2.5 分子内空间诱导效应_有机反应机理解析与应用-QQ阅读男生玄幻网

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2.5　分子内空间诱导效应

在分子内空间距离不超过范德华半径之和的两个未成键原子间，存在着一种同性相斥、异性相吸的静电作用力，此现象被定义为分子内空间诱导效应。它直接影响分子内电子云密度分布，因而对分子的物理性质、化学性质均产生显著的影响。

2.5.1　分子内空间诱导效应的起源、特点、作用与形式

有机分子是共价键化合物。共价键是以一定杂化轨道的原子间形成的，它有一定的键角与键长，由此容易想象出它们的空间结构与距离。

原子间距离的概念非常重要，因为无论是万有引力还是电荷之间的引力，无不与质点间距离相关，且距离越近的质点间的作用力也就越大。原子间距离不能无限制缩小，因为当它们之间的距离小于它们的成键半径之和时，原子核间电子云密度增加形成斥力，该斥力会使原子核彼此远离至成键的平衡位置——共价半径的位置，因此讨论小于共价半径的原子间距离没有意义。当原子间距离足够大，大于两原子的范德华半径之和时，原子间的作用力很小，对化合物的物理化学性质影响很小甚至可以忽略不计，故讨论大于范德华半径之和的原子间距离也无必要。

我们将要讨论的是原子间距离大于原子的成键半径之和因而未成键，而又小于原子间的范德华半径之和而又未彼此远离，因而相互间作用力，无论是引力还是斥力，均不容忽视分子内空间诱导效应的作用。

由分子内空间诱导效应的定义可以得出：

•它是分子内处于范德华半径距离以内的未成键原子间的静电作用力，是分子内两个带电的原子间形成了空间电场，根据两质点所带电荷的差异，同性相吸、异性相斥。

•既然是在两质点间形成的空间电场，则分子内空间诱导效应不是沿着化学键传播而是在空间沿着直线传播的，故原子间距离只能按原子间的空间距离计算。

•未成键原子间异性电荷引力的存在，相当于两原子间处于半成键或部分成键状态，显著地影响了分子内的电子云密度分布，进而影响该分子的物理性质和化学性质。

•这种分子内未成键原子间的静电作用，体现为多种影响方式。目前所见到的相关现象，如氢键效应、γ-位效应、邻位基效应等，均属于分子内空间诱导效应的不同形式。

由此看来，分子内空间诱导效应涉及概念之广、影响范围之深，均属不容忽视的、非常重要的客观现象。

对于分子内空间诱导效应之影响，邻位基效应可作为典型实例。在芳烃邻位未成键的原子处于空间五元环或空间六元环条件下，由于共价键的转动和振动，总有一个时刻使得两元素间距离最小化，此时未成键两个原子X、Y间处于半成键或部分成键状态，此种状态下分子内空间诱导效应也最显著：

2.5.2　分子内空间诱导效应与分子内氢键

氢键的概念为人们所熟知：当氢原子与强电负性原子（如氟、氧、氮）形成共价键时，由于电负性的较大差异使共用电子对偏向于电负性较大的原子一方，氢原子便带有部分正电荷而形成活泼氢；由于活泼氢的原子半径小、屏蔽效应小，容易与另一电负性大的原子（如氟、氧、氮）的非共用独对电子间产生静电引力而形成氢键。氢键是个比较强的静电作用力，远比范德华力大，能量范围在2～10kcal/mol之间，氢键能够发生在分子间，也能发生在分子内而形成分子内氢键。

分子内氢键的概念承认了分子内不同原子间异性电荷的相互吸引，这与分子内空间诱导效应的概念十分契合。然而两者仍有区别：

一是分子内氢键所关注的是几个最强电负性原子（N、O、F）与活泼氢之间的静电作用力，并未涉及其它较强电负性原子和非活泼氢原子。

二是分子内氢键所关注的是2～10kcal/mol之间的较强的静电作用力，而能量范围小于2kcal/mol的不够强的静电作用力并未涵盖其中。

由此可见，分子内空间诱导效应的概念是对于分子内氢键概念的拓展与延伸，它涵盖了氢键的概念又不限于氢键的范围。而恰恰此种拓展与延伸具有十分重要的意义，因为只有分子内空间诱导效应，才能解释分子内电子云密度分布规律，才能解释不同异构体物理性质规律，才能解释异构化合物的不同化学性质。

例30：甲基吡啶的邻、间、对位异构体在光氯化反应过程中，只有邻甲基吡啶可以制成氯甲基、二氯甲基和三氯甲基吡啶化合物，其余两个异构体在光氯化反应过程中结焦。

因为吡啶的分子结构比较特殊，尽管N原子的杂化轨道为sp2杂化，基于这点其碱性不应太强，但因N原子具有较大的电负性，使得芳环上大π键显著向N原子方向偏移，致使吡啶上N原子具有较大的碱性，因此具有较大的亲核性，是较强的亲核试剂。

当间位或者对位的甲基上发生氯代反应而生成氯甲基后，氯甲基上碳原子就成了含有离去基的较强的亲电试剂了，故分子间缩合反应能够发生，必然导致多分子聚合而结焦【17】。以间甲基吡啶为例，其氯代物不会稳定，反应机理为：

对甲基吡啶与此类似，而邻甲基吡啶就不同了。由于邻位甲基上的氢原子与吡啶环上氮原子间存在着分子内空间诱导效应，致使其原料、一氯代产物、二氯代产物的亲核活性下降而化学性质比较稳定：

在邻二氯甲基吡啶生成邻三氯甲基吡啶后，虽然分子内空间诱导效应消失，但此时生成的三氯甲基是高电负性基团，具有较大的诱导效应，其位置也刚好处于吡啶氮原子的邻位，其吸电的诱导效应显著减少了邻位氮原子上的电子云密度，致使其亲核活性明显下降。故邻三氯甲基吡啶的碱性与亲核活性显著地减弱了，化学性质也相对稳定。

容易理解：对位三氯甲基吡啶的化学稳定性高于间位三氯甲基吡啶。

本例证明：空间诱导效应对于化学性质的影响十分显著，是不容忽视的静电作用力。这是用氢键概念所无法解释的，因为此种结构下并不存在活泼氢，也就不存在氢键。

由此可见，分子内空间诱导效应是分子内氢键概念的拓展和延伸，分子内氢键是分子内空间诱导效应的特殊形式，这就是两者之间的区别与内在联系。

2.5.3　分子内空间诱导效应与场效应

场效应（Field effect，记作F）的概念是国外学者戈尔登与斯托克提出来的，因其屡屡出现在国内外的教科书或学术专著上而闻名于世。然而，所有文献总是列举那么两个相同的实例，且场效应概念本身也经不起理论上的推敲，在实践上又未见其对于研究化学反应过程的指导作用。

场效应通常以如下两句话描述：

•场效应是直接通过空间或溶剂分子传递的电子效应，是一种长距离的极性相互作用，是作用距离超过两个C—C键长时的极性效应。

•化学中的场效应是指空间的分子内静电作用，即某一取代基在空间产生一个电场，它对另一处反应中心发生影响。

关于场效应的概念也认为：场效应的方向与诱导效应的方向往往相同，一般很难将两种效应区别开。

上述所谓的场效应概念，在其起源、传播、作用等各个方面，均具有模模糊糊的神秘色彩。

场效应概念提出的依据是发现如下两个实例：

一是如下结构的化合物，当取代基X为卤素或氢原子的不同结构状态下，羧酸水溶液中pKa值差异较大：

二是如下不同空间异构体的pKa值差异较大：

在用场效应的概念解释如上实例中基团之间的相互关系时，认为生成分子内氢键的可能性小，而X与COOH之间距离较远，相当于4个化学单键的距离。

上述关于场效应的讨论是缺乏理论依据的：

•在场效应的起源上，说是“某一取代基在空间产生电场，它对另一反应中心发生影响”。那么，电场是否需要正负两极呢？是某个取代基还是分子内两个未成键的带电的原子间？

•在电场的传播方式上，所谓“空间的分子内静电作用”未免过于模糊与抽象了，而“直接通过空间或溶剂传播”更让人产生无穷的想象空间。

•在场效应的作用距离上，是“超过两个C—C键长”。这个键长的标准是什么？是沿着化学键测量的折线还是空间距离的直线？研究空间作用力而不采用空间距离显然不合适。

•在场效应的作用上，是“对另一处反应中心发生影响”。是什么样的影响？影响的趋势是什么均无答案。

由于场效应概念的模糊与错误使得人们无法沿袭使用，只有运用分子内空间诱导效应的概念，才能准确地解释上述实例的因果关系：

对于例1来说，将化合物结构改写为如下结构：

从此分子的空间结构观察，芳环上X原子与羧基上的活泼H原子间的空间距离已经处于两个未成键元素范德华半径之和的范围内了，再考虑到上述结构中两芳环之间并非平面，而是带有109°的角度，实际两元素的空间距离就更加接近，两者之间范德华力的作用——分子内空间诱导效应更为显著。当X为较强电负性基团时，其与氢原子之间的相互引力形成了空间环状结构，使得“环上”各元素间的电子云密度趋于平均，因而抑制了羧基的离解，因而酸性势必弱些。总之，此化合物的空间作用力并不复杂，就是作用于X原子与羧基H原子之间的空间诱导效应。

对于例二说来，将化合物结构改写为如下结构：

改写后分子的空间结构已经表明：羧基的活泼氢原子与氯原子间的空间距离已经处于两元素的范德华半径之和范围内，同样是“空间环状结构”抑制了羧基的离解，归根结底是Cl或H原子与羧基H的作用力方向完全不同所导致的差异。

由此可见，场效应的概念并未发现和解释分子结构的内在规律，仅仅是对于分子内空间诱导效应做出了模糊的、错误的解释。

由此可见，空间诱导效应的概念无论在其起源、传播、影响、作用的各个方面都是具体的、明确的和科学的。对于结构简单的芳烃说来，邻对位异构体之间物理性质、化学性质的差异概出于此。请参见相关文献【3】。

2.5.4　分子内空间诱导效应对于反应活性的影响

分子内空间诱导效应显著影响分子内带电原子的电荷分布，因而势必影响反应活性。

所有基团都有一定的体积因而占有一定空间，所有的基团总是比氢原子的体积大得多。故从空间障碍角度看，芳烃邻位的反应活性无疑是占劣势的，因其受到了空间障碍的影响。然而，空间障碍只是影响因素之一，还有电子因素的影响存在着，纵观芳烃作为亲电试剂的反应，两个邻位取代基间能够形成五元环或六元环的芳烃，取代基邻位上的反应活性往往高于对位异构体。

例31：医药Sulfalene原料的合成【18】：

这是由于分子内空间诱导效应之影响决定的，空间诱导效应的作用相当于生成了五元环状的共振杂化体：

当邻位活泼氢与溴原子间相互吸引而形成空间诱导效应时，相当于溴与氢间处于半成键状态，这同时也削弱了原有的溴-碳σ键。

即便在两个邻位取代基所带电荷相同时，由于它们之间的距离足够接近，在其振动或转动的过程中，其距离在范德华半径范围内甚至已经接近于成键半径，此时两元素间的电子云呈部分重合或部分交盖状态，已经具有半成键的特点，邻位基的反应活性势必增强。

上述这种由于两个未成键元素之间电子云的部分重合而导致的反应活性的增加，我们称之为空间共振的另一种形式，空间共振现象仍使得半成环状态的电子云密度趋于平均，从而使得反应活性增强。

例32：S，S-（2，8）-二氮杂双环［4，3，0］壬烷结构中，两个氮原子（N，N*）在药物合成过程中的亲核活性差异甚大：

这是由于空间诱导效应影响的必然结果。观察下面分子结构：

显然，N原子上的独对电子为裸露的独对电子，具有较强的碱性也具有较强的亲核活性，而N*原子的独对电子与氢原子之间处于空间诱导效应状态下，其碱性与亲核活性显著降低。正是N与N*在分子内的空间诱导效应不同，决定了亲核活性的较大差异。在独对电子与邻位氢原子生成不规范的空间五元环状的空间诱导效应时，其亲核活性显著降低。

无独有偶，对氨基说来，其范德华半径距离范围内存在另一原子时，容易与氨基之间形成分子内空间诱导效应：

•如果氨基邻位为缺电体如活泼氢，则其与氨基独对电子之间处于半成键状态而减弱了氨基的碱性。

•如果氨基邻位为较大电负性的元素，则其与氨基上活泼氢处于半成键状态也减弱了氨基的碱性。

总之氨基邻位的所有基团均减弱其碱性。一般来说，碱性越强，其亲核活性也就越强。既然分子内空间诱导效应均减弱了有机胺的碱性，则势必减小其亲核活性。

例33：环丙沙星的合成机理如下：