第三节　GMP的类型和内容

一、GMP的类型

全世界GMP的形式多种多样，内容也各有特点。目前，世界上现行GMP的类型有三种，大体可分为国际组织、地区的GMP，国家政府颁布的GMP和制药行业或企业自身制定的GMP。

1.国际组织的GMP

有关国际组织规定的GMP一般原则性较强，内容较为概括，无法定强制性。

（1）WHO的GMP　WHO的GMP属于国际性的GMP。WHO的GMP总论中指出，药品GMP是组成WHO关于国际贸易中药品质量签证体制的要素之一，是用于评价生产许可申请并作为检查生产设施的依据，也作为政府药品监督员和生产质量管理人员的培训材料。药品GMP适用于药品制剂的大规模生产，包括医院中的大量加工生产、临床试验用药的制备。

（2）欧盟的GMP　欧盟就是指欧洲国家联盟，前身是欧洲经济共同体，欧洲联盟是一个集政治实体和经济实体于一身、在世界上具有重要影响的区域一体化组织，组成国有法国、德国、意大利、荷兰、比利时、卢森堡、爱尔兰、丹麦等。欧盟的GMP属于地区性的GMP。1972年，欧共体颁布了该组织的第一部GMP，用于指导欧盟成员国的药品生产。而第一版欧盟的GMP出版于1989年，它是以英国GMP为蓝本制定的。后来欧盟规定，其颁布的第二部GMP（1992年版）可以取代欧盟各成员国的GMP，或者可以和欧盟成员国政府颁布的GMP并行使用。

2.各国政府的GMP

各国政府发布的GMP一般原则性较强，内容较为具体，有法定强制性。

（1）美国FDA的cGMP　美国是GMP始创国，在实施过程中，经过数次修订，可以说是至今较为完善、内容较详细、标准最高的GMP。美国FDA对GMP的研究，一直处于全球领跑地位。美国的GMP又称为cGMP，具有以下特点：①强调实施动态的GMP，即强调药品生产与质量管理的现场管理。②强调验证工作的重要性，美国FDA认为达到cGMP的途径有很多，只要药品生产企业用规范的验证方法能够证明过程和目标的确定性就可以使用这个方法。因此，cGMP也具有一定的灵活性。在cGMP实施过程中，美国FDA鼓励企业创新。③强调工作记录的重要性，因为只有有了真实的、及时的、规范的记录，才能对生产与质量管理活动的效果进行有效的追溯，才能为今后持续改进提供基础性支持。

（2）英国的GMP　英国卫生与社会福利部于1983年制定了英国GMP，内容丰富齐全，共分20章，有许多内容已成为以后其他各国制定GMP的依据。例如“第七章确认”，即为现在验证的前身。“第十章无菌药品的生产和管理”，率先列出了基本环境标准及洁净级别要求，还提出了环氧乙烷灭菌和射线灭菌方法。对于出口到英国的药品，需要由进口当局审定合格的人员负责鉴定批量小的药品，并且鉴定批量要做到符合英国的GMP要求。

（3）日本的GMP　日本于1974年9月14日颁布了GMP，1976年4月1日起实施。日本于1993年开始推行国际GMP，对国际进出口的药品需遵循国与国之间相互承认的GMP，日本GMP和WHO的GMP版本被认为是等效的。

3.行业组织的GMP

制药行业的GMP一般指导性较强，内容较为具体，无法定强制性。例如英国制药联合会制定的GMP、瑞典制药工业协会制定的GMP等。

此外，还有一些大型跨国医药公司也制定了本公司的GMP。

二、GMP的内容和特点

1.GMP的主要内容

GMP总体内容包括机构与人员、厂房和设施、设备、卫生管理、文件管理、物料控制、生产控制、质量控制、发运和召回管理等方面内容，涉及药品生产的方方面面，强调通过生产过程管理保证生产出优质药品。

从专业化管理的角度，GMP可分为质量控制系统和质量保证系统两大方面。一方面是对原材料、中间品、产品的系统质量控制，称为质量控制系统；另一方面是对影响药品质量的、生产过程中容易产生人为差错和污染等问题进行系统的严格管理，以保证药品质量，称为质量保证系统。

从软件和硬件系统的角度，GMP可以分为软件系统和硬件系统。软件系统主要包括组织机构、组织工作、生产技术、卫生、制度、文件、教育等方面的内容，可以概括为以智力为主的投入产出。硬件系统主要包括对人员、厂房、设施、设备等的要求，可以概括为以资本为主的投入产出。

2.GMP的特点

（1）原则性　药品GMP条款仅指明了质量或质量管理所要达到的目标，而没有列出如何达到这些目标的解决办法。达到GMP要求的方法和手段是多样化的，企业有自主性、选择性，不同的药品生产企业可根据自身产品或产品工艺特点等情况选择最适宜的方法或途径来满足GMP标准，例如，无菌药品的灭菌处理必须达到“无菌”，也就是药品的染菌率不得高于10-6。但是，达到“无菌”的处理方式有很多，如干热灭菌、湿热灭菌、辐射灭菌、过滤灭菌等，企业可以根据自身产品和产品工艺要求进行选择，只要能满足GMP要求，就是适宜的方法。

（2）时效性　药品GMP条款是具有时效性的，因为GMP条款只能根据该国、该地区现有一般药品生产水平来规定，随着医药科技和经济贸易的发展，GMP条款需要定期或不定期的补充、修订。这和制定药品标准类似，对目前有法定效力或约束力或有效性的GMP，称为现行GMP，新版GMP颁布后，前版的GMP即废止。

（3）基础性　GMP是保证药品生产质量的最低标准，不是最高、最好标准，更不是高不可攀的标准。任何一国的药品GMP都不可能把只能由少数药品生产企业做得到的一种生产与质量管理标准作为全行业的强制性要求。生产企业将生产要求与目标市场的竞争结合起来必然会形成现实标准的多样性，因此，企业有自主性，可以超越GMP。

（4）一致性　各类药品GMP有一个最重要的特征，就是结构与内容的布局上基本一致。各类药品GMP都是从药品生产与质量管理所涉及的硬件，如厂房设施、仪器设备、物料与产品等；所涉及的软件，如制度与程序、规程与记录等；人员，如人员的学历、经验与资历等；现场，如生产管理、质量管理、验证管理等进行规定的，都基本分为人员与组织、厂房与设施、仪器与设备、物料与产品、文件管理、验证管理、生产管理、质量管理等主要章节。这些章节的具体分类也基本一致。比如质量管理这个章节，各类药品GMP都包括：质量控制实验室管理、物料和产品放行、持续稳定性考察、变更控制、偏差处理、纠正措施和预防措施、供应商的评估和批准、产品质量回顾分析、投诉与不良反应报告，虽然在具体内容方面有所侧重和差异，但具体框架和基本规定基本一致。各类药品GMP都是强调对这些元素或过程实施全面、全过程、全员的质量管理，防止污染和差错的发生，保证生产出优质药品。

（5）多样性　尽管各类GMP在结构、基本原则或基本内容上一致或基本相同，但同样的标准要求，在所要求的细节方面，有时呈现多样性，有时这样的多样性还会有很大的差别。例如，各国GMP中都对生产车间的管道铺设提出了一定要求，这主要是为了防止污染，保持室内洁净。但是，有的国家的GMP就要求生产车间中不能有明管存在，各种管道一律暗藏。也有国家的GMP中规定，只要能便于清洁并具有严格的卫生制度，管道不一定要全部暗藏。管道是否要暗设，对于药品生产企业来说，从厂房设计、管道走向设计以及随之展开的工艺布局，情况是大相径庭的。不同国家的GMP表现出一定的水平差异和各自特色，使得各药品GMP得以相互借鉴、相互促进和提高。

（6）地域性　一般而言，一个国家（地区）在一个特定的时期，有一个版本的GMP，只有通过这个版本的GMP认证，药品质量才能得到这个国家（地区）有关政府部门的认可，才能在这个国家（地区）进行销售使用。但是，有的国家却可以通行多个不同版本的GMP，比如有的国家既认可本国的GMP，也认可WHO的GMP、美国的GMP、欧盟的GMP等。

三、实施GMP的三要素

硬件设施、软件系统、高素质人员被称为GMP的三要素。硬件是指厂区环境、厂房、生产设施设备、辅助设施设备、质量控制与检验仪器设备、原辅材料、仓储设施等为生产和质量控制所必需的基础条件。软件是指符合法律法规技术标准要求，适应某企业、特定品种和工艺特点的经过科学论证和验证，能够对生产全过程、各要素进行组织和有效控制的管理系统。包括企业组织管理体制机制、运行机制、规章制度、技术措施、标准体系、各种管理文档资料、记录等。人员也称湿件，是指生产企业的人员配备情况，应具有与生产性质、规模、要求相适应的人员配置，是最关键因素。硬件是基础，软件是保证，人员是关键。

1.良好的厂房设备、完善的硬件设施是基础条件

良好的硬件建设需要充足的资金投入作保障，对于企业来说，资金充足与否始终是相对而言的，而且投入的资金需要计入成本。因此，在GMP硬件改造和建设过程中，要抓住重点。在新厂房筹建或老厂房改造之前，应广泛征求专家、专业人士如生产车间、技术、质量、设备等部门的意见，对照GMP的要求，就设备的选型、建筑材料的挑选、工艺流程布局进行综合考虑，制订出合理的资金分配方案，使有限的资金发挥最大的效能。而不应本末倒置，在外围生产区域装修上占去较多的资金，使关键的生产设备、设施因陋就简，这将给未来的生产埋下隐患。例如粉针剂生产线，由于粉针剂产品对微细颗粒和微生物控制这两方面有特殊要求，因而与药粉直接接触的设备（分装机）、内包材料的清洁消毒设备（洗瓶机、洗胶塞机、隧道烘箱及运送轨道等）应不脱落微粒、毛点，并易清洁、消毒；在产品暴露的操作区域（无菌室）其空气洁净级别要符合工艺规定，不产生交叉污染等，这些是资金投入的重点。

2.具有实用性、现行性的软件是产品质量的保证

质量是设计和制造出来的，而产品的质量要遵循各种标准的操作法来保证，同其他事物一样，企业的软件管理也经历了一个形成、发展和完善的过程。各种技术标准、管理标准、工作标准是在长期的生产过程及各类验收检查、质量审计中逐步形成的，这一时期的各类标准是低水平的、粗线条的。此后随着GMP实践的不断深入，从中细化出各类具有实用和指导意义的软件——标准操作规程（即SOP）。发展到现在，GMP引入了“工艺验证”这一具有划时代意义的概念，通过验证了解所制订的各种规程是否切合实际，是否随着时间的推移需要修订，因为GMP的实践是一个动态过程，与之相对应的软件也需要不断地补充、修订、完善。例如一些沿用已久的工艺规程在经过科学“验证”后，证明达不到预先设想的目的，需要进行修改。所以，经过验证的，具有实用性、现行性的软件是产品质量的保证，是企业在激烈的市场竞争中立于不败之地的秘密武器。

3.具有高素质的人员是实施GMP的关键

一个企业从产品设计、研制、生产、质控到销售的全过程中，“人”是最重要的因素。这是因为优良的硬件设备要由人来操作，完善的软件系统要由人来制订和执行，全体员工的工作质量决定着产品质量，人员的素质决定工作质量。因此人员的培训工作是一个企业GMP工作能否开展、深入和持续的关键，企业必须按要求对各类人员进行行之有效的教育和培训，要像抓硬、软件建设工作那样，去做好“人”的素质提高的建设工作。建立和完善各类人员应受到的培训、考核内容，规定其每年受训时间不少于一定学时。例如粉针剂车间无菌分装岗位，为严格控制无菌操作室内环境，确保生产合格的无菌产品，制订了严格的工艺卫生操作规程，但如果操作者不能正确理解为什么要这么做，或质量意识不强，在没人监督时不认真执行，导致消毒灭菌不彻底，就会给产品质量带来隐患。因而企业必须认真、扎实地做好培训工作。

综上所述，良好的硬件设备（施）、实用的软件系统、高素质的人员参与是组成GMP体系的重要因素，缺一不可。