3.3 智能材料的设计与合成

由蛋白质、多糖、核酸等生物高分子所构筑的生物体系能够精确地响应外界环境微小的变化，从而行使其相应的生物学功能。智能高分子材料（Intelligent Polymer Material）的构想来源于仿生，目标就是研制出一类具有类似于生物各种功能的“活”的材料。具体而言，智能高分子材料是一类在外界因素的刺激下，其自身的某些物理和化学性质会发生相应突变的聚合物，也叫做“机敏性聚合物”、“刺激响应型聚合物”、“环境敏感聚合物”。环境刺激因素有温度、pH值、溶液成分、离子强度、光强度、电场、应力、磁场等，当这些刺激信号发生变化时，智能高分子的自身性质如相、形状、光学、力学、电场、表面能、反应速率、渗透速率和识别性能等会随之发生变化。目前，在生物医药领域涉及的智能高分子材料主要有温度敏感材料，pH敏感材料，光敏感材料，电场、磁场响应性智能材料，复合敏感性材料和生物降解形状记忆材料，并已被应用于药物控制释放、组织工程支架材料、可吸收手术缝合线、生物分子诊断、生物传感器等方面。

3.3.1 温度敏感材料

温度敏感高分子材料一般由热敏性聚合物制备而成。此类聚合物都有一个临界溶解温度（Critical Solution Temperature，CST），在CST温度上下，热敏感聚合物在溶液中会经历一个相转变过程。其转变有两种类型，当温度低于CST时聚合物是水溶性的，但当温度高于此温度时变成水不溶性的，这种现象称之为具有较低临界溶解温度（Lower Critical Solution Temperature，LCST）；反之，则具有较高临界溶解温度（Upper Critical Solution Temperature，UCST）。聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）是目前被研究的最为广泛的温敏性聚合物之一，它的LCST为32 ℃左右，在水溶液中具有非常明显的可逆相转变过程（如图3-5所示）。PNIPAM的这一特性与它的链结构有着密切的关系：它的侧链同时含有疏水基团（异丙基）和亲水基团（酰胺键），当温度低于LCST时，亲水基团和水分子之间的氢键作用使聚合物溶于水；当温度高于LCST时，疏水基团之间的作用得到加强，而氢键遭到破坏，最终结果是分子链间发生聚集而从水中沉淀出来。改变亲水部分和疏水部分之间的平衡可以调控LCST，如疏水部分的比例增大，LCST变低，亲水部分的比例增大，LCST则升高。因此，将NIPAM与更为疏水或更为亲水的单体共聚，可以灵活调控PNIPAM的相转变温度，当加入疏水成分时，它的LCST下降；反之，LCST则升高。对具有LCST的高分子进行适当交联，即可制备温度敏感高分子水凝胶。PNIPAM水凝胶是一种典型的热缩型水凝胶，在LCST以上，溶胀的凝胶失水收缩，在LCST以下，凝胶则会再次吸水而溶胀。

虽然PNIPAM的温度响应性非常灵敏，但是单一PNIPAM水凝胶的溶胀—收缩相转变过程的速率比较慢，有时甚至需要几十天才能达到平衡。为此，Yoshida等［29］合成了一种对温度变化具有快速去溶胀响应的梳型接枝水凝胶（接枝PNIPAM），其中，接枝梳型侧链可以自由运动，当升高温度时，接枝链的疏水相互作用产生多个疏水核，大大增强了交联链的聚集，从而使去溶胀过程由传统的一个多月缩短为大约20 min（如图3-6所示）。

PNIPAM及其共聚物水凝胶通常采用传统的自由基聚合方法来制备。近年来，随着点击化学的出现和活性自由基聚合方法如原子转移自由基聚合（ATRP）、可逆加成断裂链转移聚合（RAFT）和氮氧调控活性自由基聚合（NMP）等的发展，上述聚合方法很快在智能高分子材料的设计合成方面得到了应用。如Li等［30］通过一系列连续的ATRP和点击化学反应制备了具有热响应性的ABC三杂臂星型嵌段共聚物，三杂臂分别为聚乙二醇（PEG）、聚（叔丁基—甲基丙烯酸酯）（PtBMA）和PNIPAM，即（PEG-b-PtBMA）-b-PNIPAM，不仅实现了该嵌段共聚物的可控制备，还对其在溶液中的超分子自组装行为进行了研究。三嵌段星型共聚物包含亲水性的PEG、疏水性的PtBMA以及具有热敏性的PNIPAM，它们在溶液中自组装成以PEG/PNIPAM为壳、PtBMA为核的胶束，邻近的PEG和PNIPAM链与溶液中自由的PNIPAM链相比具有独特的相转变行为，并且由于聚合物中存在的PNIPAM具有温敏性而使这种胶束具有热响应重排效应。

Zhao等［31］通过RAFT和点击化学以“Grafting From”的形式制备大分子刷，具体步骤如下：首先，通过ATRP合成具有叠氮基团的聚合物主链；其次，通过点击化学将RAFT链转移剂接枝到聚合物主链；最后，通过RAFT进行聚合物刷的合成。在NIPAM的RAFT聚合过程中，活性自由基浓度并未改变且聚合过程无终止反应的发生，因此，这一方法可作为合成大分子刷的通用方法。合成后的聚合物刷以甲基丙烯酸甲酯、羟乙基甲基丙烯酸酯共聚物（MMA-co-HEMA）为主链，上面密集悬挂着PNIPAM。大分子刷侧链密集排列使得主链被迫伸长，阻止了大分子形成无规则卷曲构象，而倾向于形成球形、圆柱形、蠕虫状构象。侧链悬挂的PNIPAM刷使得这种刷型聚合物具有温度响应性，在溶液中大分子刷自组装形成的胶束粒子的粒径会随着温度变化而发生变化。

Eglin等［32］首先合成了一种具有叠氮端基的RAFT链转移剂，再利用RAFT聚合合成单叠氮端基的聚异丙基丙烯酰胺（N3-PNIPAM），最后通过Cu（Ⅰ）催化（CuAAC）的点击化学，将其接枝到有侧链炔基功能化的透明质酸上，从而得到了具有温敏性的水凝胶。

利用活性自由基聚合方法对聚合物结构的可控性，可以将生物可降解高分子引入PNIPAM温敏性水凝胶体系，从而制备PNIPAM基生物可降解温敏性水凝胶。具体的方法有两种：一是先设计端基功能化的PNIPAM，然后利用其功能端基引发环状单体（如丙交酯、乙交酯或己内酯）开环聚合，或者直接采用端基功能化的PNIPAM与生物可降解高分子通过偶联反应制备，其中，端基功能化的PNIPAM可以很方便地通过活性自由基聚合方法制备；二是先合成末端功能化的生物可降解高分子引发剂，然后用于引发NIPAM单体聚合制备嵌段共聚物。例如，Kohori等［33］首先利用具有端氨基的RAFT链转移剂引发NIPAM聚合，从而合成了具有端氨基的PNIPAM，然后以具有端氨基的PNIPAM为大分子引发剂引发丙交酯开环聚合，制备了PNIPAM-co-PLA两嵌段共聚物，这种嵌段共聚物在水溶液中可以组装为具有核—壳型结构的温敏性智能胶束。陈学思等［34］采用同样的技术路线制备了温度和pH双重响应性的PNIPAM-b-PGA和PNIPAM-b-PLL两种聚多肽基的嵌段共聚物智能水凝胶。You等［35］则先利用两端具有羟基的RAFT链转移剂引发丙交酯开环聚合，然后进一步通过RAFT反应引发NIPAM聚合，从而制备了PLA-b-PNIPAAM-b-PLA三嵌段共聚物。Zhu等［36］首先利用2-羟乙基甲基丙烯酸甲酯（HEMA）的端羟基引发己内酯开环聚合，制备末端含双键的聚己内酯大分子单体，然后进一步通过RAFT反应引发NIPAM聚合制备PNIPAM-b-（HEMA-PCL）共聚物。

近年来，生物可降解聚酯与聚乙二醇的嵌段共聚物［如ABA、BAB、AB或（AB）n等］具有温度响应性的溶胶—凝胶体积相转变的现象引起了人们的关注。这类嵌段共聚物的热致响应特性主要取决于共聚物的组成、亲水/疏水链段的长度和分子量等因素。Lee等［37］最近将pH敏感性链段引入上述嵌段共聚物中，从而合成了一系列pH和温度双重敏感的生物降解智能性水凝胶。Jiang等［38］通过点击化学制备了温度响应性可调节的生物可降解聚乳酸类共聚物。他们首先合成了炔基的含量和分布均可以调节的炔丙基化乙交酯（Propargyl Glycolide，PGL）均聚物（PPGL）以及一系列的丙交酯与炔丙基化乙交酯的无规共聚物和嵌段共聚物，然后通过CuAAC点击化学，将上述侧基含炔基的聚乳酸共聚物与叠氮化的PEG和/或叠氮化癸烷反应，从而制备了一系列可降解的聚乳酸基共聚物。其中含59%的PEG侧链和41%的癸烷侧链的共聚物可形成LCST在27 ℃～29 ℃范围内的温度敏感性的胶束，这类聚合物的LCST可以改变接枝PEG的比例，但必须在25 ℃～65 ℃范围内进行调控，且这种变化随PEG的接枝率变化呈近似线性变化。这说明点击化学是一种对聚合物进行后聚合改性非常有效的方法。这种具有温度敏感性同时可在体内发生降解的高分子胶束有望被用作药物载体。

3.3.2 pH敏感材料

pH敏感高分子材料是指其结构与性能随环境pH值、离子强度变化而变化的一类智能高分子材料，最常见的为pH敏感的高分子水凝胶。pH敏感的高分子水凝胶网络结构一般含有大量易水解和可质子化的酸性或碱性基团，随着介质pH值的变化，这些基团会发生解离，造成凝胶内外离子强度的差异，并导致网络内大分子链段间氢键的破坏，使交联点减少或静电斥力增加，从而在宏观上引起凝胶溶胀，显示出pH敏感性。根据聚合物大分子骨架上可电离部分的不同，可将其分为阴离子、阳离子和两性离子三种pH敏感性水凝胶。其中，阴离子型pH敏感型水凝胶的敏感基团一般为-COOH，最常用的单体为丙烯酸（AAC）及其衍生物，阳离子型pH敏感型水凝胶的敏感基团一般为碱性的伯胺、仲胺和叔胺等，最常用的单体是N，N-二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯、乙烯基吡啶等；两性pH敏感型水凝胶为分子中同时含有酸碱基团的一类水凝胶。

pH敏感高分子水凝胶也是一类被广泛研究和应用的刺激响应性水凝胶，这主要是因为人体内不同组织的环境pH值各有差别，比如正常人体组织和血液的pH值约为7.4，而一般肿瘤组织的pH值环境是呈酸性的，通常低于正常组织的pH值0.5～1.0。利用这种pH值环境的差异可设计出众多针对肿瘤组织或其他特定器官进行药物传递的pH敏感药物载体，并被广泛用于药物、基因、蛋白质等的控制释放。如利用聚丙烯酸衍生物类pH敏感型水凝胶可实现特定的肠道给药，当在低pH值环境下（弱酸性胃部环境）时，羧基质子化就会引起凝胶收缩，以免药物在胃部被吸收，经过肠道弱碱性环境时，羧基去质子化（离子化），凝胶体积就会变大，其网络结构中包载的药物就会被释放出来，从而达到肠道给药治疗的效果。

Kim等［39］合成了具有pH响应性的聚［（L-组氨酸）-co-（L-苯基丙氨酸）］-b-聚乙二醇（PHF-b-PEG）两嵌段共聚物胶束，通过改变L-组氨酸和L-苯基丙氨酸在共聚多肽链段中的比例以及聚合物的分子量可以调控共聚物的pKa值。陈学思等［40］设计合成了PNIPAM-b-P（GA-co-BLG）两嵌段共聚物，并对共聚物的pH值响应特性进行了研究，结果表明，当共聚物中BLG在P（GA-co-BLG）链段中的含量超过30 mol%时，共聚物在pH值为5.5～7.4的范围内，均具有非常灵敏的响应性。Kadlubowski等［41］通过光引发交联的方法合成了由聚乙烯基吡咯烷酮和聚丙烯酸组成的水凝胶体系。在低pH值环境下，羧基质子化引起凝胶收缩，变为混浊状，发生相分离，而单纯含聚丙烯酸的水凝胶则没有这种性能。

利用高分子复合物溶解度的变化也能制备智能水凝胶体系。如聚丙烯酸（PAA）或聚甲基丙烯酸（PMAA）与PEG形成的复合物在pH值较低时，PMAA的羧基上的酸性氢离子与PEG的醚氧基会形成氢键，从而得到稳定的高分子复合物，该复合物在水中的溶解度很低，会从水中析出来；当溶液的pH值升高时，PMAA的羧基去质子化，氢键作用就会消失，因此该复合物解离，PMAA与PEG各自重新溶解于水中。利用这种特性可制成pH敏感型凝胶，该凝胶随pH值的变化发生高分子复合物的形成或解离，从而使凝胶出现收缩或溶胀现象。

3.3.3 光敏感材料

光敏感高分子材料是一类在光作用下能迅速发生化学和物理变化的智能高分子材料，其中，光敏感水凝胶是由于受光辐照（或光刺激）而发生体积相转变的一类凝胶。由于光在人的生命中是不可缺少的，光也是临床手术时非常有用的一种刺激，同时光还具有独特的清洁性、可远程控制等优点，因此它被认为是最理想的控制手段之一，因此，光敏感高分子凝胶的合成与应用近年来引起了研究专家极大的兴趣。

目前，光敏感水凝胶的光响应机理主要有以下三种：①将遇光能够分解的感光性化合物添加到高分子凝胶中，在光的刺激下，凝胶内部将产生大量离子，使凝胶中渗透压大大增加，外界溶剂向内扩散，促使凝胶发生体积相转变，做出光响应。②在温敏性凝胶中加入感光性化合物，当凝胶吸收一定能量的光子之后，感光化合物将光能转化为热能，使得凝胶内部局部温度升高；当温度升高到凝胶的相转变温度时，凝胶就会做出响应，发生体积相转变。③在高分子主链或侧链引入感光基团，这些感光基团吸收了一定能量的光子之后，就会引起某些电子从基态向激发态跃迁。此时，处于高能激发态的分子会通过分子内部或分子间的能量转移而发生异构化作用，引起分子构型的变化，促使凝胶内部发生物理化学变化，产生响应。目前，光敏感高分子凝胶的合成通常是设法在聚合物分子链中引入光敏基团，如偶氮苯、二苯乙烯、三苯甲烷等，在光照条件下，以上基团会发生结构、极性等变化并进一步引起凝胶形态的变化。

偶氮苯（Azobenzene）及其衍生物是一类最典型的具有光异构化性能的聚合物。偶氮苯具有反式（Trans）和顺式（Cis）体，在紫外光照射下其分子结构会发生顺—反异构变化（如图3-7所示），不仅可以使分子尺寸发生大的变化，同时也可以改变大分子链间的距离，从而导致凝胶的体积变化。因此，以偶氮苯为高分子主链可以制备出体积随光刺激而变化的材料。

例如，Zheng等［42］将少量的偶氮苯接枝到羟丙基甲基纤维素上，经紫外光照射之后，其Sol-Gel转变点向高温移动；而当体系中加入少量α-环糊精时，经紫外光照射后，顺式的偶氮苯与环糊精相互作用，反而使得Sol-Gel转变点向低温移动。这种在α-环糊精分子存在下Sol-Gel转变点的变化差异为光控制水凝胶温度敏感点变化的研究开辟了新的方向。Zhao等将偶氮苯引入两亲性聚合物的疏水链段制得了一类光敏聚合物，在可见光照射下，该两亲性聚合物可以形成胶束，有趣的是经过紫外光照射后，胶束变成了囊泡，并且该变化是可逆的。

Desponds等［43］合成了PNIPAM和丙烯酰氧基琥珀酰亚胺共聚物，并在丙烯酰氧基琥珀酰亚胺的侧基上键合生色团——3-氨基丙氧基偶氮苯，通过此方法可使共聚物具备光敏性。当侧链偶氮基以稳定的反式结构存在时，产物的LCST为16 ℃；用330 nm的紫外光照射时，偶氮基转变成亲水性更强的顺式结构，其LCST升至18 ℃；当用波长大于440 nm可见光照射时，该基团又变回反式结构，从而实现了光控制温度敏感点的变化。

香豆素广泛存在于植物中，在生物医学领域可以作为光致交联剂使用，交联机理如图3-8所示。如Yamamoto等［44］制备了含有ε-7-香豆乙酰基-L-赖氨酸残基的聚（L-赖氨酸）共聚物，当受到光照时，共聚物中的香豆素的侧基可以发生顺式头—头环化反应，从而使得共聚物光致交联。Matsuda和他的合作者制备了一系列具有不同臂数的香豆素封端的聚（ε-己内酯-co-三亚甲基碳酸酯）液晶聚合物，这类光调控前驱体可用于制备具有确定几何形态的交联型生物可降解聚合物材料，有望被用于医用制品的微成型和药物释放［45］。

3.3.4 电场、磁场响应性智能材料

电场或者磁场响应性智能高分子材料多数为水凝胶形式。电场敏感高分子水凝胶是一类在电刺激下可以溶胀、收缩或弯曲的智能性水凝胶，其主要特点是可以将电能转化为机械能。电场敏感高分子水凝胶一般由聚电解质构成，其响应性是由于溶液中自由离子在直流电场下定向移动，从而造成凝胶内外离子浓度不均匀，产生渗透压变化而引起凝胶变形。将这种水凝胶置于电解质溶液中，在电场刺激下，凝胶会发生体积或形状变化，实现由电能到机械能的转化，因此可以将其作为能量转换装置应用于机器人、传感器、可控药物释放和人工肌肉等领域。

电场敏感高分子水凝胶的研究始于1965年，Hamlen等发现将离子化的聚乙烯醇水凝胶和阳极接触并置于1%NaCl溶液中，并施加5 V的直流电压后，与阳极接触的那部分水凝胶会发生收缩。又如将聚丙烯酰胺水凝胶直接与阴极和阳极接触并置入电场后，凝胶会随电压的变化而发生体积相变。在凝胶上施加电压后，H+向阴极移动，而高分子网络上离解的羧基被阳极吸引，因此，在高分子网络上产生连续阴极与阳极轴向的应力。在该应力的作用下，凝胶向新的平衡状态移动。随着施加在凝胶上的电压增加，产生的应力也相应增大，当电压超过一定值后，高分子凝胶产生体积相转变，凝胶的体积产生显著变化。

包埋有磁性微粒子的高吸水性凝胶被称为磁场响应水凝胶。这种凝胶可用作光开关和图像显示板等。将铁磁性“种子”材料复合到凝胶中，当凝胶置于磁场时，铁磁材料被加热而使凝胶的局部温度上升，导致凝胶膨胀或收缩；撤掉磁场，凝胶冷却，就会恢复至原来的大小。通过调节磁性粒子的含量等，可以得到对磁刺激十分灵敏的智能高分子水凝胶。如Zrinyi等［46］利用聚乙烯醇（PVA）凝胶和磁溶胶制成了具有磁响应特性的智能高分子凝胶，并为之起名为“Ferrogel”。他先利用FeCl2和FeCl3制成Fe3O4磁溶胶，再把Fe3O4磁溶胶封闭在化学交联的PVA凝胶中，并研究了这种凝胶在非均一磁场中的形状变化。通过适当调整磁场的梯度，凝胶可以做出各种各样的动作，如伸长、收缩、弯曲变形等。磁溶胶中磁性微球的大小、浓度和PVA凝胶的交联度对其性能有很大的影响。

3.3.5 复合敏感性材料

单一敏感的高分子材料往往不能满足实际应用的需求，在复杂的外界环境变化以及多智能体系的要求下，复合敏感性高分子材料因能够同时响应不同的外界刺激，将具有更加广阔的应用前景。如Shim等［47］将具有pH敏感功能的磺胺二甲嘧啶低聚物接枝到具有温度敏感性的聚（己内酯-co-丙交酯）—聚乙二醇—聚（己内酯-co-丙交酯）（PCLA-PEG-PCLA）的两端，从而制备了同时对温度和pH敏感的复合型智能凝胶。该凝胶在很小的人体pH值范围内发生凝胶—溶胶转变，它在pH值为7.4和37 ℃的条件下形成凝胶，但在pH值为8.0和室温下它依然呈溶胶状态。

Jiang等［48］制备了具有温度和pH双重响应性的壳交联胶束，具体的实验如下：首先合成带端炔基的ATRP引发剂，再分步加入甲基丙烯酸甲氧基低聚乙二醇酯（OEGMA）、甲基丙烯酸N，N-二甲胺基乙酯（DMAEMA）和甲基丙烯酸N，N-2-乙胺基乙酯（DEA），通过ATRP 聚合制得了单端炔基的双亲水三嵌段共聚物，该三嵌段共聚物具有显著的pH 敏感性，在pH值为7～8时能形成三层的胶束结构，其中端炔基和亲水链段POEGMA在最外层；然后，在水相中加入1，2-双（2-碘代乙氧基）乙烷，与DMAEMA单元形成季铵盐，从而得到内层壳交联的胶束；最后加入单叠氮端基的PNIPAM，利用CuAAC 点击反应对胶束的表面进一步改性，最终所得的胶束具有温度和pH双重敏感性。研究表明该胶束具有很好的稳定性（室温下可保存数月），有可能被用作药物智能控释载体。

将PNIPAM温度敏感聚合物用于包覆磁性纳米粒子，可以制备磁场/温度双重敏感高分子水凝胶。例如，Kim等［49］采用共沉淀法首先制备了一种表面含功能双键的磁性纳米粒子，并以该磁性纳米粒子为核，在其表面引入PNIPAM类温度敏感两亲性聚合物，即可制备出一种以磁性纳米粒为核、两亲性聚合物为壳的磁性/温度敏感聚合物复合纳米粒子。

3.3.6 生物降解形状记忆材料

3.3.6.1 形状记忆材料简介

形状记忆聚合物（Shape Memory Polymer，SMP）是指具有初始形状的制品，在一定的条件下改变其初始形状并固定后，通过改变外界的条件（如温度、电场力、pH值等）又可回复其初始形状的一类高分子材料。与传统的形状记忆合金相比，形状记忆聚合物具有形变量大、记忆效应显著、形状回复温度便于调控、机械性能强和易于加工成型等优点，目前作为功能高分子的一个新分支受到了广泛关注，并成为近年来发展最快的智能材料之一。

形状记忆聚合物按照形状回复的驱使条件可分为热致感应型形状记忆聚合物、电致形状记忆聚合物、光致形状记忆聚合物和化学感应型形状记忆聚合物等。热致感应型形状记忆聚合物是指在室温以上一定温度变形并能在室温固定形变且长期存放，当再升温至某一特定温度时，制件能迅速回复其初始形状的聚合物。电致形状记忆聚合物是指热致形状记忆聚合物与具有导电性的物质（如导电炭黑、金属粉末等）的复合材料，这种材料通过电流产生的热量使体系温度升高，使复合材料的形状回复。这种材料既具有导电性，又有良好的形状记忆功能。光致形状记忆聚合物是指将某些特定的光色基团引入聚合物主链和侧链中，当受到紫外线照射时，光色基团就会发生光异构化反应，使分子链的状态发生显著变化，材料在宏观上表现为光致形变；当光照停止时，光色基团发生可逆的光异构化反应，分子链的状态回复，材料也回复原状。化学感应型形状记忆聚合物是指利用材料周围的介质性质的变化来激发材料变形和形状回复。其中，热致感应型形状记忆聚合物由于具有操作方便、性能可调范围广、与人体的生理相容性好等优点，是被研究和开发的最为活跃的一类形状记忆聚合物。

关于热致感应型形状记忆聚合物的形状记忆机理，日本的石田正雄［50］认为其由记忆起始形状的固定相和随温度变化能可逆地固化和软化的可逆相组成。固定相一般为聚合物交联结构或部分结晶结构，在工作温度范围内保持稳定，用于保持成型制品的形状——记忆起始态；可逆相是能够随温度变化在结晶与结晶熔融态（Tm）或玻璃态与橡胶态（Tg）间可逆转变，相应结构发生软化、硬化可逆变化——保证成型制品可以改变形状。若将固定相和可逆相的软化温度分别标识为Ta和Tb，首先将材料加热到Ta以上，此时固定相和可逆相均处于软化状态，塑形后将其冷却到Tb以下，固定相和可逆相先后硬化，材料成型得到具有初始形状的制品；然后将材料制品加热至可逆相的软化温度T（Tb<T<Ta），固定相不变，而可逆相软化，任意变形为具有第二种形状的制品，保持应力并冷却固定就得到新的形状；最后再次加热至适当的温度，使可逆相软化，在固定相回复应力的作用下，制品回复到初始形态。此形状记忆效应的基本原理在宏观上可简单地表述为“记忆起始态→固定变形态→回复起始态”的循环，形状记忆过程如图3-9所示。

Lendlein［51］认为形状记忆聚合物是一类“积极移动”的双形状聚合物，它们能积极地从形状L变成形状L’，其中，形状L是由机械变形和热力学变形固定所得到的一种暂时的形状，形状L通过形状变换又回复到形状L’——永久形状。形状记忆特性并不是聚合物固有的一种特性，而是由聚合物形态和特殊处理所致的。因此，形状记忆聚合物并不要求构成聚合物的重复单元具有特定的化学结构，而仅仅依赖于聚合物的分子结构。传统的加工方法如挤出或注射成型，赋予聚合物初始形状——永久形状L，然后通过一个形变处理过程，聚合物的形状发生变化，这种形状变化被固定下来，从而得到暂时性形状L。而在某种外界刺激下，聚合物又由形状L回复到初始形状L’。这种形状改变和形状回复过程可以重复多次。相比形状记忆合金，形状记忆聚合物的这种形变发生周期更短，形变量更大。

生物降解性高分子是指在有水存在的环境下，能在酶或微生物作用下促进水解、高分子主链断裂、分子量逐渐变小，最终成为单体或代谢成CO2和H2O的一类高分子，换言之，是一类在酶或化学以及微生物作用下能够发生分解或水解的高分子材料。根据来源分类，生物降解高分子可分为天然生物降解高分子、人工合成生物降解高分子和微生物合成生物降解高分子。甲壳素或壳聚糖、胶原、明胶、淀粉、纤维素等天然高分子往往是在酶作用下发生微生物促分解的，而合成高分子材料中只有在含酸酐键、酯键、碳酸酯键等易水解基团时才能发生生物降解。目前，在生物医药领域研究与开发最多的一类合成生物降解高分子是生物降解脂肪族聚酯，包括聚乳酸（PLA）、聚己内酯（PCL）、聚乙交酯（PGA）、聚对二氧杂环己烷酮（PDS）等。生物降解高分子材料具有无毒、可生物降解及良好的生物相容性等优点，目前在可吸收手术缝合线、可吸收骨折内固定器件、组织工程支架材料、药物缓控释载体、医用粘合剂等方面得到了广泛的应用。

依据SMP和生物降解高分子的结构特点，设计合成同时含有生物降解基团和形状记忆特征结构的聚合物，即可得到生物降解形状记忆聚合物（Biodegradable Shape Memory Polymer，BSMP）。生物降解形状记忆聚合物是一类集形状记忆效应和生物相容性、降解吸收性、加工性、各种理化性能可调等众多特性于一体的高智能新型医用高分子材料，它既是一类新型的形状记忆材料，更是一类新型的生物医用材料。生物降解形状记忆聚合物材料在发挥其应有的生物功能后，能在人体内降解成安全、无毒的物质，并最终从人体内排泄出去，不引起人体的排异反应，大大提高了材料临床使用的安全性与便捷性，完全顺应了生物医用材料发展的要求，目前已在手术缝合线、骨折内固定材料、血管手术夹、心血管膜材料、药物缓控释载体、人工器官材料等生物医药领域得到了广泛应用。

热致感应型形状记忆生物降解聚合物因其使用环境的特殊性，最理想的设计是控制其转变温度为体温，在植入人体时发生形状回复。然而，这在实际操作过程中又存在问题。当聚合物的形状转变温度太接近于体温时，往往形变过快，手术来不及进行就已回复形状。因此，人们通常设计材料形状转变温度稍高于体温，手术植入后，通过外部额外加热使材料形状回复。目前，已被报道的生物降解形状记忆聚合物材料的转变温度通常在50 ℃左右。

Langer和Lendlein在生物降解形状记忆材料的研究与开发方面进行了一系列开创性研究，对生物医用高分子材料在临床应用过程中的微创治疗做出了巨大贡献。例如，2002年，Lendlein和Langer在Science上报道了将一组热塑性生物降解形状记忆聚合物材料用于手术缝合线时，其具有可控的内应力，在使用时以松弛的状态缝合伤口，当温度升高到其形状回复温度时，由于预置的回复力使手术缝合线收紧，缝合伤口，从而实现了在改变温度条件下缝合线自动打结（如图3-10所示）。同时，因为材料的生物可降解性，使用后无须拆线，免除了二次手术给病人带来的痛苦，特别适用于小血管缝合等高难度手术。他们在实验中采用的热塑性生物降解形状记忆聚合物的具体设计如下：首先，以小分子二元醇为引发剂分别引发ε-己内酯和对二氧杂环己烷酮开环聚合，合成了熔点较低的聚（ε-己内酯）二元醇软段低聚物和熔点相对较高的聚对二氧杂环己烷酮二元醇硬段低聚物，然后，采用2，2（4），4-三甲基己烷二异氰酸酯为偶联剂对两种二元醇低聚物进行偶联，从而制备了分子量分散性指数约为2、数均分子质量（Mn）在35000～77000的范围内、硬段质量含量在0～83%的范围内的一组新型热塑性生物降解性形状记忆聚合物［52］。

近年来，生物降解形状记忆聚合物材料的研究发展十分迅速，同时成为目前国际上形状记忆材料和医用高分子材料两个领域研究的热点方向。表3-1列出了近年来报道的主要的生物降解形状记忆聚合物材料以及它们的生物相容性和生物降解性指标。从表中可以看出，目前对生物降解形状记忆聚合物的研究与开发主要集中在生物降解脂肪族聚酯如聚乳酸和聚己内酯等材料方面，另外，生物降解性形状记忆聚氨酯材料也有不少文献报道。

3.3.6.2 聚乳酸形状记忆材料

聚乳酸（PLA）又被称为聚丙交酯，由于具有良好的生物相容性、可降解吸收性和一定的力学强度，它是生物医学领域研究与开发最热门的医用高分子材料之一。聚乳酸制备采用的初始原料为乳酸［HO-C*H（CH3）-COOH］，乳酸的二聚单体为丙交酯（LA）；乳酸分子中含有一个手性碳原子，LA中含有两个手性碳原子，因此，LA存在三种光学异构体，如图3-11所示。

PLA的制备主要有两种方法：直接缩聚法和开环聚合法。直接缩聚法简单，但是制备的PLA的分子量较低且分子量分布较宽，材料的强度低，易分解，应用前景不大；并且聚合温度较高时，常导致产物变色。目前PLA的合成主要采用开环聚合法：首先由单体乳酸在催化剂作用下缩聚得到乳酸低聚物，低聚物在高温下进一步裂解形成LA，LA在引发剂作用下开环聚合得到PLA。具体反应如图3-12所示。

由于乳酸分子中有一个手性碳原子，其二聚体LA中含有两个手性碳原子，因此，PLA有四种形式的异构体，它们分别是左旋聚乳酸（PLLA）、右旋聚乳酸（PDLA）、内消旋聚乳酸（meso-PLA）和外消旋聚乳酸（PDLLA）。其中，PDLA和meso-PLA在生物医学方面应用得很少。PLLA是半结晶性的聚合物，熔点（Tm）为170 ℃～180 ℃；PDLLA是无定形的透明材料，玻璃化转变温度（Tg）为50 ℃～60 ℃。

Yasuo对PDLLA的形状记忆特性进行了研究，得到了具有形状记忆特性的生物降解聚乳酸。表3-2列出了一些不同分子量PDLLA的形状记忆特性。

聚乳酸的这种形状记忆特性，实际上是聚合物在低温条件下的应力冻结和在高温条件下的弹性应力松弛现象。高分子量的聚（D，L-乳酸）（PDLLA），大分子呈无规则缠绕的无定形状态，其玻璃化转变温度（Tg）为58 ℃左右，在Tg以上5 ℃～10 ℃的范围内，玻璃态转变为橡胶态，在外力的作用下，材料的伸长导致分子链的空间排布有了方向性，使分子链不得不顺着外力场的方向舒展开来，当这种变形至期望的形状时，在保持应力的条件下，将材料冷却，使可逆相进入玻璃态，分子链被冻结，材料硬化成稳定的固形体。另外，由于大分子的缠结阻止了分子间的滑移，当变形后的固形体被加热至橡胶态时，热运动力图使分子链无序化，以便回复到卷曲状态，这就形成了回复力，变形后的固形体回复至原来的形状，即完成了一个记忆循环［53］。

Langer等利用聚乳酸材料的形状记忆特性用于伤口缝合，具体实验如下：在略高于聚乳酸的Tg温度下，对最初成型的制件进行形变使其内径变大，然后对中间过渡状态较大的环状制件开口，并使其形成与缝合针类似的小钩，这样就可以对手术切口进行缝合，切口位置通过形状记忆材料的两端连接起来。然后在热水或热气流的作用下对其进行加热，使其回复至最初的形状（如图3-13所示），手术伤口两端就被紧密地接合在一起，随着时间的流逝，聚乳酸材料将会逐渐被降解吸收。用这种方法进行手术的缝合能够大大减少由于拆线而带来的不便。

Langer等［54］还报道了采用聚乳酸形状记忆材料来固定断裂骨头，具体操作如下：将二次成型后的聚乳酸制件放入带有裂纹的骨髓腔内，利用消毒后的60 ℃～70 ℃盐水对其进行加热，使骨髓腔内的聚乳酸形状记忆材料回复到最初的形状，使其变得较厚，从而可以和骨髓腔的内表面紧密接触而且不会滑移，这样就可以起到固定的作用了（如图3-14所示）。最终聚乳酸也会被降解和吸收而不会对伤口和人体有危害，无须二次手术，减轻了病人的痛苦。

Lendlein等［55］以二丁基氧化锡（DBTO）为催化剂，季戊四醇、1，1，1-三羟甲基乙烷为引发剂，在130 ℃下引发丙交酯和乙交酯开环聚合，合成了组成、分子量和官能度不同的端羟基星型预聚物；控制温度为80 ℃，将端羟基星型预聚物与脂肪族二异氰酸酯（HMDI）反应，制备出新型交联可降解形状记忆医用高分子材料，合成路线如图3-15所示。其交联点是由端羟基星型预聚物的三元醇和四元醇引发剂构成的，二异氰酸酯的偶合反应起到将星型预聚物连接到一起的作用。由于交联点的存在，当温度高于形状记忆材料转变温度时，材料能回复其永久形状，其转变温度可通过预聚物的玻璃化转变温度来调节。材料存在保持其机械性能稳定的降解滞后期和快速降解期，这种降解特性更符合医用材料的要求。在植入体内一定时间内，交联结构的形状记忆支架具有稳定的机械性能，克服了非交联可降解高分子材料机械性能损失过快的缺点。这类新型交联可降解形状记忆聚合物制品从过渡态形状（SM）回复到永久性形状（螺旋状）这一复杂过程在70 ℃时需要5 min（如图3-16所示）。

3.3.6.3 聚己内酯形状记忆材料

聚己内酯（PCL）的分子结构式如图3-17所示，其重复结构单元有5个非极性的亚甲基和1个极性酯键，分子链比较规整，容易结晶；另外，分子链中的C-C键和C-O键能够自由旋转，这样的结构使得PCL具有很好的柔韧性和加工性，断裂伸长率高达300%～600%。

PCL是一种半结晶性的生物可降解聚合物，熔融温度约60 ℃，玻璃化转变温度约-60 ℃，温度一旦达到其熔点或以上即呈熔融状态，不具有形状记忆特性。利用己内酯与其他单体共聚形成无规共聚物，或通过适当方法交联后，聚合物被加热到其Tg或Tm以上时不再熔融，而是呈高弹态，因此，可以施加外力使其变形，在其形变状态下冷却进入玻璃态或结晶，冻结应力。当再加热到Tg或Tm以上时，应力释放，材料回复到原来的赋形状态，完成一个记忆循环。

Xue等［56］以丙三醇为引发剂，在脂肪酶Novozyme 435的催化下合成了三臂的PCL，以其为软段，与二苯基甲烷二异氰酸酯反应，以己二醇为扩链剂，合成了一系列具有形状记忆特性的可降解聚氨酯材料。其形变温度为36 ℃～39 ℃，形变回复率达99%，固定率为92%。Wang等［57］将己内酯和乙交酯共聚来调节其降解时间，利用强度高的PLLA作为硬段，用1，6-己烷二异氰酸酯（HDI）进行耦合，合成了热塑性的聚（己内酯-co-乙交酯）-co-（L-丙交酯）无规共聚物。研究表明，聚合物的机械性能、降解时间和转变温度根据嵌段的长度和共聚物组成可在一定范围内变化，并能调整到形状转变温度约为45 ℃、合适的降解时间（1～2月）以及较高（≥90%）的形状保持率和形状回复率，且具有良好的生物相容性和生物降解性能。

Langer等［58］基于聚己内酯二甲基丙烯酸酯的后聚合反应合成了一种具有热致形状记忆特性的生物降解形状记忆聚合物，其形状记忆效应如图3-18所示。

Luo等［59］用α-环糊精和PCL自组装的内含复合体合成了一种新型的生物降解形状记忆材料，并研究了该聚合物的特性及其形状记忆行为。它以纯PCL的结晶—熔融转变作为可逆相转变的基础，以含有PCL-a-CD内含体的结晶态作为固定相，经实验证实，它具有良好的形状记忆性能，应变回复率>90%，且在90 ℃时，在小于6 s的时间内，形变即可回复。另外降解测试表明，在脂肪酶存在的条件下，这种PCL-a-CD的内含复合体在45d内可失重50%，降解性能良好。该设计的新颖之处在于它不像一般的形状记忆材料那样，通过物理或化学交联的方式来固定材料的永久形变，而是利用a-CD独特的中空空穴结构，将PCL的结晶态结构包含进去，形成一个内含复合体，两者共同作用达到固定永久形变的目的。

3.3.6.4 生物降解聚氨酯形状记忆材料

本章前面已经提到，聚氨酯（Polyurethane，PU）是指分子主链上含有氨基甲酸酯（-R-O-CO-NH-R`-）基团的聚合物，通常由二异氰酸酯与具有一定相对分子质量的端羟基聚醚或聚酯反应生成氨基甲酸酯的预聚体，然后由小分子二元醇或二元胺等扩链后即可合成。聚氨酯是一类具有最典型的形状记忆特征结构的聚合物，它的分子结构由软段和硬段组成，其中，聚醚、聚酯、聚醚酯等链段的Tg较低，形成软段，分子链中的异氰酸酯和扩链剂反应生成的氨基甲酸酯基之间形成氢键，Tg较高，构成硬段。软段区的柔性分子链能产生很大的形变，而硬段区内的分子链被其相互间的物理或化学交联结构所固定。由于软硬段的共价偶联抑制了大分子链的塑性滑移，从而产生了回弹性。这种两相结构赋予了聚氨酯分子形状记忆功能。通过调节聚氨酯分子中软、硬段组分的种类、含量等，可获得具有不同形状记忆温度（-30 ℃～70 ℃）的聚氨酯形状记忆材料。

采用生物可降解的聚己内酯、聚乳酸、聚羟基乙酸（PGA）、聚（乳酸-co-羟基乙酸）（PLGA）或聚醚酯如聚己内酯—聚乙二醇—聚己内酯（PCL-PEG-PCL）等作为软段，与二异氰酸酯反应并经扩链即可制备生物可降解聚氨酯，并且，从生物相容性的角度考虑，尽可能选择在人体内降解产物安全且无毒副作用的二异氰酸酯，例如4，4′-甲烷二环己基二异氰酸酯（HMDI）、1，4-环己烷二异氰酸酯或六亚甲基二异氰酸酯等。

景遐斌等［60］首先以辛酸亚锡为催化剂，丁二醇为引发剂，通过丙交酯的开环聚合，合成了两端均为羟基的聚乳酸二元醇软段，然后，以2，4-甲苯二异氰酸酯为封端剂、乙二醇（EG）为扩链剂，通过两步法合成了一系列具有不同软硬段组成的生物可降解聚氨酯。景遐斌等还对生物可降解聚氨酯材料的两相分离程度进行了研究，并演示了它在人体温度附近的形状记忆效应。

Ping等［61］以辛酸亚锡为催化剂，以乙二醇为小分子引发剂引发己内酯开环聚合合成了PCL大分子二醇软段，然后以甲苯二异氰酸酯为封端剂、乙二醇为扩链剂，合成了一系列具有形状记忆特性的生物可降解聚氨酯材料。其变形温度可以低于其熔点15 ℃～20 ℃，最低回复温度（LRT）低于其熔点15 ℃～18 ℃，而在300%拉伸变形条件下的形变回复率高达94%～100%。通过调整PCL分子质量和硬段含量，可将形状回复后的强度和LRT控制在37 ℃～42 ℃的范围内，满足植入材料的要求。

Alteheld等［62］用端羟基星型预聚物和脂肪族二异氰酸酯反应制备了一种新型交联结构的生物降解聚氨酯形状记忆聚合物。其形状记忆特性是通过星型预聚物的三元醇和四元醇引发剂构成的交联点来实现的，材料的转变温度可通过预聚物的Tg来调节。Pamela等［63］合成了一种以多面体低聚倍半硅氧烷（POSS）作为硬段的生物降解热塑性聚氨酯。结果表明，硬段中引入POSS使得材料在Tg以上弹性优越，这主要归因于POSS结晶化所形成的物理交联点。