第一篇 基础篇

第一章 概述

一、脑小血管和脑小血管病的概念

（一）脑小血管的概念

脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）一词用以描述脑小血管一系列的神经影像学和病理学表现，以及与其相关的临床神经精神改变特征或综合征。在其最基本的形式中，这个术语包括与年龄相关的神经病理学发生发展过程，涉及小穿支动脉、小动脉、毛细血管和毛细血管后小静脉。在考虑这些病理过程之前，明确什么是脑小血管，特别是脑小血管的界定范围（How small a small vessel is?）是CSVD研究的关键和基础[1]。脑小血管和CSVD的概念是自从对其研究和探索以来一直被人们所关注并至今尚存争议的问题。如果这个问题不搞清楚，CSVD研究领域的探索和研究均如同“盲人摸象”。

在对CSVD的研究中人们对脑小血管范畴的认识缺乏一致性：一项对神经病理中心的调查结果显示，认为脑小血管定义为横径小于500 μm或所有位于大脑皮层深处的血管，所得意见的一致性不到50%，其原因归属于所使用的实验室设备和对脑小血管测定的标准参差不齐，这些因素将会显著影响所获得的结果。通常情况下，研究中所指CSVD的范畴仅局限于小动脉和毛细血管前微动脉血管，而没有包括毛细血管和毛细血管后微静脉。因此，在探索脑小血管疾病时，应该阐明这种仅限于对动脉部分的局限性提法，在这种情况下，也许使用“脑小动脉病”这个术语更为贴近实际。当然，不能忽略另一个脑小血管的病理过程，即小静脉胶原病[1]。

目前脑小血管的范围应当包括脑实质中和蛛网膜下腔直径在5 μm到2 mm之间的所有血管，即小动脉、毛细血管前微小动脉、毛细血管、毛细血管后微小静脉和小静脉。脑小动脉和毛细血管前微小动脉来自于两组动脉系统：①来自于软脑膜动脉的两支动脉，一支为浅穿支动脉（皮质动脉），以短穿支到达皮质第三、五层细胞及灰、白质交界区供血；另一支为髓动脉，以长髓支到达深部白质区供血。②来自于脑底动脉环的深穿支动脉供应脑深部核团。两组动脉系统的分支汇合于侧脑室旁。表层穿支动脉和深层穿支动脉均为终末小动脉，与相邻的小血管有非常有限的侧支吻合，直到它们分支成毛细血管[1]。

（二）宽泛而包容的范畴——CSVD的概念

CSVD的病理生理机制研究经过了一个复杂和相互影响的发展过程，目前对CSVD的定义（概念）仍然存在一些争议，其中包括致病的危险因素、涉及范围、病理生理机制和病理结果等复杂内涵。我国在2013、2015、2018年相继发布脑小血管病专家（诊治）共识之后，2019年国家卫生健康委员会发布了《脑血管病影像规范化应用中国指南》，对CSVD的概念进行了修正和完善，2021年中国研究型医院学会脑小血管病专业委员会发布《中国脑小血管病诊治专家共识2021》，再次明确了CSVD的概念：CSVD是指各种病因影响脑内小动脉及其远端分支、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征。目前对于脑小血管的定义更为宽泛，不仅包括上述小血管，还包括这些小血管周围2～5 mm的脑实质和蛛网膜下腔内的血管结构。在对CSVD的研究中明确，CSVD主要是由于脑小血管疾病对脑实质影响的病理后果，而不是脑小血管本身的内在疾病的体现。因此，CSVD一词更适合描述与大动脉远端的小穿支动脉相关的脑实质损伤以及位于皮质下灰质核团和深部白质中的脑血管病理。这主要是由于一些血管病理过程影响并导致供应大脑皮质下区域的血管阻塞，包括大脑毛细血管（50～400 μm）、小动脉（主要是大脑中动脉的分支）和微小动脉。

二、CSVD是致残和致死率较高的重要脑血管病，加强研究是人类时代发展的重要需求

19世纪上半叶Dechambre首先报道了脑大血管远端小穿支动脉梗死所致腔隙的病理形态，作为开拓脑小血管病临床和病理研究的先驱，从此拉开了探索CSVD漫长而艰难历程的序幕[3]。20世纪中期，Fisher对腔隙病理学的研究结果，开创了对CSVD临床研究的新纪元，具有里程碑式的重要意义[4]。到21世纪初，随着全球人口老龄化问题的日益加剧及脑血管病危险因素的不断明确，CSVD逐渐受到临床医生和科研工作者们的重视。在2008年世界第六届卒中联合大会上，海金斯基（Hachinski）教授提出“小血管，大问题”（small vessels, big problems）的概念至今，由于研究方法的提高和现代影像技术的进步使研究者对CSVD的认识不断深入。因不同病因所致的CSVD作为一种广义的脑血管疾病，具有相似的临床表现和神经影像学征象。CSVD常与神经退行性疾病共存，特别是阿尔茨海默病和帕金森病。由于病因学的差异及病理学的特征，CSVD发生的类型各不相同，以至于其病程转归也有所区别。CSVD的危险因素包括不可控因素，如年龄、性别、遗传基因、种族等和可控因素，如原发性高血压、糖尿病、动脉粥样硬化病、脑淀粉样血管病、高同型半胱氨酸血症、高脂血症、高血清碱性磷酸酶血症、心房颤动、慢性肾功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病，以及辐射损伤、免疫介导的血管炎、某些感染以及遗传性疾病等[5]。CSVD的临床诊断依据须结合磁共振标志物的特征及各种神经精神症状的表现，CSVD的临床症状与其他神经疾病之间存在明显的重叠，如腔隙综合征、血管性认知功能障碍、平衡步态障碍、精神情感异常、尿失禁及生活自理能力下降等。另外，由于在计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography, CTA）和磁共振血管成像（magnetic resonance angiography, MRA）上通常不能直接显示小血管，因此很难通过常规影像学方法直接评估小血管病变的发生、发展过程。

在当今人类社会中，人口老龄化对全球公共健康的影响越来越大，社会负担越来越重，而人们对CSVD的早期临床特点却认识不足。CSVD导致25%的卒中及45%的痴呆症状发生，患病率随着年龄的增长而增加，50岁以上的发病率为5%，90岁以上的发病率将可能达到100%。脑小血管疾病的治疗策略，包括药物治疗和非药物治疗，都应根据病因采取个体化治疗措施。CSVD的临床诊断主要基于病史、临床表现、神经影像学特征和遗传基因检测，必要时进行病理活检。具有不同病因发生的“脑小血管病”一词强调了CSVD诊断的病理及临床意义，因为小血管不能在常规血管影像学方法中窥见。然而，脑病理学活检只能在少数诊断困难的患者中进行，而且个体的临床表现具有非特异性、主观性和异质性。基于上述原因，对明确CSVD的临床诊断具有极大的挑战性，而且临床诊断高度依赖于神经影像技术的发展[6]。不同病因所致的CSVD具有相似的神经影像特征，如病变的脑区分布和影像学标志物，以提示CSVD发生的可能。CSVD的神经影像标志物包括近期皮质下梗死、血管源性腔隙、白质高信号、血管周围间隙扩大、脑微出血和脑萎缩[7]。高磁场磁共振的应用能够更早、更敏感地捕捉到脑微梗死的迹象。弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）可以识别脑白质连接性的改变，而血氧水平依赖性（blood oxygen level dependent, BOLD）功能MRI可以识别血流灌注的障碍、血管反应性的降低和血脑屏障通透性的改变，以及内皮细胞的损害。发病机制可能由于一种病因所致特定的损害，无论是否有遗传倾向，而导致神经血管单位（neurovascular unit, NVU）的功能障碍[5]。关于发病机制的不确定性阻碍了有效治疗方法的发展。目前，被广泛接受的治疗方法是有效控制已明确的血管风险因素，其中高血压是首先要控制而且是最重要的风险因素。随着发病机制的进一步探索和明确，可能将会出现更加精准的治疗方法。现代影像技术的飞速发展为早期识别病理征象提供了一个在症状出现前阻止病情进一步进展的机会。

三、CSVD的研究现状与挑战

在过去的十几年中，脑卒中预防和治疗方面取得的进展令人瞩目。在所有卒中的患者中大约有2/3的症状是由颈部延伸到大脑动脉环（Willis环）和大脑表面的大动脉所致。遗憾的是，临床医生面对预防和治疗其余1/3的卒中症状显得有些束手无策，其中CSVD所致的后果不容小觑。CSVD病因的复杂性与大动脉疾病形成对比，大动脉疾病所致的脑损伤多是由血栓栓塞导致的脑缺血和梗死。除了明显卒中临床表现外，在颅脑弥漫性改变的基础上，CSVD即是无症状卒中的主要潜在因素，是老年人认知功能障碍的重要原因之一。而对于微小而弥漫性的、常规影像学难以窥见的脑小血管病变的预防和治疗，目前不可能通过如同大血管一样的外科手术或血管介入来实现。与许多神经系统疾病一样，CSVD是一种常见的、具有潜在严重破坏性的疾病，亟须积极预防和改善治疗[8]。当前CSVD临床诊断和研究面临两大严峻挑战：一是，罹患的血管太小，无法通过常规的影像学方法直接在活体脑内显示，CSVD的早期改变仅能根据相关脑实质病变模式进行推断。而及时识别脑血管早期病理生理性改变可以在不可逆损伤发生之前进行有效预防。二是，明确CSVD病变模式与患者个体临床表现的相关性，在常规情况下，很难判断CSVD负荷是否足以导致轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）或痴呆等临床认知障碍综合征[9]。国际血管行为和认知障碍学会（International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders）提出，一个大面积梗死或出血、关键性梗死（strategic infarct）或多个腔隙灶、弥漫和融合的白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）等血管起源的疾病可能足以引起相关的神经精神症状。然而，这些病变发生的阈值还没有得到有效证实，病变位置和由此产生的认知障碍综合征之间的关系也没有被完全阐明。

四、CSVD的临床研究热点

（一）脑血流量（cerebral blood flow, CBF）改变对CSVD的影响

脑灌注不足作为WMH的一个重要原因，正常白质邻近WMH的CBF降低与未来WMH的发生发展相关，研究表明，WMH负荷越重，全脑、灰质和白质CBF越低，但何为因果尚未确定[9]。

（二）对血管受损反应性（cerebrovascular reactivity, CVR）的判断

CVR即对代谢需求增加（即神经元激活）或血管扩张性刺激作出反应时增加CBF的能力。CO2及其量化提供了脑血管功能的指标。CVR受损可导致局部偶发性缺血、白质脱髓鞘和皮层微梗死[9]。

（三）血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）通透性改变和内皮细胞功能障碍

BBB在维持血管系统的完整性、调节营养物质和信号分子的流入及废物从大脑排除进入血液方面起着关键作用。研究证明，无论是神经影像学还是脑脊液分析，BBB渗漏是CSVD的共同特征。血管内皮细胞功能障碍表现为血管收缩功能调节受损，并且有向凝血、炎症和增殖发展的趋势，最终导致血管管腔狭窄[9]。

（四）寻找能准确标记CSVD病程变化的影像标志物，阐明其潜在的病理生理机制

2013年国际神经影像学血管性改变报告标准（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging, STRIVE）在《柳叶刀神经病学》（Lancet Neurology）发表，统一了对CSVD影像学表现（主要是MRI）的认识和规范化术语的应用。该标准的发表为国际CSVD影像研究的规范化和临床合作奠定了基础[7]。2017年皮质微梗死的MRI定义和临床意义再次在该期刊上提出，对CSVD磁共振标志物的范围进行了进一步的补充[10]。近年在DTI参数基础上衍生出的衡量CSVD严重程度的标志物——骨架化平均弥散率峰值宽度（peak-width of skeletonised mean dif-fusivity, PSMD），用以捕捉脑白质微结构的损害，从而替代传统的WMH体积衡量指标。与传统的CSVD标志物相比，PSMD具有更加优越的量化能力及可计算性，可以纵向预测和观察CSVD的动态变化[11]。DTI参数可能成为CSVD临床研究较为成熟和理想的影像标志物[12]。

（五）大脑结构网络和功能连接理论与“失连接”（disconnection）状态

脑网络学说认为大脑系统是一个具有一定规律性的复杂而强大的网络结构，相比常规影像学研究注重寻找局部脑区与疾病的关系，脑网络研究更加注重全脑变化和局部病灶的相互关系。白质纤维束承担着各脑区之间的联系并且是它们互相传递信息的枢纽，白质纤维的损害导致皮质处于“失连接”状态，尤其是额叶－基底节环路的破坏将导致以执行功能为主的认知功能障碍。关于大脑结构网络和功能连接的理论提出了将网络属性作为预测疾病病程标志物的假设；CSVD可引起静息状态脑功能网络如背侧注意网络、默认网络和额顶叶控制网络的连接异常，从而影响个体认知任务的完成能力[13]。网络连接理论的提出有助于对CSVD全脑损害概念的理解。另一个评估整体白质功能障碍的方法是基于对整个半球白质平均扩散率直方图的分析，而不拘泥于某个特定区域或区域间的连接。

（六）大数据和人工智能技术开始逐渐深入CSVD研究领域

神经影像标志物的探索为机器学习奠定了CSVD的影像基础，机器学习可以进一步帮助筛选出在个体水平有预测或鉴别意义的CSVD影像标志物。在CSVD研究领域神经影像机器学习技术的应用主要包括辅助鉴别诊断和疾病预测判断。在辅助诊断中，其主要用于个体病灶的识别和分割、核心影像标志物的定量分析以及标志物之间的关系研究等。在疾病预测中，主要将个体水平检测CSVD神经影像标志物的研究成果用以对疾病预测判断的效果，以发掘新的对预测疾病的临床症状或结局有较高准确率的神经影像标志物[13]。

目前，临床研究对脑小血管功能和损伤分子基础的了解，以及现代影像技术对脑小血管病变探测的敏感性取得了明显进展，为合理的、基于生物学的临床试验奠定了坚实的基础。因此，在今后的十几年里，对脑小血管疾病的预防和治疗措施有望取得重大突破和进展。尽管研究结果提示脑组织低灌注、血管内皮功能障碍、BBB破坏、神经炎症反应及脑网络“失连接”等多种学说都能从某一角度解释部分发病机制，但要彻底阐明其病理机制以及CSVD的发生发展、病程转归和预后还需要做大量的工作。

五、三大新理念[14]

（一）CSVD的全脑概念

（1）病灶周围效应和远隔效应：病灶周围效应（perilesional effect）可以理解为CSVD在常规影像学上所显示的标志物仅为病灶的“冰山一角”，CSVD的临床症状（性质或严重程度）具有不能用常规MRI特征完全解释的显著异质性，MRI标志物仅是CSVD相关脑实质损伤的局部表现。CSVD对脑组织的损伤超过了常规MRI所能见到的局部病变，其可能通过诱发一系列的级联事件，由初始病变区域辐射到远隔脑区，引起相应的临床症状，即远隔效应（remote effect）。脑白质的扩散异常取决于与WMH核心区的距离，WMH核心区近侧组织的病理改变比其远隔组织更严重（半暗带，penumbra）。而扩散张量成像则可以检出常规影像学技术难以发现的白质纤维束结构受损[15]。

（2）CSVD的结构和功能网络：DTI分析方法利用大脑皮层节点互连网络的概念，基于图论（graph theory）推导出大脑连通性的数学度量。CSVD可破坏脑网络的结构性和功能性连接，从而影响整个脑网络的有效联系，而后者是维持机体正常功能的前提和基础。对CSVD结构网络的研究主要依赖于扩散张量成像，而功能网络研究则需依靠功能磁共振影像技术。研究显示，CSVD患者网络连接受损尤其是关键节点（rich-club）受损，与CSVD患者执行功能减退和心理加工速度减慢密切相关，该理论可以解释梗死若发生在关键节点上，则有可能引起较为严重且广泛的临床症状与体征，即所谓“关键性梗死”[15]。

（3）CSVD的脑储备和代偿能力：CSVD患者的脑储备和代偿能力下降，既包括大脑结构异常和功能减退，亦包括认知、运动、情感控制等积累不足或训练储备减少，从而导致临床症状与体征。脑的快速恢复功能可通过其储备和代偿机制来预防和（或）减轻CSVD所致的临床表现。CSVD所表现的MRI标志物具有明确的影像学征象，但患者的临床症状却与其有极大差异。因此，难以用影像学标志物对复杂的症状多变性做出完全恰当的解释。基于结构和功能神经影像学征象建立起来的脑网络图论概念，为这种现象的理解和解释，提供了新的理论和思路。图论将大脑概念化为一个通过连接来实现不同脑区之间相互作用的网络。每个子网络通过由边（节点之间的连接）连接起来的节点组成（脑区）。脑网络可利用结构和功能性的神经影像学资料构建。在结构性成像中，节点A和节点B之间的连接可用DTI获取，因此产生了由各个节点间的解剖联系全脑的概念，使CSVD的研究实现了从CSVD的病灶局部向全脑转化的全面综合性新视角，为其所特有的临床、影像学和病理学改变分析奠定了理论基础[15]。

（二）动态概念

对于存在高龄、高血压等关键危险因素者，无论是哪一类型的CSVD，其相关影像学改变均存在随时间推移而进展的现象，这一结果已被大量临床研究证实。但是CSVD的病情发展虽然在传统意义上被视为一个持续的进展过程，但同时它也是一个动态的、可变化的过程，甚至还伴随着CSVD的转归变化。CSVD转归可能是一种具有临床意义的真实现象。进一步理解CSVD病情变化的时间动力学可以通过在更明确和更短暂的时间间隔内进行序列成像来认识。进行多个（即3个或更多）影像学评估的研究将有机会阐明CSVD从病情进展的过程中可能出现的转归现象。这种动态概念的提出，预示针对CSVD进行的控制血压及其他危险因素等干预措施对改善病情具有更为积极的临床意义[16]。

（三）全血管概念

近期的病理生理学研究表明，对CSVD的研究范围不能仅局限于颅内小血管，颅内血管树是由颅内大、小血管共同构成，彼此在结构上具有连续性，共同暴露于危险因素下，与血流动力学关系密切。颅内大血管病变对CSVD的病理改变有至关重要的影响，颅内大血管病变病理生理改变同样可以影响CSVD的发生与发展。其重要临床意义为CSVD与脑大血管病是否存在相同的防治策略提供了研究前提。已有大型前瞻性队列研究发现颅内大动脉管壁的粥样硬化、颅内大动脉延长扩张等大血管病变与脑白质病变密切相关。针对CSVD病因和病理机制的研究，一方面，应放眼于不同类型的颅内血管，即大、小血管和动、静脉血管病变综合分析；另一方面，对于大、小血管病变严重程度不一致的患者，则应进行个性化分析，以探索CSVD最关键的发病机制和相应的诊治方法[17]。

六、CSVD的分类

小血管疾病是累及身体各器官和部位的全身性疾病。而大脑则是这些疾病的主要攻击目标，其中某些疾病甚至是大脑的专属病变或缺陷；CSVD分类方法较多，可根据病因学、影像学标志物、病理生理机制及临床表现等进行分类，其中较为经典的分类为根据原始病因学分类[6]和影像学标志物分类[7]。在病因学分类中，Ⅰ型动脉硬化及Ⅱ型散发性和遗传性脑淀粉样血管病是最常见的形式，其他四型发病率相对较少，见表1-1。

动脉硬化性血管病是与年龄、高血压、糖尿病和其他血管危险因素相关的散发性非淀粉样小血管病变的总称。病理上表现为血管中膜平滑肌密度降低，纤维玻璃样沉积物使小动脉管腔变窄，血管壁胶原细胞肥大，血清蛋白渗出。这种形式与全身性血管疾病密切相关。主要影响脑深部灰质核团和深部白质的小穿支动脉。

脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）是老年人的常见病，是自发性脑出血（intracerebral hemorrhage, ICH）的主要原因，也是导致年龄相关性智力下降的重要因素。其病理特点是嗜酸性玻璃样物质（淀粉样蛋白）在小动脉基底膜上逐渐沉积，并伴随着小动脉中膜平滑肌层的逐渐消失，以及软脑膜和皮质壁上逐渐碎裂，导致微动脉瘤的形成和血管腔的阻塞，发生血液外渗。CAA分为两种病理类型：CAAⅠ型，以皮质毛细血管淀粉样蛋白沉积为特征；CAAⅡ型，在软脑膜和皮质动脉中发现淀粉样蛋白沉积，但毛细血管中没有发现，见表1-2。这种血管疾病常见于阿尔茨海默病和唐氏综合征[18]。

尽管发病机制和临床表现各异，CSVD却具有表现相似的磁共振标志物。磁共振标志物的特征可作为病因分析的重要参考依据。总CSVD负荷是卒中事件、整体认知障碍、精神障碍和后期生活质量的重要预测因子。2013年STRIVE[5]统一了术语，规范了诊断报告用语，见表1-3。

参考文献

[1] CHARIDIMOU A, PANTONI L, LOVE S, et al. The concept of sporadic cerebral small vessel disease: A road map on key definitions and current concepts [J]. International Journal of Stroke, 2016, 11 (1) 6-18.

[2] 中国研究型医院学会脑小血管病专业委员会《中国脑小血管病诊治专家共识2021》编写组．中国脑小血管病诊治专家共识2021 [J]．中国卒中杂志，2021，16（7）：716-723．

[3] PEARCE J. Dechambre’s description of lacunes, 1838 [J]. Journal Neurol Neurosurg Psychiatry, 1990, 53: 134.

[4] FISHER CM. Lacunes: small, deep cerebral infarcts [J]. Neurology, 1965, 15: 774-784.

[5] ROCCO J C, BADI M, EIDELMAN B H, et al. CNS small vessel disease [J]. Neurology, 2019, 92 (24): 1146-1156.

[6] PANTONI L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges [J].Lancet Neurology, 2010, 9 (7): 689-701.

[7] WARDLAW J M, SMITH E E, BIESSELS G J, et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and Neurodegeneration [J]. Lancet Neurology, 2013, 12 (8): 822-838.

[8] GREENBERG S M. Small Vessels, Big Problems [J]. New England Journal of Medicine, 2006, 6, 354 (146): 1450-1453.

[9] SMITH E E, BEAUDIN A E. New insights into cerebral small vessel disease and vascular cognitive impairment from MRI [J]. Current opinion neurology, 2018, 31 (1), 36-43.

[10] VAN VELUW S J, SHIH A Y, SMITH E E, et al. Detection, risk factors, and functional consequences of cerebral microinfarcts [J]. Lancet Neurology, 2017, 16 (9): 730-740.

[11] LOW A, MAK E, STEFANIAK J D, et al. Peak width of skeletonized mean diffusivity as a marker of diffuse cerebrovascular damage [J/OL]. Frontiers in Neuroscience, 2020, 14: 238 [2020-06-15]. https: //doi. org/10. 3389/fnins.2020. 00238.

[12] CROALL I D, LOHNER V, MOYNIHAN B, et al. Using DTI to assess white matter microstructure in cerebral small vessel disease (SVD)in multicentre studies [J]. Clinical Science (Lond), 2017, 131 (12): 1361-1373.

[13] 徐群．脑小血管病影像研究热点概览[J]．中国卒中杂志，2020，15（12）：1265．

[14] 黄勇华，赵弘轶．脑小血管病的现状和展望[J]．中华脑血管病杂志（电子版)，2020，14（1）：33-36．

[15] TELGTE A T, VAN LEIJSEN E M C, WIEGERTJES K, et al. Cerebral small vessel disease: from a focal to a global perspective [J]. Nature Reviews Neurology, 2018, 14 (7): 387-398.

[16] VAN LEIJSEN E M C, DE LEEUW F E, TULADHAR A M. Disease progression and regression in sporadic small vessel disease: insights from neuroimaging [J]. Clinical Science (Lond), 2017, 131 (12): 1191-1206.

[17] RUNDEK T, DELLA-MORTE D, GARDENER H, et al. Relationship between carotid arterial properties and cerebral white matter hyperintensities [J]. Neurology, 2017, 88 (21): 2036-2042.

[18] LITAK J, MAZUREK M, KULESZA B, et al. Cerebral Small Vessel Disease [J]. International Journal of moleular sciences, 2020, 21 (24): 9729.

（黎海涛）