第14章 循环系统疾病(3)
2.联合用药的循证依据和指南要求：20世纪90年代开始，临床上已经认识到大多数高血压患者需要联合应用2种或2种以上的降压药物。UKPDS，HOT，INVEST，MDRD，AASK，ASCOT-BPLA，RENNAL，ALLHAT，IDNT等大型国际临床实验的结果均表明：60%-70%以上患者需要联合应用两种或更多种的降压药物。在有循证依据的基础上，多个权威性高的高血压防治指南均强调了联合用药的重要性；2003年顶C7强调指出，大部分患者需要两种或更多种的降压药物，以达到降压靶目标。WHO/ISH高血压指南也强调，仅少于半数的患者单药治疗可达到目标值，30%的患者需要3种或更多的药物治疗。我国2005年高血压指南也强调：对高危的高血压患者和2级血压水平的高血压患者，可以考虑联合用药治疗，同时，血压水平越高，联合用药的比例越大。
2007年ESH/ESC高血压指南指出：①大部分患者都需要通过联合治疗方能达到目标血压。②大多数患者需要1种以上的药物才能控制血压。③目前有多种有效且耐受性良好的联合治疗方案。④起始治疗可使用两种药物小剂量联合治疗，如果需要，可增加药物剂量或加用第3种药物。⑤对于高危患者，治疗最初6个月血压降低程度对预防心血管事件非常重要。联合两种药物起始治疗，可使患者血压尽早达标，并降低心血管事件危险。因此，联合治疗应作为降压首选方法，尤其对于心血管危险高的患者更为合适。
3.联合用药的好处或优势：①根据临床不同类型高血压的治疗需要。在血压达标，中间终点或硬终点靶器官保护和不影响代谢方面发挥协同效应。有一项STRATHE试验中，证明在血压控制达标，减少不良反应方面，联合治疗方案优于序贯和阶梯治疗方案。②降低不良反应，提高依从性。药物低剂量联合可以降低单药高/大剂量所致的与剂量相关性不良反应，同时，某种（类）药物特定相关不良反应可以通过另外一种（类）药物的药理特性得以减轻或纠正，使得其不良反应发生率降低，从而提高依从性。③可以减少一定经费，达到药效一费用比提高，更增加患者依从性。
4.如何进行优化联合治疗：①联合用药方式有两种。一种是采用各药的按需剂量配比处方用药（临时联合）优点，可灵活调整药物的种类和剂量。另一种是采用固定配比复方(固定复方制剂）优点：是口服药方便，有利于提高患者依从性，2007版ESH/ESC高血压指南指出：固定联合用药可以简化治疗，并提高依从性。②优化联合降压治疗方案。新发表ASCOT-BPLA研究，开创了不同联合治疗方案比较研究提示，二氢吡啶类长效钙拮抗剂(CCB血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI)比p受体阻滞剂噻嗪类利尿剂较为优化组合；HOT的组合CCBACEI，或CCBp受体阻滞剂；VALUE的研究：ARB利尿剂和CCB利尿剂。据报道，有一项大型荟萃分析文章，入选354项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，4万例降压治疗患者，1.6万例安慰剂对照者，结果显示：小剂量（半剂量）药物联合应用，能显着增强降压疗效，且降低脑卒中危险63%，降低缺血性心脏事件46%，而随用药剂量减少，其不良反应发生率也随之降低。③优化联合用药必须根据不同种族、地区、不同高血压人群，如高血压合并冠心病、高血压合并脑卒中后、高血压合并心力衰竭、高血压合并糖尿病肾病等，其优化治疗方案可能有所不同。
2007版ESH/ESC建议的联合用药方式（图2-1)。
(4)降压药物与中间终点(目标）。降压药物治疗达标至关重要。但仅给降压药物治疗还不够；对有多个危险因素，合并靶器官损害，有并存临床情况的患者，合并治疗以及个体化选用降压药物治疗，并需注意降压以外的治疗目标。
1.某些大型临床试验，如INSIGHT、LIFE、ASCOTCAMELDT、NORMALISE等，其一级终点及降压达标，可能一致或差异不大，但其中间（替代）终点都有差异。说明不同药物及不同药物联合治疗，可能存在一定的降压以外的器官保护作用(占5%-10%)。
2.高血压药物治疗中，除降压达标治疗，对其中间终点发生，发展以及与心血管病和死亡率关系引起人们越来越关注。如左室肥厚，微量白蛋白尿，颈动脉内膜一中层厚度(IMT)，踝一肱指数（ABI)、中心动脉压肾小球滤过率（GFR)、代谢综合征、新发糖尿病等这些中间（替代）终点的观察和统计，对于选用降压药物，以及如何优化联合应用降压药物至关重要。ASCOT-LLP(盎格鲁一斯堪的纳维亚心脏终点事件研究）2x2亚组分析显示，降压和降脂治疗有潜在协同作用。
3.降压药物选择必须考虑其对血管的影响。高血压患者心血管事件，大部分与血管病变相关。ASCOT整体研究人群中，随机抽取2199例患者，其选取特征与整体ASCOT基线研究资料相匹配，进行CAFE亚组研究，结果显示，CCB(苯磺酸氨氯地平）为基础联合治疗方案在降低中心主动脉压和脉压方面优于P受体阻滞剂（阿替洛尔）为基础联合用药方案。这说明两组对降低外周肱动脉血压相似，但CCB组减少心血管事件方面却优于13受体阻滞剂，当中心动脉压降低，大动脉僵硬度得到改善，临床预后可能会更好。
4.高血压前期（正常高值血压）的干预。收缩压120-139mmHg和（或）舒张压80-89mmH/，美国JNC7的高血压指南将其定义为高血压前期，2005年中国高血压指南将其定义为正常高值血压。按照这个定义，在美国大约有7000万成人处于高血压前期。
2006年发表MESYAS研究的结果提示：高血压前期伴有胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗与心血管病（CVD)有关，社区动脉硬化危险因素研究（ARIC)入选1.6万例45-64岁居民，根据高血压前期的定义进行研究，ARIC研究结果指示，高血压前期的人无论有无其他CVD的危险因素，都会使CVD发病率增加2倍，按照ARIC研究的结果，估计在全国人群中，对高血压前期进行干预，将预防30%新发生的CVD。
TROPHHY研究，旨在用ARB的坎地沙坦治疗能否预防或推迟高血压前期的人群发生高血压。研究结果提示，使用坎地沙坦（必洛斯）对高血压前期的人进行干预，其耐受性良好，减少高血压发病危险42%。
总之，高血压前期，无论有无CVD危险因素都会增加CVD发病率；可能与胰岛素抵抗有关，有条件者进行非药物和药物干扰，可能会有得益。能减少发生高血压危险，但尚无指南的提示。
5.降压治疗，既要注意降压达标，更要注意降压质量，包括降低晨峰高血压，改变高血压变异性，更好降低大动脉压力。
3.降压药的种类2005年版中国高血压防治指南及2007年版ESH/ESC高血压指南指出：降压治疗的主要获益源自降低血压本身，当前常用降压的药物主要有5大类，即利尿药/噻嗪类利尿药，钙拮抗剂（CCB)，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI)，血管紧张素H受体拮抗剂（ARB)，p受体阻滞剂。
(1)利尿剂。治疗高血压已有50多年历史。目前仍然是广泛应用于临床。是作用温和，价廉，小剂量联合应用不良反应少的一线抗高血压药物。
1.分类：①噻嗪类利尿剂，如氢氯噻嗪、氯噻酮、吲哚帕胺等。②襻利尿剂，如呋塞米、依他尼酸、布美维尼等。③保钾利尿剂，如氨苯蝶啶、阿米洛利等。④醛固酮受体拮抗剂，如螺内酯、依普利酮。
2.适应证：2007ESH/ESC高血压指南指出，利尿剂作为首选药物如下。①高血压临床，老年人单纯收缩性高血压（ISH)，黑人高血压。②亚临床靶器官损害，不做首选。③具有临床事件，脑卒中病史，充血性心力衰竭（CHF)，终末期肾衰竭，蛋白尿用襻利尿剂。
3.禁忌证：①绝对禁忌证，噻嗪类利尿剂，痛风，醛固酮受体拮抗剂，肾衰竭，高钾血症。②相对禁忌证，噻嗪类，代谢综合征，糖耐量异常，妊娠。
4.共识/看法或建议：最佳联合用药指南建议是治疗高血压大势所趋的好策略；在联合用药中，噻嗪类利尿剂几乎是必不可缺少的。其原因主要是噻嗪类利尿剂在作用机制上有多面性。①能减少体内容量和总是可交换钠离子（Na)。②部分开放血管平滑肌细胞钾离子（K)通道，使细胞膜超极化。③具有部分阻滞电压依赖性钙离子（Ca2)通道作用。
④下调血管紧张素：型受体AT，所以噻嗪类利尿剂与其他各种降压药物均具有好的协同作用。⑤在联合用药中，噻嗪类利尿剂使用剂量较低，一般不良反应较低，其他降压药物又可以抵消或减低其不良反应。可惜的是当前使用噻嗪类利尿剂不足，应引起注意。
(2)p受体阻滞剂。
1.分类：自从1962年第一个受体阻滞剂普萘洛尔问世至今，已有40多年历史。心血管病治疗的适应证却不断拓展和深化，但也有不同争论。其分类可分为选择性和非选择性，也有以内在拟交感活性（ISA)，膜稳定作用（MSA)加以分类。①选择性Pi阻滞剂。无ISA作用，如美托洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、阿替洛尔等。有ISA作用，如醋丁洛尔、塞利洛尔等。②非选择性Pi阻滞剂。无ISA作用，如普萘洛尔、钠多洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔等。有ISA作用：如吲哚洛尔、喷布洛尔、Carte）等。③兼有a阻滞作用，如拉贝洛尔、卡维地洛、阿罗洛尔等。
2.适应证：2007ESH/ESC高血压指南建议。
①有临床事件高血压，包括：脑卒中史、心肌梗死史、心绞痛史、心力衰竭、持续性房颤或快速型心律失常。②临床情况，妊娠高血压、青光眼。
3.禁忌证：①绝对禁忌证。哮喘，二度以上房室传导阻滞。②相对禁忌证。外周动脉疾病，代谢综合征，糖耐量异常，运动员和体力活动较多患者，慢性阻塞性肺气肿。
4.共识或建议：《2006英国成人高血压治疗临床指南》是由英国高血压协会及国家慢性病协作中心更新，国家健康与临床优化研究所（NICE)于2006年6月发布，以阿替洛尔的大多数研究数据为根据，提出P阻滞剂不再推荐为高血压常规治疗开始用药，这个更新引起了国内外甚多的议论和批评。
2007ESH/ESC高血压指南指出，降压治疗的主要获益源自降低血压本身。五大类降压药物，包括P阻滞剂可单独或联合用于起始降压治疗和维持治疗。
2007年7月，《p肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识》指出的建议，通过对既往P阻滞剂用于高血压及其相关疾病治疗的大规模临床研究的回顾，对近年来临床试验和荟萃分析的解读，以及对英国NICE/BHS成人高血压指南的分析，中国专家对阻滞剂用于治疗高血压达成以下共识。①P阻滞剂仍然是临床上治疗高血压有效、安全的药物，是临床上常用的降血压药物之一。②鉴于阿替洛尔在临床试验中所暴露的问题，除一些特殊人群（飞机驾驶员），一般不建议将其作为降压治疗的首选用药。③目前使用p阻滞剂进行治疗的患者，如血压稳定控制，应当继续使用，不宜换药。④p阻滞剂对合并以下情况的患者具有不可替代的地位，应当首选快速性的心律失常（如窦性心动过速、心房颤动）、冠心病（稳定/不稳定型心绞痛、心肌梗死后）、心力衰竭合并高血压患者；交感神经活性增高患者（高血压早期伴心率增快者、社会心理应激者、焦虑等精神压力增加者、围术期高血压、高循环动力状态如甲亢、高原生活者等）；禁忌使用或不能耐受ACEI/ARB的年轻高血压患者。⑤在临床用药中，注意尽量选用无内在拟交感活性、对匕受体选择性较高，或兼有a受体阻断作用的p阻滞剂，以减少长期用药的不良反应。选择性pi受体阻滞剂和兼有a受体阻断作用的p阻滞剂不同于传统非选择性p阻滞剂，它们对糖、脂代谢的影响，以及对外周血管的影响相对较小，可以较安全、有效地应用于糖尿病合并高血压患者。⑥p阻滞剂与其他药物的合用在降血压治疗中具有重要意义。p阻滞剂与长效二氢吡啶类CCB或a阻滞剂的联合，不仅能获得协同降压作用，可以抑制CCB或a阻滞剂引起的反射性交感神经兴奋；从靶器官保护的角度来讲，p阻滞剂与ACEI或ARB的联合是目前推荐用于高血压合并冠心病或心力衰竭的标准治疗，ACEI或ARB对糖代谢的有利作用可能抵消p阻滞剂潜在的对糖代谢的不利影响。⑦在无心力衰竭、心肌梗死的高血压患者，应避免大剂量p阻滞剂与噻嗪类利尿剂的单独联合，以减少引起糖、脂代谢紊乱的可能性。⑧对代谢综合征和易患糖尿病且无心力衰竭或心肌梗死或快速性的心律失常（如窦性心动过速、心房颤动）的高血压患者，以及对60岁以上的老年患者（注：不存在第4条中提及的情况），不推荐p阻滞剂作为初始治疗的用药选择。
(3)血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI)。自1965年Ferreira从蛇毒中分出多肽类物质，这种物质能抑制AnsI转化为Angll物质，之后1971年Ondetti等人工合成替普罗肽并应用于临床的第一个ACEI，1981年卡托普利口服剂应用于临床，从此ACEI经过大量循证医学充分证明了其治疗高血压和心血管病的价值。
1.分类：根据其与ACE分子表面锌原子相结合的活性基团分为三大类。①巯基类。如卡托普利、佐芬普利。②羧基类。如贝那普利、西拉普利、依那普利、咪达普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利拉等。③膦酸基类。如福辛普利。
2.作用机制：①ACEI能竞争性阻断AnsI转化为AngH，从而降低循环和局部组织的Angll水平。②增加缓激肽的水平，增加NO和有血管活性的前列腺素（前列环素和前列腺素E2)释放。③阻断Ang1-7受体，进一步达到扩张血管及抗增生作用。
3.适应证：①JNC7指出，高血压优先使用某些类别降压药物的六种适应证有心力衰竭、心肌梗死后、高危冠心病、糖尿病、慢性肾病、预防脑卒中再发，ACEI是全部六种强适应证的唯一降压药物。②2007ESH/ESC高血压指南提出，ACEI为首药高血压。亚临床器官损害：左室肥厚、无症状动脉粥样硬化、微量白蛋白尿、肾功能不全。临床事件：脑卒中病史、心肌梗死、心衰/左室功能不全、复发性房颤、肾衰竭/蛋白尿。临床情况：代谢综合征、糖尿病。
4.禁忌证：妊娠、血管神经性水肿、高钾血症、双侧耳肾动脉狭窄。