谷氨酸的多重身份
遗传密码决定了基因的特定脱氧核糖核酸（DNA）序列，也决定了由这些基因编码的蛋白质的后续生产。蛋白质是细胞的基础组件，也是细胞复制和发挥作用过程中的无数化学反应的控制者。事实表明，编码谷氨酸受体的基因很古老，在黏菌和苔藓等简单的多细胞生物中就已被发现，科学家们已经证明谷氨酸控制着这些原始生物的生长。谷氨酸还被证明可以控制植物根部的生长，并介导植物对应激状况的反应。因此，在进化的极早期，远在神经系统出现之前，谷氨酸就开始作为一种细胞间信号发挥作用，控制生长和对环境刺激的反应。我将在第2章介绍谷氨酸在大脑进化中的作用。
我将在第3章、第4章和第5章中介绍谷氨酸作为大脑神经元网络结构和功能的主要调节器所发挥的非凡作用。人脑的构造涉及胎儿期和出生后早期发育过程中细胞间错综复杂的相互作用。大脑的形态发生过程始于神经干细胞的增殖，由此产生数十亿个神经元。每个神经元都延伸出数条细长的突起，这些突起从细胞体向外径方向生长（图1–2）。其中一个突起比其他突起长得更快，也长得更长，这就是轴突；其他长得没那么快的突起就成为树突。典型神经元的细胞体直径约为10微米（1/100毫米）。树突可从细胞体延伸到数百微米以外，轴突则更长。事实上，大脑中控制肌肉活动的运动神经元的轴突长约1米。
图1–2一张在培养皿表面生长了3天的大鼠胚胎海马锥体细胞的照片。与大脑中90%以上的神经元一样，这个神经元也是谷氨酸能神经元。刚放入培养皿时，神经元是球形的。在之后的3天里，神经元长出了一条长轴突，上有多个分支，还长出了8个更短的树突。在轴突和每个树突的顶端都有一个被称为“生长锥”的运动结构。在大脑的发育过程中，轴突的生长锥会与另一个神经元的树突相遇，并可能与之形成突触［本图改编自Mattson（2022）的图4.3］
使用谷氨酸作为神经递质的神经元，即谷氨酸能神经元，是大脑中最常见的神经元类型。作为大脑的兴奋性神经递质，谷氨酸能触发贯穿整个大脑的数十亿神经元的电脉冲。谷氨酸能神经元的活动由抑制性神经递质GABA控制在正常范围内。使用其他神经递质，如血清素、去甲肾上腺素、多巴胺和乙酰胆碱的神经元数量很少，而且局限于大脑的小片区域。使用其他神经递质的神经元也会对谷氨酸和GABA做出反应，进而对谷氨酸能神经元网络的持续活动加以微调。
大脑中神经元网络的复杂性确实令人惊叹，而要了解这些网络是如何形成并在一生当中正常（或不正常）运作的，则是一项艰巨的任务。在大脑发育过程中，神经元的轴突会与其他神经元的树突或细胞体连接，形成名为“突触”的特殊结构。据估计，人脑中有多达100万亿个突触。单个神经元可与超过1 000个其他神经元建立突触。
数以千计的神经科学家把他们的职业生涯奉献给了对突触工作原理的深入研究。他们的发现揭示了一个优雅的分子机制，它能在两个神经元之间的一个离散部位——突触——迅速将电脉冲转化为瞬时化学信号。突触由两部分组成，分别是发送信号的神经元轴突末梢和接收信号的神经元树突的一小块区域（图1–3）。轴突末梢被称为“突触前末梢”，而突触的接收端被称为“树突棘”。突触前末梢和突触后树突棘之间的极小空间就是“突触间隙”。典型的突触宽度大约是1微米。在电子显微镜下观察突触，有几个独有的特征是显而易见的。在突触前末梢有一些小球，或称“囊泡”，聚集在与轴突和树突之间的间隙邻近的膜上。这些囊泡中含有神经递质。在突触后膜上有一个电子致密的蛋白质集合体，称为“突触后致密区”，这里集中了神经递质的受体。
在谷氨酸能突触中，谷氨酸从突触前末梢释放出来，并与树突上的受体结合。谷氨酸与其受体的结合会让突触后树突的膜去极化，从而触发突触后神经元发射动作电位，并沿着轴突传播电脉冲。
图1–3谷氨酸能突触。谷氨酸能突触由突触前末梢与突触后树突棘紧密相连而成。突触前末梢的囊泡中富含谷氨酸。当轴突中的动作电位脉冲到达突触前末梢时，Ca2+通过膜上的通道进入。Ca2+的流入导致突触囊泡与膜快速融合，从而向突触间隙释放谷氨酸。谷氨酸与树突膜上的受体结合，并把后者激活，导致膜的去极化和Ca2+的流入。整个大脑中的每个神经元都有数百个甚至数千个谷氨酸能突触［右侧神经元的图像根据Smrt和Zhao（2010）的图1修改而成］
就像电池有带正电的一端（正极）和带负电的一端（负极）一样，神经元的膜的两侧也存在电荷差。在神经元静息状态下，其外侧的正电荷比内侧多。这是因为带正电荷的钠离子（Na+）和带负电荷的氯离子（Cl–）在神经元外部的浓度高于内部。跨膜电压差通常约为–70毫伏。谷氨酸令Na+通过膜上的通道进入神经元，从而引发去极化和动作电位。神经元产生动作电位后，膜上的电压差迅速恢复到静息状态。膜的这种复极化是由于钾离子（K+）通过膜通道从神经元内部运动到外部，以及神经元利用能量（ATP）将Na+从神经元中“泵”出。
在整个大脑中，有一些相对较小的神经元会吸收谷氨酸，并将其转化为抑制性神经递质GABA，从而抑制谷氨酸能神经元。GABA受体是Cl–通道。当GABA与受体结合时，Cl–进入神经元，从而使膜超极化，这会降低神经元的兴奋性。
据推测，在神经系统进化的极早期，能够抑制谷氨酸能神经元的活动是具有适应性优势的。在此之前，生物体的神经系统由简单的反射性反应组成。但是，为了让大脑处理并整合传入的感觉信息，就必须在感觉刺激消失后关闭谷氨酸能神经元。GABA能神经元提供了这种“刹车机制”（图1–4）。
图1–4贯穿整个大脑的核心神经元回路由兴奋性谷氨酸能神经元和抑制性GABA能神经元组成。谷氨酸能神经元的轴突能与同一脑区的神经元形成突触，也能与大脑同侧或对侧其他脑区的神经元形成突触。GABA能神经元的轴突能与所在脑区局部回路中的谷氨酸能神经元形成突触。谷氨酸能神经元还经常接收来自血清素能、多巴胺能、胆碱能和去甲肾上腺素能神经元的输入
谷氨酸作为一种神经递质，对神经元网络的快速运转至关重要。但在20世纪80年代，我发现谷氨酸还能在大脑发育过程中“雕塑”神经元网络错综复杂的结构特征，因此对大脑“神经架构”的建立至关重要。其他神经科学家已经证明，大脑神经元网络的结构远非“硬连接”，而是在人的一生当中以微妙但重要的方式发生着变化。谷氨酸通过类似大脑发育过程中发生的机制，协调了神经元网络的这种适应性调整，这一过程被神经科学家称为“神经可塑性”。
我将在第5章介绍谷氨酸如何协调脑细胞内部和细胞之间的能量分配，从而最大限度地提高能量效率。在进化过程中，谷氨酸的最初功能之一很可能是促进细胞内的能量生产。这种功能对细菌等简单细胞的生存至关重要，对脑细胞也很重要。整个大脑的神经元网络在不同程度上可谓全天候活跃。有些神经元网络，比如控制呼吸的，是一直活跃的；而有些神经元网络则在运动、阅读或冥想等活动时更为活跃。人在不运动时，大脑消耗的能量是其他器官的3倍多。就像肌肉细胞一样，神经元在非常活跃时，会比不那么活跃时消耗更多的能量。因此，当神经元受到谷氨酸刺激时，其能量需求就会增加。谷氨酸能突触的激活会迅速增加线粒体中能量（ATP）的产生。随着时间的推移，神经元网络的活动甚至可以增加神经元中线粒体的数量，其发生机制类似于肌肉细胞对日常运动的反应。
“这确实令人惊叹。”法国生物学家弗朗索瓦·雅各布写道，“一个复杂的大脑（有机体），通过错综复杂的形态发生过程形成，却无法做好仅仅是维持现状这一简单得多的任务。”（Jacob 1982）这句话反映了我作为神经科学家40年职业生涯的主题。我和我的同事们一直致力于了解大脑发育过程中神经元网络形成的细胞和分子机制，以及为什么这些网络会在年龄相关疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）中丧失功能或遭到破坏。这项研究主要围绕谷氨酸能神经元在细胞培养物、大鼠和小鼠中的情况展开。
人们可能会像弗朗索瓦·雅各布一样，凭直觉认为维护一个已经存在的大脑应该比从头开始设计和建造一个新的大脑更容易；但不幸的是，现实并非如此。生物体会衰老和死亡。对动物个体而言，数百万年进化的成果迅速毁于一旦；而对物种来说，基因蓝图却得以延续，并通过自然选择不断改进。尽管一些研究人员认为，衰老过程是基因编程的结果，但大多数证据表明，衰老过程涉及有机分子及其所在细胞不可避免的退化。就大脑而言，谷氨酸扮演的角色决定衰老能优雅发生还是导致神经退行性变性疾病。我将在第7章、第8章和第9章介绍谷氨酸能神经递质异常是多种神经系统疾病的基本特征，包括癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、脑卒中、焦虑症、抑郁症和精神分裂症。在这些脑部疾病中，谷氨酸对神经元的兴奋作用和GABA对神经元的镇静作用之间的平衡受到了干扰。当平衡严重偏向谷氨酸时，神经元就会兴奋至死。这种情况常见于严重的癫痫发作和脑卒中，但在阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病中也会以较为隐蔽的方式出现。衰老过程本身会使神经元易受兴奋性毒性的影响，而遗传和环境因素都会影响神经元的易受性，无论好坏。
一些精神药物是通过改变谷氨酸能神经递质来产生“改变心智”的效果的。其中一些药物，如PCP（“天使尘埃”）和氯胺酮（“K粉”），直接作用于神经元膜上的谷氨酸受体蛋白。其他一些药物，如致幻剂LSD和裸盖菇素，则通过结合谷氨酸能神经元上的血清素受体来发挥作用。成瘾性药物，如阿片类和尼古丁等，也会作用于谷氨酸能神经元上各自的特定受体。减轻焦虑的药物通过激活GABA受体来抑制谷氨酸能神经元。我将在第10章介绍精神活性药物如何影响谷氨酸能神经元网络，从而导致行为改变。
这本书的最后章节积极但又警醒。在人的一生中，我们可以通过多种方式增强大脑的健康、功能和复原力。这些方法包括定期锻炼、间歇性禁食、参与智力挑战，以及社会交往。每一种生活方式都能通过谷氨酸能神经递质产生有益的影响，从而增加突触的数量和大小，以及神经元中线粒体的数量。这种增加是通过神经营养因子BDNF的增产机制实现的。运动、间歇性禁食和智力挑战也能刺激海马干细胞产生新的神经元，这一过程被称为“神经发生”。相比之下，久坐不动、不动脑、暴饮暴食的生活方式会使神经元网络容易出现功能障碍和加速退化，这是大脑能量代谢受损和兴奋失衡的结果。因此，谷氨酸可能是你的朋友，也可能是你的敌人，这取决于你的日常习惯。