四、代谢行为在骨性关节炎发病中的作用

代谢在炎性反应及免疫细胞功能中发挥着重要的调节作用，不同的免疫细胞表现出不同的代谢特征来调节各自的生物学反应。这一规律同样存在于非免疫细胞中。在感染、创伤等不利条件下，大多数哺乳动物的细胞都经历了能量代谢的转变，即从静止的调控状态转变为新陈代谢活跃的状态，以维持能量的平衡，并促进细胞的存活。这种代谢状态的转变也发生在OA患者的关节软骨、滑膜及软骨下骨中，从而影响软骨细胞、滑膜细胞及骨细胞的代谢行为，进而通过滑膜巨噬细胞影响它们与免疫系统之间的相互作用。

（一）OA环境下软骨细胞的代谢

1.糖酵解与OA软骨细胞代谢

在OA病理生理过程中，促炎、促分解代谢因子水平显著增加，从而导致机体分解代谢加快，细胞代谢的动态平衡受到破坏。在这种情况下，细胞通过增殖、蛋白质合成等形式加快合成代谢，以维持合成代谢与分解代谢的动态平衡。与处于完全分化和静止状态的软骨细胞的代谢特征不同，炎性微环境中的软骨细胞的能量代谢发生了适应性变化，表现为糖酵解水平显著提高，而依赖于线粒体三羧酸循环的有氧代谢水平大大降低。软骨细胞也能在ECM中感知氧气和葡萄糖的浓度，并通过调节细胞的新陈代谢来做出适当反应，从而在营养缺乏和氧气应激时，使能量代谢更多地依赖于糖酵解。OA病理中，软骨细胞合成的大量NO使细胞线粒体功能严重受损，造成ATP合成减少。因此，为满足软骨细胞的能量需求，糖酵解水平进一步提高，从而导致OA患者关节软骨细胞糖酵解水平显著提高。OA软骨细胞能量代谢的转变使进入三羧酸循环的丙酮酸大大减少。细胞质中的丙酮酸在乳酸脱氢酶作用下转化为代谢终产物乳酸，胞质中堆积的乳酸使已经酸化的微环境pH值进一步降低。蛋白质组学研究表明，软骨细胞在炎症微环境中的代谢适应对这些细胞中膜蛋白的构成有直接影响。

2.线粒体及氧化应激与OA软骨细胞代谢

线粒体是细胞的动力中心，它以ATP的形式为细胞的活动、分化、死亡、信号调节及细胞周期控制提供能量。线粒体也是整合多种先天免疫信号通路的分子平台。线粒体功能障碍和氧化应激是OA代谢异常的重要标志。在OA退行性疾病进程中，线粒体结构、动力学和基因组稳定性的改变使线粒体呼吸功能衰退，ROS过度合成，进而引起氧化损伤。与健康个体相比，OA患者软骨细胞的线粒体DNA损伤显著增多，而修复能力明显下降，导致软骨细胞凋亡率增高。线粒体膜电位的维持是推动机体氧化磷酸化及合成ATP的重要条件。对线粒体电子传递链活动的分析表明，OA患者软骨细胞线粒体膜电位显著下降，复合物Ⅱ和Ⅲ的含量明显减少。尽管OA软骨细胞中大多数ATP来自糖酵解，而不是氧化磷酸化，但线粒体ROS有助于维持细胞氧化还原平衡，以促进糖酵解。软骨细胞能量储备能力的减弱及代谢途径向糖酵解的转变，均可导致细胞合成代谢受损，ECM合成减少，软骨细胞生存能力降低。

3.软骨细胞代谢的关键调节因子

腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated proteinkinase，AMPK）是参与调节软骨细胞代谢的一个关键分子，其通过下游的NAD依赖性去乙酰化酶SIRT1和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）调节软骨细胞的能量代谢。AMPK是细胞能量平衡的重要调节剂，它使细胞能够适应能量需求的变化。在代谢应激时（如正常软骨细胞处于低氧状态时），其通过激活AMPK，进而磷酸化多个下游目标，从而促进ATP消耗途径的抑制和ATP生成途径的激活。AMPK失调与多种伴有线粒体功能障碍和细胞能量代谢不平衡的增龄性疾病密切相关，包括糖尿病、动脉粥样硬化、心血管疾病、癌症、神经退行性疾病及OA。与正常软骨细胞相比，OA患者关节软骨细胞AMPK活性明显下降。在IL-1β和TNF等促炎因子诱导下，或在生物力学损伤环境中，AMPK活性降低的软骨细胞表现出了更多的分解代谢反应，这些反应可通过AMPK的药理作用而减弱。在软骨中，SIRT1起到促进软骨特异性基因表达，保护软骨细胞免受辐射诱导的衰老，以及抑制软骨细胞凋亡的作用。SIRT1抑制会加剧TNF和IL-1β诱导的人原代软骨细胞的分解代谢反应。在内侧半月板不稳的OA小鼠模型中，软骨特异性mTOR缺失可上调软骨自噬水平，进而对软骨具有保护作用。因mTOR信号异常导致的过氧化物酶体增殖因子活化受体γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ）缺陷，则会加速OA小鼠的软骨退变。

4.OA与软骨细胞衰老

在促炎细胞因子、前列腺素和ROS激活等应激原刺激下，处于静止状态的软骨细胞被激活，而发生表型的转变，这种现象被称为软骨细胞衰老。软骨细胞衰老导致软骨内稳态和新陈代谢的进一步破坏，细胞分解代谢加快。这一过程与炎症及自噬和炎症复合物之间的相互作用密不可分。衰老软骨细胞分泌的可溶和不可溶分子进一步促成了炎性微环境的产生，这被认为是导致关节软骨中ECM大分子降解的主要原因。此外，软骨细胞分泌的分泌性分子（如NO）可作为基因表达的有力诱导因子，其能够进一步促进促炎和促分解代谢基因的异常表达。这些分泌性分子还能抑制线粒体功能，损害氧化磷酸化，促进ECM钙化，并形成炎性羟基磷灰石晶体。

（二）OA环境下滑膜组织细胞的代谢

与固有免疫密不可分的滑膜炎在OA发病中起着关键作用，它通常发生在OA的早期和晚期，影响关节组织的新陈代谢，是促成软骨退行性改变的重要因素。炎性滑膜组织分泌的促分解代谢和促炎症介质（如细胞因子、ROS、NO、PGE2和神经肽）改变了细胞代谢、软骨基质降解和修复之间的平衡。另有研究发现，经高浓度葡萄糖刺激后的OA患者滑膜成纤维细胞（synovial fibroblast cells，FLSs）可通过PIK3-ATK信号通路合成大量ROS，后者进而诱导VEGF表达，从而促进OA滑膜及软骨下骨中的血管生成，这表明葡萄糖代谢异常在OA病理中发挥了一定的作用。