第一章 概述

第一节 流感与动物流感

一、流感

流行性感冒（简称流感）是流感病毒引起的急性呼吸道感染性疾病，起病急、传播迅速、发病率高、并发症多、超额死亡率高、波及面广，容易引起暴发流行，是所有传染病中给人类造成灾难最为严重的呼吸道传染病之一。流感主要通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染物品的接触传播。典型的临床症状是：急起高热、全身疼痛、显著乏力和轻度呼吸道症状。一般秋冬季节是其高发期。在我国39种法定报告传染病中属于丙类传染病。本病具有自限性，但在婴幼儿、老年人和存在心肺基础疾病的患者中容易并发肺炎等严重并发症而导致死亡。

流感病毒属正粘病毒科，直径80～120nm，呈球形或丝状，可分为甲型、乙型和丙型。甲型流感，是由甲型流感病毒（influenza A viruses）引起的急性呼吸道传染病，近百年来，已发生多起世界性大流行，夺走了数千万人的生命。它有15个H亚型和9个N亚型，仅3个H亚型（H1、H2、H3）和2个N亚型（N1、N2）可以在人间传播。一些低等动物和禽鸟类是其自然宿主。乙型流感，是由乙（B）型流感病毒引起的流感，能否感染人以外的其他动物至今仍不明确，有报道称可以感染海豹。丙型流感病毒已证实可以感染猪。另外，甲型流感病毒经常发生抗原变异，传染性大，传播迅速，极易发生大范围流行，乙型流感病毒常引起局限性流行，丙型流感病毒一般只引起散发，较少引起流行。

20世纪，流感病毒曾发生过4次大变异，引起4次世界性流行，即1918～1919年出现的甲1亚型（西班牙流感）；1957年出现的甲2亚型（亚洲流感）；1968年出现的甲3亚型（香港流感）和1977年出现的甲1亚型（俄罗斯流感）。自1933年阐明流感病毒是引起流感的病原以来，有研究表明，引起流感全球性流行的流感病毒亚型均首发于中国，尤其是1957年以来。因此，中国被公认为是流感的多发地，中国流感动态是世界卫生组织和世界各国关注的重点。为何均首发于中国，其原因至今仍不清楚。

二、禽流感

禽流感病毒实质上是禽类的病毒，在一定情况下可以直接感染人，会引起局部流行，甚至在1918年曾引起全球大流行。但是，在历史上人流感与禽流感病毒只有在一定条件下发生重组，产生新亚型，才会在人类中引起大流行。

鸡瘟是1878年由意大利人Perroncito首次发现的一种严重的鸡传疾病。1901年Centarmi saranuzzi首次分离和描述了禽流感的病原体。但直到1955年沙菲尔才证实其病原体为甲型流感病毒的一种，称为禽流感病毒，属于正粘病毒科。目前世界各地至少在50种禽类中发现了禽流感病毒或其抗体。中国疾控中心郭元吉等从我国17种不同的野禽中发现禽流感病毒，说明该病毒也在中国广泛存在。从动物进化观点看，禽流感病毒比人流感出现得早，同时由于禽类品种多，数量大，多数习惯于群集生活，形成了禽流感病毒长期生存下来的条件。迁移性禽类是引起跨国禽流感流行扩散的主要原因。所以存在人流感病毒从鸟类流感病毒进化而来的可能性。至今已发现的所有不同亚型流感病毒几乎均可在禽中找到。因此，有人认为禽是流感病毒基因储存库，并与流感病毒大流行株的出现密切相关：1918～1919年由H1N1病毒引起的西班牙流感在近几年来已被证明来源于禽流感；1957年亚洲流感，其病原体为H2N2病毒，该病毒的3个基因片段（HA, NA, PBI）来自鸭，其他基因片段来自人流感病毒；1968年由H3N2病毒引起的香港流感的，该病毒的2个基因（HA, PBI）来自禽，其他基因来自人流感病毒。

甲型流感病毒能感染多种动物，包括人、猪、马、海洋动物和鸟类。种系发生研究揭示了甲型流感病毒基因的种特异，种间传播优势取决于动物种别。存在于动物种内的所有流感病毒均来源于水鸟（aguatic birds）。鸟类（birds），通常也包括禽（fowls），统称为禽鸟类，因此把“avian influenza”与“bird flu”均译称禽流感。

国际上发现的不同亚型流感病毒，大多数已从我国水禽中分离到。水禽是其他动物中所有流感病毒的来源，动物中存在的甲型流感病毒追根溯源，均可发现来自水禽。除少数亚型外，一般流感病毒在野生水禽中不致病，表明流感病毒在这些自然宿主中已经获得了一定程度的适应。禽源的流感病毒会传播到除禽鸟以外的其他动物，最常侵犯的是猪、马、海洋哺乳动物，有时会直接感染人类。几乎所有常见的水禽、野生水禽，各种鸟类，包括候鸟和留鸟均可存在流感病毒。水禽，尤其是野生水禽，禽流感病毒能在其消化道内增殖，通过粪便排出，污染水体而使所有接触水的禽鸟获得感染，尤其是迁徙性的野禽，可在迁徙过程中感染沿途的家禽，从而导致禽流感病毒远距离扩散传播。虽然流感病毒对水禽一般不致病，然而在鸡和火鸡中，一些亚型毒株，如H7和H5能造成几乎100%的死亡，因此，禽流感在禽类中被列为烈性传染病。近年来发现，我国鸡群中存在大量流感病毒，已分离到的有H7N3、H9N2、H9N3、H5N1、H4N5、H14N5和H7N9等亚型流感病毒，同时国际上首次证实H9N2、H5N1和H7N9毒株可以感染人类，H5N1对鹅也有高致病性。

禽流感病毒按对禽类的致病性可以分为高致病性、低致病性和非致病性三大类。高致病性禽流感历史上都是由H5和H7亚型具有高致病性毒株引起（表1-1）。在禽类中传播快、病死率高，它主要表现出禽全身系统性中毒症状或严重呼吸道综合征，发病突然，蔓延迅速，死亡率可达100%，被世界动物卫生组织列为A类动物疫病，中国将其列为一类动物疫病。

病禽的呼吸道分泌物和粪便中含有大量病毒，会污染饲料、饮水、设备、笼子、运输工具及衣物，这有助于禽流感病毒在同一个养殖场的家禽间以及不同的养殖场间传播。甚至某些动物也可能携带病毒，担当传播疾病的“机械性媒介”。

自1959年以来全球共报告21次禽流感暴发流行。主要发生在欧洲和美洲。其中有6次疫情扩散到另外的养殖场，一次疫情传播到其他国家。

1983年，美国禽流感暴发，共花费2年时间才得以控制。期间共销毁1700万只鸡，直接经济损失6200万美元，间接经济损失估计超过2.5亿美元。1999～2000年意大利发生禽流感暴发流行，共感染413群鸡，导致1400万只鸡被销毁，补偿农民6300万美元，家畜及相关产业损失估计达6.2亿美元。

1995年墨西哥发生H5N2禽流感流行，使用了20亿份疫苗。同样，在巴基斯坦也使用了疫苗，但均没有完全消灭该病原体。1997年H5N1禽流感在香港引起人群流行轰动世界，为此香港政府自1997年12月29日起销毁了130万只鸡。2003年年底高致病性禽流感H5N1病毒开始在亚洲蔓延，随后又扩展到欧洲。此次流行过程中，至少有8个国家证实存在高致病性禽流感H5N1的流行。大部分国家都是历史上第一次。

2003年，一场突如其来的禽流感袭击了荷兰。3月1日，荷兰东部靠近德国边界的6个农场发现H7N7禽流感病毒。荷兰政府随即发布命令，要求所有农场暂停鸡鸭及其蛋类的转运和销售，并在发现禽流感的农场周围10公里范围内划定警戒区。到3月3日，有禽流感疫情的农场升至13家。同一天，为了防止疫情向欧洲其他国家蔓延，欧盟宣布全面禁止荷兰活禽及其蛋品出口。禽流感给世界上最大的家禽出口国之一的荷兰带来沉重的打击。在短短几周内，共有约900个农场的1400万只家禽被隔离，1800多万只病鸡被宰杀，随后，H7N7禽流感在整个欧洲蔓延开来，与荷兰毗邻的比利时和德国均出现了感染禽流感的禽类。这也是到目前为止世界上禽流感传播范围最广的一次。在这次禽流感流行中，荷兰销毁3000万余只鸡，比利时销毁270万只鸡，德国销毁40万只鸡。

三、其他动物流感

哺乳动物也能感染禽流感病毒，近来发现一些禽流感病毒能直接传染包括海豹、鲸鱼、猪和马在内的哺乳动物，并造成动物流感局部暴发或流行。

1．猪群中的流感病毒

猪被称为流感病毒的“基因混合器”（gene mixting vessel），在猪的呼吸道细胞中存在着适宜结合禽流感病毒的唾液酸 α2,3-半乳糖（NeuAc α2,3Gal）受体，也存在着适宜结合人流感病毒的唾液酸 α2,6-半乳糖（NeuAc α2,6Gal）受体，因此，猪对禽甲型流感病毒和人甲型流感病毒的感染均敏感，是目前已知的唯一能同时感染两种不同类型甲型流感病毒的动物。有研究表明，表达α2,3受体的猪，除了含有N-乙酰神经氨酸（N-acetylneuraminic acid, NAC），还含有N-羟乙酰神经氨酸（N-glycoly lneuraminic acid, NGc）。而鸭子肠道中也存在NGc受体。因此，禽病毒可以通过NeuAc 2,3Gal或NGc 2,3Gal受体原发性地感染猪，同时，病毒在猪体内复制期间可发生突变，更加适应在哺乳动物中的繁殖和复制。

如果有这样的一个机会，一种禽甲型流感病毒和一种人甲型流感病毒同时感染了一头猪，那么在病毒复制期间，这些病毒可能有机会交换RNA节段，导致突变株的产生，创造出不同型别或毒力变异的新流感病毒株。猪犹如一个“基因混合器”创造含有亲本病毒基因混合的新病毒。遗传学证据表明，1957年的大流行毒株H2N2和1968年的大流行毒株H3N2是基因重配（genetic reassortment）产生的。禽对具有人流感病毒基因的病毒感染敏感性有限，但人对具有禽病毒基因的流感病毒感染的敏感性极高。虽然现在没有直接的证据表明1957年和1968年的大流行病毒是在猪体中形成的，但有足够的证据证明流感病毒可以跨越从禽到猪，从人到猪以及从猪到人的种间屏障。

（1）典型H1N1猪流感病毒（classical H1N1 swine influenza viruses）:1918年人们开始认识到流感病毒也会感染猪。那年，人类暴发了流感世界大流行，来势凶险，夺取了世界上约5000万人的生命。而在此期间，在猪群中流行着与人症状相似的疾病，称为猪流感。1930年，流感病毒首次从猪体中得到分离，其病毒株A/swine/Iowa/15/30（H1N1）成为猪中甲型流感病毒典型H1N1世系的代表株。自1930年以来，典型H1N1猪流感病毒在北美，南美，欧洲和亚洲的猪群中循环。1959年，Romvary等报道了从猪中分离到A/PR/8/34（H1N1）类似毒株。但根据血清流行病学调查，未找到猪群中存在A/PR/8/34（H1N1）类毒株的线索。从1965年到20世纪80年代，美国典型H1N1猪流感病毒，在抗原性和遗传学方面仍然高度保持一致，但在90年代出现了典型H1N1病毒的抗原和基因突变株。最近研究表明早期的猪流感病毒与1918年人流感病毒在抗原性与遗传学方面密切相关，但令人困惑的是其祖先病毒（progenitor virus）是由猪传到人，还是由人传到猪的。一般认为1918年大流行时鸟流感病毒全基因先传给猪，与人流感病毒发生基因重配后，成为具有人流感病毒受体特性的病毒株后，再传给人。人类对新型别病毒完全缺乏免疫力，从而造成猪流感病毒可频繁感染人群。

当前在猪群中流行的流感病毒有甲1（HswH1N1）亚型毒株，但它不同于当前人群中流行的H1N1亚型毒株。猪型流感病毒起初仅在美国猪群中造成流感流行，而后传到欧洲和亚洲，现已传入我国猪群。猪，尤其美国的红皮猪被感染后会出现流感症状。猪型流感病毒也已发生抗原漂移。HswH1N1偶尔还会感染一些与猪密切接触并对此病毒缺乏免疫的人，有时还会引起死亡。1976年2月HswH1N在美国新泽西州迪克斯堡新兵营中造成了流感暴发流行，200余人得病，其中10余人病情严重，1人死亡。自1977年以来，一直未能在我国猪群中找到HswH1N1存在的线索，直到1991～1992年才从猪群中分离到，并证实它是从国外传入的，而且在我国年青人群中也查到猪型流感病毒的抗体。

（2）重配H3H2猪流感病毒（reassortant H3N2 swine influenza viruses）：具有人病毒和典型猪病毒基因，以及具有人病毒HA、NA基因与禽内部蛋白基因的两种不同的H3N2病毒从世界不同地区的猪中得到分离到。自1998年以来，美国曾广泛分离到三重配（triple reassortant）H3N2病毒，这些病毒含有源于人流感病毒的HA, NA和PB Ⅰ多聚酶基因，和源于典型猪H1N1病毒的NP, M和NS基因，以及源于北美禽流感的PB2和PA多聚酶基因。三重配基因型病毒可导致猪自然流产及死亡。而典型H1N1猪流感病毒感染的猪很少死亡。

甲3（H3N2）亚型毒株，可由人传给猪，这已得到了公认和肯定，但传给猪后，是否会发生猪传人，至今未得到证实。但是，猪群中H3N2毒株的演变是随着人群中H3N2毒株而变，两者完全是相平行的。猪被感染后，一般不表现出临床症状。

（3）重配H1N2猪流感病毒：从猪中分离到三重配H3N2病毒一年后，1999年11月美国再次发生猪流感与母猪流产，这与猪H1N2病毒感染有关。种系发生研究证明，该病毒是三重配H3N2猪病毒与典型H1N1猪病毒重配衍生而来的。H1N2病毒保留了三重配病毒基因的主要成分，也获得了典型猪病毒HA基因H1。随后H1N2世系传播到全美国的猪，火鸡以及野生水禽，日本、英国、比利时、法国、意大利以及德国的猪群中也发现了H1N2。这些病毒绝大多数含有人世系流感病毒的HA和NA基因，以及禽样猪欧洲H1N1病毒（avian-like swine European H1N1 viruses）衍生的内部蛋白基因。

（4）重配H1N1猪流感病毒：2001年以来，美国猪群中常分离到重配H1N1猪流感病毒。目前，已成为美国猪群中优势基因型的H1N1病毒。这种病毒具有典型H1N1猪病毒衍生的HA和NA基因，其余基因来自三重配H3N2或H1N2猪病毒。

此外，猪中还发现少量H1N7和H3N1猪流感重配病毒。1992年从英国一个农场的猪中分离到H1N7病毒，该病毒的HA和M基因类似马中的分离株，而其余的基因源于人流感病毒，对猪的致病性较低。H3N2和典型H1N1猪病毒的重配株，曾在台湾和英国的猪中发现。

2．马流感病毒

在马群中存在两个血清型的甲型流感病毒，一个是H7N7，发现于1956年，曾称马1病毒（eguine 1 virus）；另一个是H3N8，曾称马2病毒（eguine 2 virus）,1963年在美国迈阿密发现，代表株是A/Eguine/Miami/1/63（H3N8）。这两个血清型病毒在马中引起的症状相似，表现为连续性干咳、发热、无食欲、肌疼，一碰就有疼痛反应，气管支气管炎，但感染H3N8病毒的症状通常更为严重，几乎总是伴有支气管肺炎，间质性心肌炎发病率高。这两个病毒曾在马宿主中共同循环，这为基因重配提供了机会，竞争性RNA-RNA杂交和核酸序列分析表明，在自然界中曾发生编码内部蛋白质的病毒基因交换。

H7N7病毒可能曾经在马群中消失，因为自1977年以来没有从马中分离到该病毒。1974年，我国与前苏联及蒙古交界马群中发生过H7N7流感流行，但很快平息。

近年在南非、印度与我国发生过马流感病暴发，而这些地区以往并不知道是马流感病毒循环的地区。南非暴发的流感病原是H3N8，可能是从美国引进的马中引起的。1987～1990年，我国黑龙江和吉林两省马群中发生H3N8禽流感病毒引起的马流感流行。随后在1993～1994年间，我国东北、华北、西北和西南马群中又相继发生了规模相当大的H3N8流感流行。我国流行的马2型病毒，虽然与其他常见的马2型流感病毒一样，含有相同的H3N8表面抗原，但它的基因特征是禽样（avian-like）的，表明这些H3N8病毒是最近从鸟引进马中的。带有H3N8表面抗原的禽流感病毒可能与其他血清型病毒株不同，具有在马群中复制的选择性优势。血清考古学（seroarcheology）研究表明，1890年H3N8病毒曾出现在人群中，与该年流感大流行的历史记录相吻合，提示H3N8就是该年流感大流行的病原。

遗传发生学研究认为H3N8基因很早以前就从鸟引入马，已在马中保持了很长时间。与猪不同，马与其他动物种间的流感病毒基因交换是有限的，因此认为马可能是甲型流感病毒的被隔离贮主（isolated reservoir）或死亡终末贮主（dead end reservoir）。

3．海洋哺乳动物感染

（1）海豹：1979～1980年，美国东北海岸线约20%的港海豹（phoca vitulina）死于严重的呼吸道感染，具有典型原发性肺炎特征。在死亡海豹的肺和脑中发现了高浓度的流感病毒颗粒，并分离到了H7N7病毒，典型毒株是A/Seal/Massachusetts/1/80（H7N7），竞争性RNA-RNA杂交显示，所有基因是从禽类引进的。其生物学行为更像哺乳动物株，在包括雪貂、猫和猪在内的哺乳动物中复制良好，而在禽类中复制不良，不产生病症，在粪便中也未发现该病毒，这可能是由于病毒快速地适应了哺乳动物宿主。许多与海豹有密切接触的现场工作人员发生了结膜炎，但用血凝抑制试验没有检测到抗体，康复的感染者没有出现并发症，也没有进一步传播扩散。海豹流感病毒在鼠猴会引起全身性感染，该病毒会在肺、鼻咽部以及结膜囊中复制。在一只死于肺炎鼠猴的脾、肝、肌肉和肺中均分离到该病毒，表明该病毒在灵长类有全身散播的能力。A/Seal/Mass/1/80（H7N7）流感病毒是首个发现的所有基因均来源于禽流感病毒，同时在自然界中会使哺乳动物发生严重疾病的流感病毒。这进一步提出了一种可能性，像1918年大流行株一样，某些人或动物流感病毒是直接衍生于禽株的。

1987年，从美国新英格兰海岸死亡海豹的肺和脑分离到了另一株流感病毒，血清型为H4N5，感染后的病死率为2% ～4%。该病毒8个RNA节段均与禽流感病毒有关，但与H7N7不同，新分离的病毒能在鸭肠道中复制，有明确的禽病毒特征，表明这一病毒仍处于从禽适应于哺乳动物的演化中。1991年和1992年，分别从死于肺炎的海豹中分离到H4N6, H3N3流感病毒，它们也与禽病毒密切有关，表明禽流感病毒传播到海豹并不少见。

（2）鲸：H13N2和H13N9流感病毒经常在禽类中发现，也曾从一头搁浅的巨头鲸的肺和肺门淋巴结中分离到，这些流感病毒感染是否与鲸的搁浅有关，有待进一步验证。鲸感染的H13N9遗传分析显示该病毒是从鸟中引入的。甲型流感病毒H1N3也曾从南太平洋鲸的内脏中分离到。