病例3 干燥综合征（SS）
【实习医师汇报病历】
患者女性，62岁，因“反复口干、眼干8年，夜尿增多1年”入院。患者8年前开始无明显诱因出现口干、眼干，眼部异物感，伴多颗牙齿断落。有间歇性全身多关节肿痛，以大关节为主，呈游走性。无发热、面部红斑，无脱发、口腔溃疡等其他不适，未予重视。1年前开始出现夜尿增多，4～5次/夜，常感乏力，无尿急、尿痛，无头晕、头痛，无肢体麻木等不适。为求进一步诊治入院，门诊检查示抗核抗体1:320（颗粒型），抗SSA、抗SSB阳性，角膜荧光染色阳性。以“干燥综合征”收入风湿免疫科。起病以来，患者精神、食欲、睡眠欠佳，小便如前述，大便无明显异常，近1年来体重下降7kg。既往有“冠心病”“骨质疏松症”病史。
入院查体：T36.5℃，P72次/分，R20次/分，BP140/70mmHg，慢性病容，全身浅表淋巴结未扪及肿大。口腔内干燥，可见猖獗龋齿及多个义齿（图1-2）。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心率72次/分，律齐，无杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，双肾区可疑叩击痛。双下肢轻度凹陷性水肿。四肢腱反射正常，肌力、肌张力正常。
图1-2 猖獗龋齿
辅助检查：血常规示血小板218×109/L，余正常；尿常规：pH9.0，比重1.005，尿蛋白定性（+），尿沉渣镜检无明显异常。肝肾功能、电解质、血清离子：白蛋白31g/L，球蛋白39.5g/L，血钾2.95mmol/L，二氧化碳结合力15mmol/L。甲状腺功能正常；血沉32mm/h；C反应蛋白19mg/L，RF45IU/ml。补体C3、C4正常；抗核抗体1:320（颗粒型），抗SSA、SSB阳性；心电图：窦性心动过速，V2～V6导联ST-T改变；腹部B超未见明显异常。
入院诊断：干燥综合征，肾小管性酸中毒。
治疗：予以甲泼尼龙0.5mg/（kg·d）口服、羟氯喹0.2g/d口服、雷公藤多苷片口服抑制免疫，枸橼酸钾液口服纠正电解质紊乱，以及降压、补钙、保护胃黏膜等对症支持治疗。
主任医师问实习医师问题
什么是干燥综合征？
答：干燥综合征（Sjögren’s Syndrome，SS）是一种以侵犯泪腺和唾液腺等外分泌腺、具有淋巴细胞浸润和特异性自身抗体（抗SSA、抗SSB抗体）为特征的弥漫性结缔组织病。最常见的表现是口、眼干燥，常伴有内脏损害等多种临床表现。本病分为原发性和继发性两类：后者指继发于某些弥漫性结缔组织病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化病等）的干燥综合征。
干燥综合征的临床表现有哪些？
答：原发性干燥综合征多起病缓慢、隐匿，临床表现多样，主要分为局部表现和系统表现。
（1）局部表现
①口干燥症：因唾液腺受累而引起下述症状。a.有70％～80％的患者诉口干，严重者因口腔黏膜、牙齿和舌干燥发黏以致在讲话时需频繁饮水，进食固体食物时需饮水帮助吞咽；b.猖獗龋齿，即出现多个难以控制发展的龋齿，表现为牙齿逐渐变黑继而小片状脱落，最终只留残根，见于约50％的患者，是本病的特征之一；c.舌可表现为舌痛，舌面干、裂，舌乳头萎缩而光滑，口腔可出现溃疡或继发感染。
②干燥性角结膜炎：因泪腺分泌的黏蛋白减少而出现眼干涩、异物感、少泪等症状，甚至哭时无泪，部分患者有眼睑反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎等。严重者可致角膜溃疡，甚至穿孔致失明。
③其他浅表部位：如鼻、硬腭、气管及其分支、消化道黏膜、阴道黏膜的外分泌腺体也可受累出现相应症状。
（2）系统表现 除口、眼干燥表现外，患者还可以出现全身症状，如乏力、低热等，约有2/3的患者出现外分泌腺体外的其他器官系统损害。
①皮肤：约1/4患者有不同皮疹，病理基础为血管炎。特征性表现为紫癜样皮疹，多见于下肢，为米粒大小边界清楚的红丘疹，压之不褪色，分批出现，每批持续时间约为10天，可自行消退而遗有褐色色素沉着。还可有荨麻疹样皮疹、结节红斑等。
②骨骼肌肉：70％～80％的患者有关节痛，10％发生关节炎，但常为非侵蚀性；肌炎见于约5％的患者，可有肌无力、肌酶谱升高、肌电图改变。
③肾：30％～50％患者有肾损害，其中35％为远端肾小管受累，引起Ⅰ型肾小管性酸中毒，表现为周期性低钾麻痹、肾性软骨病、肾钙化、肾结石、肾性尿崩症，通过氯化铵负荷试验可发现约50％患者有亚临床型肾小管性酸中毒；近端肾小管损害较少见；部分患者可有肾小球的明显损害，出现大量蛋白尿、低白蛋白血症甚至肾功能不全。
④肺：约50％患者有肺泡炎症，部分患者发生肺间质纤维化；临床上大部分患者无症状，严重者出现干咳、活动后气促，极少数患者可出现呼吸衰竭。
⑤消化系统：胃肠道可因其黏膜层的外分泌腺体病变而出现萎缩性胃炎、胃酸减少、慢性腹泻等非特异性症状；肝脏损害可出现在25％的患者中，临床上可无相应症状；另有部分患者可合并有自身免疫性肝病，其中以原发性胆汁性肝硬化多见。
⑥神经系统：10％患者出现神经系统损害，以周围神经损害为多见，主要损伤三叉神经及其他感觉纤维，也可累及运动神经。中枢神经受损的发病率低，且多为暂时性功能障碍。
⑦血液系统：本病可出现白细胞减少和（或）血小板减少，严重者可有出血现象。本病患者发生淋巴瘤的概率比正常人群高44倍，因此对干燥综合征患者应注意淋巴瘤的筛查和定期随访。
如何诊断干燥综合征？
答：目前公认的诊断标准是2002年干燥综合征国际分类（诊断）标准，具体如下。
（1）眼部症状 以下3项中有1项或1项以上。
①每日感到不能忍受的眼干，持续3个月以上；
②有反复的砂子进眼或砂磨感；
③每日需用人工泪液3次或3次以上。
（2）口腔症状 以下3项中有1项或1项以上。
①每日感觉口干，持续3个月以上；
②成年后腮腺反复或持续肿大；
③吞咽干性食物时需用水帮助。
（3）眼部体征 下述检查任何1项或1项以上阳性。
①Schirmer试验阳性（≤5mm/5min）；
②角膜荧光染色阳性（4vanBijsterveld计分法）。
（4）组织学检查 小唾液腺活检（通过表面正常的黏膜获取）阳性，淋巴组织浸润灶应大于或等于1个，每个浸润灶是指每4mm2的腺体组织内50个以上淋巴细胞聚集。
（5）唾液腺受损 下述检查任何1项或1项以上阳性。
①唾液流率阳性（≤1.5ml/15ml）；
②腮腺造影阳性；
③唾液闪烁扫描法和放射性核素测定阳性。
（6）自身抗体 抗SSA或抗SSB阳性。
诊断干燥综合征需要达到4条以上标准，其中一条必须是活检阳性或者自身抗体阳性，同时应排除以下情况：颈头面部放疗史、丙肝病毒感染、获得性免疫缺陷病（AIDS）、淋巴瘤、结节病、移植物抗宿主疾病、抗乙酰胆碱药的应用（如阿托品、山莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。
【住院医师或主治医师补充病历】
患者中年女性，病程8年，有典型的口干、眼干症状，有多个义齿及猖獗龋齿的体征，实验室检查提示肾小管性酸中毒、低钾。入院后完善唇腺活检，结果示（左下唇唇腺）腺小叶结构存在，个别腺泡萎缩，间质内毛细血管充血、出血，少量导管扩张，伴炎性细胞浸润，可见多个灶性淋巴细胞聚集，结合临床符合干燥综合征。
主任医师常问住院医师和主治医师的问题
干燥综合征的基本病理改变是什么？
答：本病主要累及柱状上皮细胞构成的外分泌腺体。以唾液腺和泪腺病变为代表，表现为腺体间质有大量淋巴细胞浸润并形成淋巴滤泡样结构，腺体导管的上皮细胞增生和肥大，腺体导管管腔扩张和狭窄等，小唾液腺的上皮细胞则有破坏和萎缩，功能受到严重损害。类似病变也可涉及其他外分泌腺体，如皮肤、呼吸道黏膜、胃肠道黏膜、阴道黏膜，以及内脏器官具有外分泌腺体结构的组织，包括肾小管、胆小管、胰腺管等。血管受损也是本病的一个基本病变，如白细胞型或淋巴细胞型血管炎、急性坏死性血管炎和闭塞性血管炎。上述两种病变尤其是外分泌腺体炎症是造成本病特殊临床表现的基础。
干燥综合征合并Ⅰ型肾小管性酸中毒的临床特点有哪些？
答：（1）肾小管性酸中毒 干燥综合征合并肾小管性酸中毒多数为亚临床型，即临床上无肾小管性酸中毒的症状，但氯化铵负荷试验异常，提示有早期远端肾小管的受累。少数为伴有临床症状的Ⅰ型肾小管性酸中毒，其血钾、钙、二氧化碳结合力下降，尿钾、钙、pH值升高。
（2）低钾性周期性麻痹 低钾血症是部分干燥综合征患者的首诊临床表现，主要表现为四肢乏力、麻木、翻身、坐起困难，严重者呼吸肌受累引起呼吸困难。由于远端肾单位泌氢和重吸收钾功能减退而导致酸中毒与低血钾，而低血钾又致多尿、细胞外液缩减而继发醛固酮增多导致血钾进一步降低。
（3）肾性尿崩 远端肾小管受损，导致水分重吸收障碍、浓缩功能障碍，引起多尿、口渴、夜尿增多、尿比重固定。
（4）肾性软骨病 尿钙增多，血钙下降、骨质疏松症、全身酸痛及病理性骨折。
（5）泌尿系结石 尿钙浓度增高，导致泌尿系结石。
原发性干燥综合征应与哪些疾病鉴别？
答：（1）系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮和干燥综合征均可出现多系统受累。系统性红斑狼疮的肾脏受累明显，以肾小球受累、血尿或蛋白尿多见，面部红斑、脱发、口腔溃疡等表现较常见，特征性自身抗体如抗ds-DNA抗体及抗Sm抗体阳性。
（2）类风湿关节炎 类风湿关节炎及干燥综合征均可出现关节肿痛、类风湿因子阳性，但类风湿关节炎的典型表现为对称性小关节受累，关节炎症明显，可出现关节面骨侵蚀、关节间隙狭窄及关节畸形，抗CCP抗体阳性。
（3）其他原因引起的口眼干燥症 如淋巴瘤、糖尿病、淀粉样变、慢性胰腺炎、丙型肝炎、老年人腺体功能减退，或某些药物（如β受体阻滞药、氯苯那敏、抗抑郁药、抗胆碱能药、左旋多巴等），根据病史及相关特异性辅助检查可协助诊断。
如何治疗干燥综合征？何时需要使用糖皮质激素和免疫抑制药治疗？
答：本病治疗的目的是缓解干燥症状，防治因长期口、眼干燥等造成局部损伤以及系统损害。主要包括三个部分：第一，主要是外部湿润替代疗法，这种方法适用于口腔、鼻腔、眼、皮肤以及阴道；第二，主要是促进体内内源性分泌，这已被证明主要对干燥症有效；第三，当患者出现系统症状时，如肺脏、肾脏、血液系统、神经系统受累以及假性淋巴瘤，则可能需要使用糖皮质激素和（或）细胞毒性药物治疗。主要治疗方法包括以下几方面。
（1）一般治疗
①人工唾液以及人工泪液：临床上口干和眼干症状通常十分顽固，最基本的手段就是采用人工唾液和泪液替代治疗。
②刺激唾液和泪腺的功能：如口服乙酰胆碱类似物毛果芸香碱等。其常见的副作用是出汗增多和胃肠道不耐受。外分泌严重受累患者使用此类药物的效果不佳。
③其他对症处理：非甾体消炎药能减轻肌肉、关节症状；肾小管性酸中毒、低血钾性周期性麻痹者则应静脉或口服补钾。
（2）免疫抑制治疗 对于出现重要系统损害，尤其是病情在短期内进展的患者，应予糖皮质激素、免疫抑制药等药物积极治疗。
①糖皮质激素及免疫抑制药：合并有神经系统损害、肾小球肾炎、间质性肺炎、肝损害、血细胞降低、球蛋白明显增高、肌炎等要考虑使用糖皮质激素。根据情况决定激素的用量，泼尼松使用量为10～60mg/d不等。同时也可联合免疫抑制药，用药原则与系统性红斑狼疮基本相同，常用的药物有：甲氨蝶呤7.5～15mg，每周1次，以及羟氯喹、硫唑嘌呤、环磷酰胺、来氟米特等。
②生物制剂：肿瘤坏死因子拮抗剂以及抗CD20单抗对干燥综合征的治疗仍处于探索阶段。
③其他：高球蛋白血症和近期出现或加重的肾小管性酸中毒可试行血浆置换；有个案报道干细胞移植治疗干燥综合征有效，但其普遍疗效和安全性仍有待进一步观察。
主任医师总结
原发性干燥综合征是最常见的自身免疫性疾病之一，常累及以唾液腺、泪腺为代表的外分泌腺，也可累及皮肤、肺、肾脏、血液系统、神经系统等多器官系统，还可合并自身免疫介导的甲状腺炎、肝炎等疾病。诊断原发性干燥综合征时，需除外放疗、肝炎病毒感染、HIV感染，还需与系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等所致继发性干燥综合征鉴别。因干燥综合征的病理基础为淋巴细胞的异常活化和组织浸润，该病患者发生淋巴瘤的概率较正常人群明显增高，所以应重视对干燥综合征患者淋巴瘤的筛查和定期随访。