第一节　睡眠结构

发现脑电活动之前，多采用听觉或痛觉刺激强度来判断睡眠深浅。1875年英国生理学家Caton第一次在家兔和猴脑上记录到电活动。1924年德国精神病学家Berger首次记录到人类的脑电波，1926年他将发现的alpha（α）波和beta（β）波命名为脑电图（EEG）。人的大脑由数以万计的神经元组成，脑电波是这些神经元活动产生的电信号，脑电的发现为睡眠医学研究奠定了基础。

一、睡眠-觉醒脑电波特征

脑电波的产生来源于局部皮质区域锥体细胞胞体和较大树突所产生的兴奋性或抑制性突触后电位，使该区域与皮质其他位点之间产生了电位差。用脑电图仪在头皮表面记录大脑的自发放电活动，得到的曲线称为EEG。目前使用EEG进行睡眠分期和睡眠深度研究，结果准确可靠，是判断睡眠-觉醒最客观的标准。

人脑会产生自发性电生理活动，脑电波在不同脑区及不同条件下的表现有显著差别。脑电活动表现出一定的节律，根据脑电波频率和幅度的不同，通常分为delta（δ）、theta（θ）、α、β 和gamma（γ）五个频率段（图1-1）。

（1）δ 波频率为0.5～3.99Hz，波幅为20～200µV，在颞叶和枕叶比较明显。常见于婴儿期和成人深睡期。清醒的正常成人一般记录不出δ波，但在老年痴呆患者和昏迷状态可见到。在皮质下横切手术的实验动物脑上也能记录到δ 波，这种手术使大脑皮质和网状激活系统产生了功能性分离。

（2）θ 波频率为4～7.99Hz，波幅为100～150µV，主要发生在顶叶和颞叶。θ 波是儿童的基本波，也见于成人困倦和REM睡眠中，一般清醒的正常成人记录不出θ波。

（3）α 波频率在8～13Hz，波幅为10～100µV，在顶枕区α波活动最为明显，数量最多，而且波幅也最高。α 波是成人安静闭目时的波形，占全部脑电波的75%。当睁眼或接受其他刺激时，α波立即消失，呈现出频率较快、波幅较低的β 波，这一现象被称为α 波阻断。

（4）β 波频率为14～30Hz，波幅为5～25µV，在额叶、颞叶和中央区较显著。β波是清醒有意识状态下的脑电波，不受睁眼、闭眼影响。在睁眼视物、情绪紧张、焦虑不安、惊疑、恐惧或服用地西泮等药物时，β 波活动急剧增多。

（5）γ 波频率为30～60Hz，出现于成人清醒状态。γ 波可能与学习、记忆有关。一般EEG主要观察30Hz以下的信号，滤除高于30Hz的高频信号。

二、睡眠-觉醒分期

1953年，美国芝加哥大学的Alan Rechtschaffen和Anthony Kales在研究婴儿睡眠时，发现在安静睡眠期间，婴儿出现周期性快速眼球运动，确定了REM睡眠的存在，REM睡眠又称为异相睡眠（paradoxical sleep，PS）。相对应地将无快速眼球运动的睡眠阶段称为NREM睡眠。根据EEG中各种脑波频率和幅度的不同特征，将成人脑电分为清醒（wakefulness）、NREM睡眠和REM睡眠。1957年，Dement和Kleitmen进一步将NREM睡眠分为4期，分别代表入睡期、浅度、中度和深度睡眠（图1-2）。

1968年，Alan Rechtschaffen和Anthony Kales制定了睡眠-清醒判断标准（R & K判读规则）。清醒期闭目安静状态下，脑电频率为10～11Hz、20～50µV的低幅α波。注意力集中或紧张状态下，呈现15～60Hz的β波，肌电活跃。

NREM睡眠阶段，全身肌肉松弛，内脏副交感神经活动占优势。心率和呼吸均减慢，血压降低，胃肠蠕动增加，基础代谢率低，脑部温度较觉醒时稍降低，大脑总血流量较清醒时减少。NREM睡眠分为4期，分别如下。

1期（stage N1）：α波逐渐降低至消失，出现低幅θ 波和β 波，但以θ波为主，双侧顶部出现特征性顶尖波（vertex sharp wave）。对外界刺激的反应减弱，处于似睡非睡、迷迷糊糊状态，是完全清醒至睡眠之间的过渡阶段。此期时间较短，持续1～7分钟。

2期（stage N2）：在低幅脑电波的基础上，出现周期为0.1～0.3秒、波幅为100～300µV的睡眠梭形波（sleep spindle），频率12～14Hz，并出现K复合波（K complex），δ 波少于20%。全身肌肉张力显著降低，已经进入睡眠，但易被唤醒，属于浅睡眠。

3期（stage N3）：以睡眠梭形波为主，出现中或高波幅慢波，δ 波占20%～50%。肌电图（electromyogram，EMG）可以呈现静息状态，表明肌肉张力明显受抑制，为中等深度睡眠。

4期（stage N4）：出现弥漫性0.5～3Hz、高幅不规则慢波。在后期，梭形波消失，连续出现0.5～2Hz的高幅慢波，δ 波占比在50%以上。此时肌肉张力低下，属于深睡眠（deep sleep），不易唤醒。

2007年，美国睡眠医学会（American Academy of Sleep Medicine，AASM）更新了睡眠判读标准。将原来的4期睡眠改为3期。N1期和N2期分别对应R & K判读规则中的1期和2期，N3期包括3期和4期，通常将N3期称为慢波睡眠（slow wave sleep）或深睡眠。

REM睡眠时，脑电活动的特征与清醒期相似，出现混合频率的去同步化低幅脑电波，并出现α 波。但REM睡眠时，眼电活动显著增强，眼球快速运动。肌电明显减弱甚至消失，尤以颈后及四肢肌肉的抑制更为显著，呈姿势性张力弛缓状态，由此可以与清醒期相区别。另外，内脏活动不稳定，表现为呼吸不规则，心率波动，胃酸分泌增加，有时阴茎勃起，脑的血流量比清醒时明显增加。

1974年，Holland将临床同时记录EEG、EMG、眼电图（electrooculogram，EOG）、心电图（electrocardiography，ECG）、呼吸气流与呼吸运动等多项生理指标的监测技术，命名为多导睡眠监测（polysomnography，PSG）。目前，PSG已经成为睡眠障碍诊断、鉴别诊断和疗效观察的重要手段。

三、睡眠-觉醒周期

睡眠是一个动态过程，NREM睡眠与REM睡眠交替出现。正常成人一夜睡眠中出现4～6个睡眠周期，互相连接，周而复始（图1-3）。入睡后，由NREM睡眠开始，首先进入NREM睡眠N1期，经过1～7分钟，进入N2期，30分钟后，进入N3期，持续数分钟至1小时，再回到N2期。在入睡后80～100分钟，出现第一个REM睡眠，通常只有5分钟左右，至此，完成第一个睡眠周期。而后又回到N2期，也即第二个睡眠周期开始。NREM和REM睡眠每隔90分钟左右交替出现。后半夜NREM睡眠深度降低，N3 期睡眠消失，REM 睡眠时间逐渐延长，甚至可达60分钟。

成人7～8小时睡眠内各期的时间分配大致为（图1-3）：NREM睡眠N1期占5%，N2期占45%～50%，N3期占20%；REM睡眠占20%～25%。值得注意的是，除NREM睡眠与REM睡眠的循环交替外，NREM睡眠的各期与REM睡眠均可以直接转变为清醒状态。但健康成人不会直接由清醒进入REM睡眠，而只能先进入NREM睡眠，再转入REM睡眠。

四、睡眠-觉醒的调节机制

脑内存在调节睡眠和觉醒的神经核团和神经递质，同时受内稳态和生物节律的调控。觉醒调控系统包括基底前脑（basal forebrain）胆碱能神经元、伏隔核多巴胺D₁受体阳性神经元、丘脑室旁核谷氨酸能神经元、下丘脑后部结节乳头体核（tuberomammillary nucleus，TMN）组胺能神经元、外侧下丘脑食欲素能神经元、脑干脚桥被盖核（pedunculopontine tegmental nucleus，PPT）/背外侧被盖核（laterodorsal tegmental nucleus，LDT）胆碱能神经元、中脑腹侧被盖区和导水管周围灰质多巴胺（dopamine）能神经元、背缝核（dorsal raphe nucleus，DRN）5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神经元、蓝斑核（locus coeruleus，LC）去甲肾上腺素（noradrenalin）能神经元、臂旁核谷氨酸能神经元等。传统观念认为，兴奋脑内γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神经元可诱导睡眠和麻醉。但是，特异性激活腹侧苍白球或外侧下丘脑的GABA能神经元通过抑制下游的GABA能中间神经元，可解除对觉醒相关神经元的抑制作用，促进觉醒。

调控NREM睡眠的脑区包括腹外侧视前区（ventrolateral preoptic area，VLPO）、脑干面旁核及丘脑网状核，这些脑区参与NREM睡眠的都是GABA能神经元。GABA能神经元通过抑制上述觉醒系统，促进觉醒向睡眠转换。另外，激活背侧纹状体尾壳核A_2A受体阳性神经元促进睡眠。在REM睡眠的发生和维持上，胆碱能和谷氨酸能REM-on神经元，去甲肾上腺素能、5-羟色胺能和GABA能REM-off神经元起着关键的作用。相关脑区包括中脑桥脚/背外侧被盖区胆碱能神经元、蓝斑核去甲肾上腺素能神经元、背缝核（DRN）5-羟色胺能神经元、中脑导水管中央灰质GABA能神经元及外侧下丘脑黑色素浓缩激素神经元。

睡眠稳态与昼夜节律参与睡眠-觉醒的调节，1982年Borbely等提出了睡眠-觉醒的双过程模型（two-process model）。该模型假设睡眠-觉醒受内稳态和生物节律的共同调控。在睡眠稳态调节中，睡眠的需求依赖于之前的睡眠-觉醒量。在24小时昼夜节律条件下，随觉醒时间延长，内源性睡眠促进物质积累，使睡眠张力增加；而随睡眠时间延长，睡眠张力下降。生物节律也调节睡眠时间和睡眠张力，生物钟的振荡在白天促进觉醒，在夜间促进睡眠。睡眠稳态与昼夜节律相互作用，但昼夜节律不依赖于睡眠和觉醒的量。