病例2 类风湿关节炎（RA）并发Felty综合征
【实习医师汇报病历】
患者女性，45岁，因“全身多关节肿痛十余年，发热1周”入院。患者十余年前无明显诱因出现双手近端指间关节、掌指关节对称性肿痛，伴晨僵，持续约1h，后逐渐累及双腕、双肘、双足小关节、双踝、双膝等多关节，握力减退，双腕关节活动受限，无发热，无咳嗽、咳痰，无胸闷、气促，无肢体麻木，无皮疹，无口腔溃疡等。于当地医院就诊，考虑诊断“类风湿关节炎”，但患者未规律服用药物治疗，关节症状时轻时重。2个月前，患者左下肢近踝处无明显诱因出现溃疡，伴有疼痛、渗液，溃疡范围逐渐扩大，自行使用多种药物无效。1周前，患者受凉后出现发热，伴畏寒，体温最高达39.5℃，多为午后发热，晚间自行热退，伴咳嗽、咳黄痰，无胸闷、胸痛、盗汗等，门诊以“类风湿关节炎肺部感染”收住风湿免疫科。近2个月来以来，患者精神、食欲、睡眠欠佳，大小便无明显异常，体重下降4kg。既往有“肾结石”病史20年，余无特殊。
入院查体：T38.0℃，P84次/分，R20次/分，BP120/76mmHg，慢性病容，双侧颈部、腋窝、腹股沟可触及多个黄豆至蚕豆大小淋巴结，质韧、活动度可，无触痛。口腔无溃疡，咽部无充血，扁桃体不大。双肺呼吸音粗，右肺底可闻及少量湿啰音。心率84次/分，律齐，无杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脏肋下未触及，侧卧位肋缘下可触及脾脏，边缘光滑，质地中等，双手第2～5近端指间关节及掌指关节，双腕关节、双肘关节、双肩关节、双膝关节、双侧第一跖趾关节肿胀、压痛，双手第3、第4指呈“天鹅颈样”畸形，双手握力减退，双腕关节背伸受限，双肘关节、双膝关节伸屈范围减小。
辅助检查：血常规示白细胞2.4×109/L，中性粒细胞百分比29.6％，红细胞2.9×1012/L，血红蛋白85g/L，血小板31×109/L。肝功能：白蛋白25.6g/L，球蛋白45.6g/L，谷丙转氨酶154.3U/L，谷草转氨酶104.3U/L。肾功能正常。血沉51mm/h；C反应蛋白62mg/L；类风湿因子1011IU/ml；抗CCP抗体125.95RU/ml；抗核抗体1:160（颗粒型），ENA谱阴性；降钙素原（CT）全定量0.060ng/ml。结核菌素试验（PPD）皮试阴性；结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT·TB）阴性。甲功三项、肝炎全套、凝血功能正常。双手X线（图1-1）符合类风湿关节炎改变。腹部彩超：脾大。肺部CT：双下肺少许感染，双侧胸腔积液。骨髓细胞学检查：骨髓增生明显活跃，粒、红系均明显活跃，中性晚幼粒细胞比值升高，中性杆状核比值偏低，产板型巨核细胞减少。血涂片：中性粒细胞减少，血小板小堆或散在分布。
图1-1 双手X线
各近端指间关节、腕关节间隙变窄或消失，右侧第4近端指间关节半脱位，双手各骨骨质疏松
入院诊断：①类风湿关节炎并Felty综合征；②肺部感染。
治疗：予以头孢哌酮/舒巴坦3g，每12h1次抗感染；甲泼尼龙20mg/d静滴，羟氯喹、白芍总苷口服；粒细胞集落刺激因子升白细胞等对症治疗。
主任医师常问实习医师的问题
Felty综合征的定义是什么？
答：Felty综合征是血清阳性类风湿关节炎患者的系统并发症之一，以慢性关节炎、脾大、粒细胞减少为突出特征，还可伴有贫血、血小板减少、淋巴结肿大，以及发热、乏力、食欲减退、体重下降等全身表现。大约3％的类风湿关节炎患者并发Felty综合征，常发生于40～70岁女性患者，类风湿关节炎病程多在10年以上，多数病情非常活跃。
Felty综合征常有哪些临床特征？
答：Felty综合征患者常具有以下临床特征：
①关节病变多较严重；
②脾增大，程度不等，平均重量为正常的4倍左右，大小与粒细胞减少程度无关；
③关节外症状多见，如发热、难以解释的体重下降、乏力等全身症状，以及四肢暴露部位色素沉着、小腿溃疡等。
【住院医师或主治医师补充病历】
患者为中年女性，病程十余年，全身大、小关节对称性肿胀、疼痛，血沉、CRP、类风湿因子、抗CCP升高，双手影像学改变，类风湿关节炎诊断明确。近2个月出现小腿溃疡、乏力、体重减轻，体查示脾大，血常规示三系减少，中性粒减少显著，需高度考虑Felty综合征可能。近一周出现畏寒发热、咳嗽咳痰、肺部啰音及肺部影像学改变，考虑并发肺部感染。
主任医师常问住院医师及主治医师的问题
Felty综合征粒细胞减少的机制是什么？
答：其发生机制包括以下两个方面，且在不同患者中其主要机制不甚相同。
（1）粒细胞生成受到抑制 B细胞产生抗体或T细胞本身对骨髓髓系细胞生成抑制，使得骨髓对粒细胞减少不能发生适当的反应。
（2）粒细胞清除加速 体内存在针对粒细胞表面抗原的特异性抗体，以及补体活化等。
Felty综合征最常见的并发症是什么？其机制如何？
答：Felty综合征患者与单纯类风湿关节炎患者相比感染发生概率升高20多倍，多为普通细菌感染，常见受累部位为皮肤和呼吸道。除粒细胞减少以外，其他因素如粒细胞储备减少，粒细胞吞噬、趋化和产生超氧化物功能缺陷也可能参与了感染的发生。临床上感染的多发可能与糖皮质激素的应用、皮肤溃疡、合并其他疾病等有关。
Felty综合征的治疗措施有哪些？
答：Felty综合征作为类风湿关节炎的特殊类型，其治疗原则与类风湿关节炎基本一致，基本治疗手段包含以下几种。
（1）非甾体消炎药 如美洛昔康、双氯芬酸钠等能够减轻关节局部炎症和晨僵症状。
（2）改变病情抗风湿药及免疫抑制药 如柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、来氟米特等，此类药物可直接抑制或杀伤激活的免疫活性细胞，对于缓解和控制病情具有重要的意义；此外，硫酸羟氯喹、青霉胺、金制剂也被证实有效。
（3）糖皮质激素 Felty综合征患者的激素用量比治疗类风湿关节炎的剂量大，一般采用中等剂量激素治疗。
（4）免疫及生物治疗 有学者提出粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒单系集落刺激因子（GM-CSF）与泼尼松、环孢素联合应用可成功逆转Felty综合征的粒细胞减少并降低感染风险；还有报道称CD20单抗以及TNF-α拮抗剂治疗Felty综合征可能有效。
（5）脾切除术 持续重度白细胞减少者可考虑行脾切除术，术后约有80％患者白细胞数量、抗感染能力和关节炎症状有所改善，但有报道称脾切除后复发率高。
主任医师总结
该患者类风湿关节炎诊断明确，病程长，疾病活动，未进行正规治疗。在此基础上，出现全血细胞，尤其是中性粒细胞减少、脾大，故应警惕Felty综合征，同时需要排除药物反应、网状内皮系统恶性疾病、肝硬化、淀粉样变等其他慢性疾病。治疗时，常使用大于类风湿关节炎常规治疗剂量的激素，并联合改变病情药物。因该病易合并感染，应注意感染的排查以及积极抗感染治疗。