1.5　药用植物亲缘学：传统药物学和生物勘探的路由器

被子植物的化石在白垩纪（1.36亿～0.9亿年前）爆发性地大量出现，当前多数学者认为被子植物起源于白垩纪或晚侏罗纪。在漫长的进化过程中，植物演化出化学防御的复杂技巧，产生多种特化代谢物，它们具有多样的程度不一的生物学效应。系统发育和生合路径的相关性研究可提供预测信息，有助于更有效地选择替代性/补充性植物物种，以保证临床药物供应和新药发现研究。尝试定量检查此种相关性和预测能力（Rønsted等，2012）。基于石蒜亚科（Amaryllidoideae）（石蒜科Amaryllidaceae）超过100种植物核，叶绿体和线粒体DNA序列的简约法和贝叶斯法分析提出系统发育假说。生物碱多样性和其中枢神经系统生物活性是否与分子系统发育显著相关？定量检验发现这些化学表型（文殊兰碱，加兰他敏，石蒜碱，高石蒜碱，网球花碱）和疗效特点（抑制乙酰胆碱酯酶/5-羟色胺再摄取转运蛋白）具有统计学显著的系统发育信号，尽管定量指标D＞0，提示相关性与基于逐步趋异进化的Brownian运动模型的预测不完全相符。有几个基于形态分类的属非单系，说明需要用分子系统发育理解特征分布。当然特化代谢和分子系统发育间缺乏一致性并非罕见（Hao等，2013a～2013c，2015a；He等，2014），一般用趋同进化解释。这类药用亲缘分析提示，分子系统发育对从多角度解释化学表型和生合路径进化十分有用，有助于选择分类单元进行先导化合物挖掘，辅助临床治疗药物选择和多样性保护政策制定。

计算对应于个别皂苷/生物碱类型和生物活性类型的系统发育信号，每个皂苷/生物碱类型在每个物种存在（编码为1）或缺乏（0）。类似地，各受试物种提取物具有（编码为1）或缺乏（0）抗肿瘤活性，具有（编码为1）或缺乏（0）CYP抑制/底物/诱导活性。若只有一个物种具有皂苷/生物碱特性，计算系统发育信号无意义，这样的特性在此不予考虑。度量值D用于处理离散二进制特性。

式中，Sobs是超度量系统发育空间内观察到的二进制特性（此处可指一种化学成分/生物活性）的改变数量；是系统树末端物种值的1000次随机置换产生的改变的平均数量；是从1000次character进化模拟产生的改变的平均数量，采用进化的布朗运动模型，指定改变的似然性，以此似然性模拟产生同样数量的末端物种，每个character状态与观察到的模式相同。D值为1（Sobs＝）提示二进制特性的进化方式与随机进化无异（即无系统发育信号，遗传亲缘与化学成分/生物活性无关联），D值为0（Sobs＝）提示二进制特性的进化方式与遗传亲缘高度关联。用R语言软件包caper和ape计算D值和统计学显著性（P ＜ 0.05）。

植物分子系统发育和其代谢物疗效具有相关性（Saslis-Lagoudakis等，2012；Leonti等，2013；Grace等，2015）。例如，百合目芦荟科（Aloeaceae）药用物种多汁的肉质叶起源于约1000万年前最近一次科属扩展，与分子系统发育显著关联，与某一物种能否用于治疗也有相关性（Grace等，2015）。定量检验发现芦荟的治疗应用具有统计学显著的系统发育信号，尽管定量指标D＞0，提示其药学性质在进化树各支并非随机出现。本研究取样芦荟物种的48%有药学用途。81种药用芦荟中，98%具有多汁的肉质叶，而15个多汁叶肉几乎完全消失物种的87%，没有已记录的药用历史，包括在芦荟起源地南非，其传统药用芦荟记载十分详细。土著药典收录的分类学演化支物种确实与一定的疾病类别关联，也与生态适应和被子植物系统发育关联，可作为化学分类和趋同进化的替代/补充说明，在一定范围内解释了治疗用物种的选择。例如，新西兰、尼泊尔和南非开普省的进化相关物种用于抗击同一治疗空间的疾病（Saslis-Lagoudakis等，2012），有力地说明了植物药用价值的自决式发现。显著更多的有治疗应用记载的药用植物存在于某些系统发育类群，而非任意的样品中，提示先导化合物筛选应聚焦于有传统用途的亚群，它们往往富含药用分子。遗传亲缘/基因组亲缘关系的跨文化估价将加强传统药物知识在生物勘探中的应用。

降低的化学药物生产效率使得天然产物重新受到关注。天然衍生药主要由特定物种群的特定次代物基因簇产生的数十个分子骨架组成。推测类药结构分布于特定物种群。比较939个获批的和369个处于临床试验阶段的药物的来源物种，以及119个临床前药物和19721个有生物活性的天然产物（Zhu等，2011）。生物活性天然产物分散分布，而药物聚集于6763个已知科的144个，其中80%获批药和67%临床试验药分别集中于17和30个丰产药物的科。4方面证据，即历史药物数据、13548海洋天然产物、767药用植物和19721生物活性天然产物，提示绝大多数药物衍生自既存的产药科。传统技术缓慢地扩展了产药集群。产药科之外缺少药物不一定是因为用传统技术较少探索或者勘探较晚。新技术探索了隐藏的基因簇、路径、种间串扰和高通量发酵，由此发现新颖的天然产物。新技术对药物生产效率和产药科分布模式的影响需要进一步揭示。由于已经进行了广泛的生物勘探以及技术因素的限制，从未开发物种中发现新药的可能性受到质疑。分析衍生自以前未开发物种的获批药的近期发展态势，发现未开发的产药物种远未绝迹，还有很大可能从传统产药物种的科和分类群开发出新药（Zhu等，2012）。近期获批药的案例研究揭示了有用的策略，可以从那些未开发物种的天然产物先导化合物的骨架和药效团衍生出新药。探索隐藏的次代物生合基因簇等新技术可能产出新颖的天然产物。

传统药物学的历史遗产及其与药物发现的相关性毋庸置疑。将影响人类文化中选择植物用药的参数与进化概念联系起来，可获得更深刻的洞见。比较全球数据和当地数据试图回答：在多大范围内当地药典记录的演化支物种与一定的疾病类别关联，在多大程度上生态学和亲缘关系能解释观察到的偏性（Leonti等，2013）。用近似卡方检验和聚类分析考查12个民族药应用类别和15个分类群之间的关联。比较67个产药植物科（Zhu等，2011）、墨西哥Popoluca的药用植物群和APG植物系统发育数据库，对比本研究结果和系统发育靶类别（Zhu等，2011）。比较Popoluca玛雅文化的药用植物群和世界草本植物，探讨人类学视野中的植物选择原理。拒绝按比例选择的无效假设，从演化支的聚类树状图可见药用植物使用模式在一定范围内与被子植物系统发育关联。67个产药植物科中的53个盛产于Popoluca植物群。与这些科所占份额相比，它们的药用重要性更为突出，约占被调查者提到的药用植物的70%。整体系统发育使用模式受到内在药理性质和感官性状的文化特异的认知影响，而内在药理性质取决于系统发育、生物地理、生态和最终的化感作用。传统药典和植物药主要基于广布的富含物种的分类群。植物科的大小不是唯一决定因素。作为进化的函数，广布分类群比局地出现分类群含有更广泛的累积的生态信息和应激反应信息，它们的基因编码此类信息。合成的宽生态半径的化感物质表达出此类信息，显示广谱的生物区系特异的互作，包括对哺乳类（尤其灵长类）蛋白质的靶向作用。对中国药用植物传统疗效进行统计分析，特别是木兰亚纲（Magnoliidae）（肖等，1986）、金缕梅亚纲（Hamamelidae）和石竹亚纲（Caryophyllidae）（Xiao等，1989）。这些近于失传的宝贵知识是在数次全国中药资源普查（陈等，2005）中收集的，对药用植物研发利用起到指导作用。