试验：多用于分泌功能减退时，可估计激素的储备功能和反应能力，有时，同时具有病因诊断价值。如应用释放或促激素的CRH、ACTH、促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）、TSH、黄体生成素释放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH）、促性腺激素释放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）和人体绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）兴奋试验，应用靶激素或药物的如胰岛素低血糖兴奋试验、胰升糖素兴奋试验、左旋多巴和精氨酸兴奋试验等。
2）抑制试验：多用于分泌功能亢进时，了解其正常反馈调节机制是否存在，有无自主性激素分泌，判断肿瘤或结节的内分泌功能状态，如地塞米松抑制试验等。
（4）放射性核素检查：因某些内分泌腺具有摄取某种特定元素的功能，故可用131I甲状腺摄取率，判断其摄碘功能，131I甲状腺扫描可判断结节的功能状态，131I胆固醇肾上腺皮质扫描用于库欣综合征的诊断，131I间碘苄胍（131I-Metaiodobenzylguanidine，131I-MIBG）肾上腺扫描用于嗜铬细胞瘤的诊断等。PET可动态观察肾上腺、甲状腺、胰腺等的功能变化，具有定量评估功能的优点。
（二）病因诊断
内分泌及代谢性疾病可由先天性基因缺陷、突变、肿瘤、自身免疫性反应、感染、应激等因素所引起，因此完整的诊断，应包括病因诊断，但至今对许多内分泌及代谢性疾病尤其是多基因疾病如糖尿病、肥胖症等的发病机制尚远未阐明，故病因诊断具有一定局限性。
1．基因诊断 对大多数由于单基因突变、缺失所致的内分泌及代谢性疾病，可通过各种印迹（blotting）、原位杂交、PCR等技术证实。但其存在操作较繁杂，费用较高，有些重复性差，假阳性高等，应用受限，有待进一步改进。
2．细胞染色体核型检查 可检出染色体有无缺失或增多、畸变、易位等。
3．自身抗体检测 对于一些器官特异性自身免疫性疾病具有重要的病因诊断价值。如甲状腺自身抗体，包括促甲状腺激素受体抗体（thyrotrophin receptor antibody，TRAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TGAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）等的测定，其中TRAb包含TSH受体刺激性抗体（TSHR stimulation antibody，TSAb）、TSH刺激阻断性抗体（TSHR stimulation blocking antibody，TSBAb）和甲状腺生长免疫球蛋白（thyroid growth immunoglobulins，TGI）；TGAb是一组针对甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）的多克隆抗体，以IgG型抗体为主，也有IgA和IgM型抗体；TPOAb是一组针对甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）的多克隆抗体，以IgG型为主；以上3个指标均为自身免疫性甲状腺病（autoimmune thyroid disease，AITD）的病因诊断、疗效考核、预后判断的重要依据。又如胰岛β细胞的自身抗体谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibody，GADAb）、胰岛细胞抗体（insular cellular antibody，ICA）、酪氨酸磷酸酶抗体（tyrosine phosphatase antibody）和胰岛素抗体（insulin antibody，IAA）的测定，对1型糖尿病的诊断具有决定性意义。
（三）定位诊断
某些内分泌代谢性疾病，其原发病因可来自不同的器官和组织，如库欣综合征，其肾上腺皮质激素过多可由于垂体ACTH瘤（库欣病），肾上腺皮质增生、肿瘤或异位ACTH分泌性肿瘤所致，因此，定位诊断是制定治疗方案的必要前提。
1．影像学检查 X线平片、分层扫描、B超、CT、MRI可检出下丘脑、垂体、肾上腺、甲状腺、胰腺的肿瘤和结节。
2．放射核素扫描 如甲状腺131I扫描、肾上腺131I-胆固醇和131I-MIBG扫描等。
3．细针穿刺活检细胞学检查 尤其适用于各种甲状腺结节和肿瘤的性质鉴定。
4．激素测定 选择性静脉插管，测定不同部位所取血中激素水平，可对垂体、甲状腺、肾上腺、胰腺等部位，具有分泌功能性肿瘤的确切定位具有重要价值。
（四）病理诊断
对某些由结节、肿瘤、增生、自身免疫性反应所引起的内分泌代谢性疾病，往往要依靠通过细针穿刺活检、手术标本活检和手术后标本的细胞和组织病理学检查才能作出明确的病因诊断。分子病理学方法如核酸的原位杂交、免疫组化等，可进一步鉴定基因突变性疾病的病因、分类、诊断和激素分泌细胞的性质鉴定等。
三、内分泌及代谢性疾病的治疗策略
（一）病因治疗
针对致病因素，采取针对性病因治疗是理想的根本性措施。
（二）功能减退性内分泌及代谢性疾病的防治
内分泌功能减退通常由内分泌腺的发育异常、激素合成酶缺陷、激素及其受体的基因缺陷、受体后信号转导通路障碍、炎症、肿瘤、自身免疫性反应、放射性损害或手术切除等所致。在尽可能去除病因的同时，对功能减退应采取下列综合措施。
1．激素替代疗法 对于病因难除，或病因已造成内分泌腺组织和细胞的损害所致暂时性或持久的功能不足，为减轻临床症状，提高生活质量，应给予合适的相应激素替代。但应当注意替代剂量的个体化。应依据患者该激素缺乏程度、年龄、性别、病程、有无其他合并症，并随时根据患者的生活、工作状态，有无感染、创伤等应激，定时检查血、尿激素及其代谢物的水平等进行必要的调整。某些激素的替代给药方式要尽量模拟生理分泌的节律。
2．药物治疗策略 某些药物可刺激某种激素的分泌或增强某种激素的作用，因此，可减轻某些功能减退性内分泌代谢性疾病的临床症状，如中枢性尿崩症可用氯磺丙脲、卡马西平、氢氯噻嗪（双氢克尿噻）；2型糖尿病所用的口服降糖药（磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂等）；甲状旁腺功能减退症可用钙剂、活性维生素D等。
3．器官、组织或细胞移植 某些内分泌功能减退症可用同种器官、组织或细胞移植，以期达到功能补充的目的，如应用全胰腺（胎胰）、胰岛或胰岛细胞移植治疗1型糖尿病，将甲状旁腺碎片移植于前臂肌肉组织中治疗甲状旁腺功能减退症和肝移植治疗晚期铜代谢障碍所致肝豆状核变性（Wilson病）等。
（三）功能亢进性内分泌及代谢性疾病的治疗
1．手术治疗 激素分泌过多性肿瘤和增生，可通过全部或部分切除腺体或组织，缓解或根治该病，如Graves病、皮质醇增多症、垂体瘤、甲状腺高功能结节或肿瘤、甲状旁腺瘤、嗜铬细胞瘤等。
2．药物治疗策略 采用可抑制或阻滞激素合成和（或）分泌的药物是治疗内分泌亢进症的重要手段，如硫脲、咪唑类治疗甲亢；酮康唑、氨鲁米特（氨基导眠能）和美替拉酮（甲吡酮）治疗皮质醇增多症；酚妥拉明和洛帕米（苯苄明）治疗嗜铬细胞瘤；螺内酯（安体舒通）治疗原发性醛固酮增多症；有些药物可竞争性抑制激素与其受体结合，如环丙孕酮治疗中枢性性早熟，与雌激素合用治疗女性多毛症等。此外，也可采用某些抑制激素分泌的神经递质或其激动剂，如血清素拮抗剂，赛庚啶可用于治疗皮质醇增多症；溴隐亭用于高泌乳素血症（泌乳素瘤）。生长抑素及其类似物可抑制多种激素的分泌，可用于生长激素瘤、胰岛素瘤、胰高糖素瘤、胃泌素瘤和血管活性肠肽瘤等的治疗。激素人工合成类似物，如促性腺激素释放激素类似物leuprolide可用于治疗儿童中枢性性早熟和女性多毛症，并可用作男性避孕药。可用地塞米松治疗糖皮质激素可治性醛固酮增多症；雌二醇及甲地孕酮可用以治疗肢端肥大症等。某些免疫抑制剂或调节剂可用于某些自身免疫性内分泌疾病或内分泌肿瘤的辅助治疗。总之，这些药物一般只能改善临床症状和体征，对病因无根治作用。
3．核素治疗 某些内分泌腺因具有聚集某种元素的功能，故可用核素标记该元素，使之浓集于功能亢进的组织部位，达到治疗目的，如用131I治疗Graves病、用131I-胆固醇治疗肾上腺皮质肿瘤等。
4．放射治疗 利用放射线破坏引起功能亢进的内分泌肿瘤和内分泌组织。外照射使用较多，常用的是X射线（直线加速器）和γ-射线（60钴、γ-刀）。质子束、重粒子照射也已有应用。内照射是将放射性核素植入肿瘤中（如32P治疗囊性颅咽管瘤、核素90镱或198金植入治疗垂体瘤）。利用甲状腺能浓集碘的特点用核素131I治疗是甲亢的一种经典治疗方法。
5．介入治疗 近年来有采用动脉栓塞的放射介入法，治疗肾上腺、甲状腺、甲状旁腺和胰岛肿瘤，取得较好疗效。