第二节 现代医学病因和发病机制
一、免疫
湿疹是由内外因素共同引起的一种迟发型超敏反应，其具体发病机制尚未完全阐明。既往研究表明，湿疹的免疫发病过程大致经历以下3个步骤：①抗原提呈：朗格汉斯细胞及炎症性树突表皮细胞在湿疹发生时表达FcεR I增加，俘获通过受损皮肤屏障侵入的变应原，经过加工处理，一方面提呈给皮肤T细胞，另一方面迁移到淋巴结激活初始T细胞。②T细胞活化：包括Th1细胞活化及Th2细胞活化，在Th0向Th1分化过程中，Th1特异性的核转录因子T-bet起决定性作用；在Th0向Th2分化过程中，Th2特异性的核转录因子GATA-3起决定性作用，其受IL-4R信号调控，并被核因子-κB信号放大。③IgE的产生：变应原特异性的CD4+T细胞与B细胞相互作用，在IL-4和CD40L作用下，B细胞经历体细胞高度突变和抗体类别转换，转变为产生变应原特异性IgE的浆细胞。
研究发现，除了Th1/Th2细胞外，表达叉头蛋白3（Foxp3）的CD4 +、CD25 +调节性T细胞（Treg）也参与湿疹的发病机制：Treg在湿疹患者外周血中数量增多，湿疹患者皮损、镍斑贴部位皮肤中Treg细胞缺如，其CD4 +、CD25 +、Foxp3+、Treg细胞归巢能力丧失，无法正常到达靶皮肤发挥抑制作用，引起功能性T细胞异常激活和皮炎反应。
此外，IL-31、IL-17等炎症介质释放也参与了湿疹的免疫学发病。湿疹患者皮损处的IL-31表达上调，其是由表皮淋巴细胞抗原阳性的皮肤归巢T细胞产生的。湿疹急性期，皮损区主要分泌IL-17的T细胞浸润，受葡萄球菌抗原刺激后分泌IL-17，继而诱导抗微生物肽HBD-2产生，发挥抵抗微生物感染的作用；作为负反馈调节，Th2细胞因子IL-4可抑制IL-17的生物学作用。
二、遗传
湿疹患者在某种意义上具有一定的遗传倾向，因此其发病具有一定的地域和人种特征。美国的一项研究证实：部分湿疹患者的IL-4基因密码出现异常。这种基因突变可引起特异性IgE抗体生成过量，而特异性IgE抗体可对外界刺激产生反应，从而导致炎症反应。
丝聚合蛋白基因（FLG）突变，是近年来研究的热点。研究发现：在轻中度湿疹的儿童中，23.2%带有FLG的无效突变，且该现象与隐性遗传有关。体外实验中，IL-4和IL-13可抑制角质形成细胞FLG基因表达，表明部分患者FLG表达可被炎症介质所调控。
同时在炎症性皮肤病（包括湿疹）患者正常皮肤及皮损中均检测到4倍升高的IL-31mRNA，进一步研究表明IL-31基因的共有亚型A单体型与非特应性皮炎湿疹患者的发病密切相关。IL-18单核基因多态性、寡聚核苷结合域包含蛋白1多态性及表型与湿疹发病也有关系。
三、致敏
湿疹所属的变态反应性皮肤病是由变态反应引起的一组炎症性皮肤病，又称过敏性皮肤病或超敏反应性皮肤病，其主要发病机制是机体对抗原产生过一次免疫应答后，再次受到相同的抗原刺激时，机体出现的一种以组织损伤和（或）生理功能异常为主要特征的特异性免疫应答过程。
机体内空腔脏器内壁表面的黏膜内和其他实质性器官表面的浆膜中含有两类免疫细胞：嗜碱性粒细胞和肥大细胞。IgE抗体介导的免疫过程主要是：机体在抗原的刺激下，嗜碱性粒细胞和肥大细胞被诱发而释放炎性因子从而导致变态反应性疾病的发生。当过敏体质者出现免疫异常时，一些外来的刺激会使机体内产生大量的自由基，这些自由基可氧化肥大细胞和嗜碱性粒细胞的细胞膜，从而引起这两种细胞细胞膜的破坏变性，进而可诱导合成大量特异性的IgE抗体，嗜碱性粒细胞和肥大细胞的细胞膜被这些IgE抗体附着，导致细胞本身不稳定。此时，这些不稳定的细胞与具有过敏性质的外源性过敏原相遇时，细胞膜上的IgE抗体便和过敏原发生特异反应，进而引起细胞膜脱颗粒，这些颗粒可释放出大量的过敏介质，引起一系列的病理变化，这些反应即是特异性IgE抗体介导的过敏反应。
湿疹大多数时候为一种迟发性的变态反应性疾病，在发病过程中，肥大细胞起着关键的作用。肥大细胞脱颗粒一方面引起经典的速发型变态反应，另一方面又通过其释放的嗜酸性粒细胞、趋化因子、白细胞三烯及其花生四烯酸衍生物等，于4～8小时后在原来脱颗粒细胞的部位又引起多形核细胞的浸润；24～48小时后，多形核细胞又通过其释放的抑制因子使其浸润逐步为单核细胞浸润所代替，并与巨噬细胞和成纤维细胞浸润共同形成迟发型变态反应，造成组织损伤使黏膜的应激性提高，容易对特异性和非特异性刺激发生反应，造成湿疹的反复发作。
研究发现：过敏原特异性IgG抗体也可介导Ⅰ型变态反应，IgG既能够介导吸入物过敏反应，又与食物特异性过敏反应有密切的关系；既可介导Ⅰ型变态反应，又能竞争性阻断IgE介导的Ⅰ型变态反应。因此，在对变态反应性疾病诊断和治疗时对特异性过敏原IgG抗体的检测正越来越受到临床医生和专家的重视。湿疹的过敏原通常有以下几个方面。
1．食物性过敏原
食物过敏是指由摄入某种食物引起的一种非毒性不良反应，主要表现为皮肤、胃肠道或呼吸道症状，严重者可致呼吸困难、过敏性休克甚至死亡。“食物过敏”这一概念最早是由澳大利亚临床免疫和过敏协会提出的，其定义是“IgE介导的食物高度敏感”。食物过敏多发生于婴幼儿，家族史上通常有过敏性疾病，因此患者大多可以做出较为准确的自我诊断。其特征是属于速发型变态反应，具有明显的临床症状，临床上常常表现为荨麻疹、湿疹（特别是面部皮疹）、血管性水肿、恶心呕吐和呼吸困难等急性病症状，并且引起这些反应的相关食物常常较为明确。目前，全球范围有3%～4%的成年人和6%的儿童有食物过敏现象，因此食物过敏已成为一个国际社会共同关注的食品安全问题。食物过敏反应发生的主要免疫学机制与IgE抗体介导的Ⅰ型超敏反应的发生有关。如前所述，IgE抗体介导的速发型（Ⅰ型）超敏反应是指当易感机体首次接触蛋白质致敏原产生IgE抗原抗体反应后，IgE抗体通过与嗜碱性粒细胞和肥大细胞细胞膜表面的特异性受体高亲和力结合，如果该机体再次接触到相同致敏原，则该致敏原即通过IgE抗体分子的交联激发嗜碱性粒细胞和肥大细胞的细胞膜，抗体便和抗原发生特异反应，使细胞膜脱颗粒，释放出大量的活性物质，从而产生过敏症状。
综合目前有关食物性过敏原的检测报道，特异性过敏原通常有牛奶、鸡蛋、鱼、虾、牛羊肉等。其中牛奶、鸡蛋和鱼、虾等为动物高蛋白，具有酸性等电位糖蛋白的抗原特异性等特点，属于高免疫源性食物。同时由于血清IgE和IgG抗体浓度的升高是机体的一个长期积累过程，IgE和IgG抗体水平达到一定程度，才能使机体出现异常或者疾病。而牛奶、鸡蛋和鱼等食物是幼儿最先添加的辅食，同时也是食入时间最长的食物，因此容易造成抗体积累，进而造成食物源性过敏反应。
2．吸入性过敏原
吸入性过敏原也是引起湿疹等过敏性皮肤病的主要变应原，吸入物通常有：真菌、花粉类和螨虫类等。研究显示某些化学物质、尘螨、花粉可能是炎症性湿疹的重要致敏原，患者血清中存在一种或一种以上的吸入性过敏原IgE抗体阳性的占65.03%，明显高于健康对照组。
3．环境因素
环境因素是每一患者不可避免的因素，它的暴露如生活环境、气候变化、外界刺激如日光照射、冷热刺激，气候干燥及各种动物皮毛、植物、化妆品、肥皂、人造纤维等均可对湿疹的发生和发展产生影响。环境因素与慢性湿疹的关系是皮肤病医生和患者共同关心的问题。
物理因素如过冷、过热、过干、过湿、摩擦、日光等均可引起或加重湿疹。其机制多不是变态反应。如冬季寒冷、干燥的气候，常常加重特应性皮炎；冬季干燥常发生冬季瘙痒症，重者可发生湿疹化，称为乏脂性湿疹；潮湿的气候常常加重湿疹；羊毛衣物的摩擦刺激也常加重湿疹。
化学因素如肥皂、化妆品、合成纤维、食品添加剂、食用色素、防腐剂等均可引起或加重湿疹，可通过变态反应及非变态反应机制起作用。
四、感染
细菌和真菌等微生物感染也与湿疹发病有关，特别是金黄色葡萄球菌（简称金葡菌）被认为与湿疹发病关系密切。
感染病原体产生的抗原或代谢产物，可导致皮肤屏障缺陷、表皮免疫反应异常，进而引发湿疹。另一方面，湿疹体质的患者由于天然免疫异常、抗原肽水平低下、Toll样受体表达缺陷等原因，容易被病原微生物定植，湿疹的发病概率也增加。
近年来，该方面研究最多的，也是比较公认的与湿疹发病关系密切的病原微生物是金黄色葡萄球菌。湿疹患者的皮损区及邻近外观正常的皮肤表面pH值升高，环境由弱酸性转变为碱性，该pH值的环境既有利于金葡菌的定植及生长，也会抑制皮肤抗微生物肽（antimicrobial peptides, AMP）的表达，降低皮肤对外界微生物的抵抗能力，增加金葡菌感染概率。定植于皮肤表面的金葡菌不仅通过产生超抗原，诱导T细胞表皮浸润、IgE产生及嗜碱性粒细胞释放组胺，引起持续的皮肤炎症及湿疹样变，还可以通过产生胞壁酸诱导包括表皮细胞在内的多种细胞表达细胞因子，引起炎症反应，产生湿疹。
五、神经精神异常
湿疹发病与精神神经因素密切：慢性湿疹患者的躯体化、偏执、人际关系敏感、抑郁、焦虑、敌对、恐惧因子分值均显著升高；慢性湿疹对患者心理、穿衣、社交娱乐、工作学习、治疗影响较大；患者较多采用消极、不成熟型应付方式，其生活事件总量、负性生活事件分值较高。
湿疹患者在应激条件下，易陷入抑郁、焦虑状态中，而这些心理负担、精神紧张又可影响中枢神经系统功能，从而导致神经系统相继发生一系列适应性反应，主要经由下丘脑-垂体-肾上腺（H-P-A）轴来调控，引发一系列应激激素（促皮质素释放激素、促肾上腺皮质激素、糖皮质激素等）的上调及应激反应介质[P物质（SP）、神经生长因子（NGF）、降钙素基因肽（CGRP）、血管活性肠肽（VIP）、去甲肾上腺素和乙酰胆碱]的释放及激活，进而影响皮肤汗腺的分泌、微血管舒缩功能、皮肤及毛发的营养功能等，长时间的不良应激的来源将导致皮肤炎症的发生。同时，生活与工作压力、遗传因素、环境变化等均可导致精神神经性皮肤病的发生或加重，这也导致湿疹在临床上显示出易复发、易诊难治的状态。
从胚胎发育的情况看，皮肤与神经系统共同源于外胚层，决定了它们共享一些神经因子与受体。皮肤组织通过其丰富的感觉神经将环境刺激源产生的信号传递给中枢，通过全身应激反应来适应外界环境变化。血清P物质（SP）可通过调节多种免疫细胞的功能介入皮炎的炎症反应，一方面SP可促进肥大细胞脱颗粒，或直接使毛细血管扩张和通透性增加；另一方面，调节细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α）合成，激活嗜酸性粒细胞，而嗜酸性粒细胞、肥大细胞也能释放SP，通过作用这些细胞因子直接或间接地增强皮肤黏膜的炎症反应，使皮炎湿疹反复发生、瘙痒持续存在于皮肤组织中。同时，SP还可促进神经生长因子（NGF）的表达，使角质形成细胞分泌具有活性的NGF; NGF可中枢和外周神经系统及其他系统合成和释放SP，调节神经元细胞中SP含量。VIP与SP作为神经肽同样引起皮肤科学界的关注。VIP的主要功能包括松弛血管平滑肌，参与调节血管舒张、汗腺分泌、血浆外渗、肥大细胞脱颗粒；调节淋巴细胞、巨噬细胞的黏附、游走及各种细胞因子的产生；抑制淋巴细胞增生调节其迁移，并抑制免疫球蛋白A（IgA）产生活化自然杀伤细胞（NK）；增加皮肤血流量，引起风团、潮红反应。因此，SP与NGF、VIP可能通过神经免疫网络共同参与慢性湿疹的发病。
六、微循环异常
瘀积性皮炎是下肢静脉慢性瓣膜功能不全常见的并发症之一。现代医学研究显示瘀积性皮炎的发生多因静脉曲张后，静脉压升高导致下肢血液回流减慢，血液倒流诱发静脉瘀血，致使血液含氧量和营养成分减少；毛细血管通透性增加；纤维蛋白漏出后形成管周纤维蛋白鞘，阻碍了氧气弥散和营养物质的输送，造成局部失营养改变、移行至组织中的白细胞释放蛋白水解酶造成皮肤炎症，产生皮肤水肿及湿疹样皮疹。
IL-8不仅是一种趋化性细胞因子（CCX），同时还是白细胞趋化促炎因子，不仅参与血管形成，还能促进白细胞活化，IL-8分泌过多会损伤正常组织。IL-17由CD4+T细胞新亚型Th17细胞生成，IL-17不但能够促进细胞增殖，并且可以促进各类细胞释放炎性因子，可通过与相应的受体（IL-17R）结合，激活靶细胞产生各种炎症细胞因子，从而介导炎症细胞到达局部引起组织损伤。此外，IL-17可以促进IL-8和单核细胞趋化蛋白-1及趋化因子表达上升，从而促进单核细胞和中性粒细胞的募集。降钙素基因肽（CGRP）是一种含37个氨基酸残基的神经肽，是目前发现的内源性最强的舒血管活性物质之一，能刺激血管内皮细胞增殖，保护内皮祖细胞，修复和改善受损内皮的功能，在静脉曲张性湿疹中CGRP可参与其局部微血管调节，影响局部血液循环。
研究显示IL-8、IL-17及CGRP共同参与静脉曲张性湿疹的形成过程。在静脉曲张性湿疹患者血浆中IL-8和IL-17表达升高，CGRP值较正常人明显降低，且与炎症的严重性有明显相关，即IL-8和IL-17水平在急性期>亚急性期>慢性期>正常人；CGRP水平在急性期<亚急性<慢性期<正常人。因此，血浆IL-8、IL-17和CGRP检测在静脉曲张性湿疹各期的诊断和预后评估中具有一定临床价值。
七、皮肤屏障功能障碍
皮肤屏障功能对外界机械性、物理性、化学性、微生物损伤具有防护作用，同时可维持皮肤的完整性，防止体内营养物质、水分等的丢失，使皮肤滋润。皮肤屏障受损后，机体对外界抗原及微生物的防护作用减弱，可诱发和加重湿疹发生，同时造成湿疹反复发生。
皮肤屏障缺陷是湿疹发病中的重要机制之一。皮肤屏障缺陷程度的主要评估指标是经皮失水（TEWL）。湿疹患者角质层含水量降低，TEWL升高。通过使用各种方法如保湿剂、保护膜、免疫调节剂等提高角质层水合度及降低TEWL来修复湿疹患者的皮肤屏障，可以减轻湿疹病情严重程度及降低复发率。
皮肤屏障的主要结构包括：皮脂膜，砖墙结构、角质层“三明治”结构、水通道蛋白、天然保湿因子等，对维持皮肤水合作用具有重要意义。其中皮脂膜为覆盖于皮肤表面的一层透明薄膜，又称为水脂膜，是第一道屏障，主要由皮脂腺分泌的皮脂、角质层细胞崩解产生的脂质与汗腺分泌的汗液乳化形成，呈弱酸性，其主要成分神经酰胺、角鲨烯、亚油酸及脂质成分，具有锁水和抗炎作用。
水通道蛋白（AQPs）是角质形成细胞中一个完整的跨膜蛋白通道，由于AQPs的存在，细胞才可以快速调节自身体积和内部渗透压，而且也能转运尿素和甘油等物质进出皮肤，是维持皮肤水合作用的一个关键因素。紫外线可导致AQP3表达下调，从而损伤皮肤的屏障功能。日光照射后湿疹加重的患者可能与此有关。
天然保湿因子对维持皮肤屏障功能非常重要，湿疹皮肤多种天然保湿因子含量减少，表皮的保水能力、皮肤弹性及机械性能降低，屏障功能减退，这些改变均为各种微生物及抗原进入体内提供了入口及途径。有学者在丝聚合蛋白缺失的小鼠模型中观察到皮肤出现湿疹样改变的同时，可检测到表皮IL-17表达增加、血清IgE升高，提示皮肤屏障缺损及IL-17表达异常参与了湿疹免疫反应过程。