3.4 特殊结构材料的设计与合成

随着医用高分子材料的不断开发与临床的广泛应用，以及相关学科的迅速发展，许多生物医学难题获得了突破，但同时也对医用高分子材料的性能提出了更高的要求。材料的性能与其结构密切相关，因此，设计合成具有特殊结构的生物医用高分子材料就变得十分迫切。近年来，随着高分子化学的发展，特别是可控自由基聚合反应和“点击化学”（Click Chemistry）的发现，不同拓扑结构医用聚合物的合成已获得了巨大的发展。

目前，报道最多的活性自由基聚合方法有：原子转移自由基聚合（ATRP）、可逆加成—断裂链转移自由基聚合（RAFT）和氮氧自由基聚合（NMP）。由于具有分子量可控、分子量分布窄、化学成分可控以及易实现功能化等优点，在采用多官能团引发剂或链转移剂引发单体合成各种复杂结构聚合物方面，这类活性自由基聚合呈现出极大的发展空间与发展潜力。作为一种可控聚合，活性自由基聚合近年已被广泛应用于星型、树枝状、超支化、环状等具有不同拓扑结构聚合物的设计合成。

2001年，Sharpless（诺贝尔化学奖获得者）提出了“点击化学”这一概念［64］。这是一种快速合成大量化合物的新方法，是继组合化学之后又一给传统有机合成化学带来重大革新的合成技术，它把化学反应过程描述得像搭扣一样简单、高效、通用。因其具有模块化、高产率、高效、高选择性和多样性以及对各种官能团和反应条件优异的耐受性等特点，“点击化学”近年来成为材料尤其是生物材料设计和改性方面最为有效的工具。近年来，活性自由基聚合对链末端功能化的控制和点击化学的高效率相结合，为合成特殊结构且结构可控的医用高分子材料提供了一条方便且非常有效的途径，如先利用活性聚合得到在特定位置上带有炔基或者叠氮基的高分子，再利用click反应的高效性，将高分子作为构筑单元以一定的方式连接起来，即可得到特定结构的聚合物。

围绕国内外目前在特殊结构医用高分子材料设计合成方面的现状，下面将重点介绍星型、树枝状、超支化、刷状、环状、蝌蚪型等特殊结构医用高分子材料的先进设计与合成。

3.4.1 星型分子的设计与合成

星型聚合物是由多个线型支链通过化学键连接到同一个中心核上而形成的一类具有特殊结构的聚合物。与相同分子量的线型聚合物相比，星型聚合物具有良好的溶解性能、较低的熔融度和溶液粘度、优异的加工性能以及高浓度的末端功能化基团等特性，因此，这类特殊结构的聚合物在药物载体与自组装胶束等方面具有良好的应用前景。星型聚合物最早由Schaefgen和Flory于1948年制备，他们首次合成了己内酰胺的四臂和八臂的星型聚合物。

星型聚合物的制备方法主要有两种（如图3-19所示）：“先核后臂”法（Core-First）和“先臂后核”法（Arm-First）。“先核后臂”法是首先合成末端含功能基团的超支化聚合物，然后通过活性聚合方法，以超支化聚合物为多功能化引发剂引发单体聚合来制备的，它可以通过调节引发剂与单体的摩尔比对星型聚合物的分子量进行控制。“先臂后核”法一般是先合成线型高分子活性链，然后线型高分子活性链再与超支化聚合物发生反应，具体可以采用超支化聚合物来终止线型活性聚合物的聚合反应，或者是线型聚合物的端基与超支化聚合物发生偶联反应。

生物降解聚酯星型聚合物是合成最多的一类星型医用高分子材料，采用“先核后臂”或“先臂后核”法均可制备。采用“先核后臂”法制备生物降解星型聚合物的方法如下：在催化剂的作用下，以多官能团化合物为引发剂引发环状酯类单体（丙交酯、乙交酯、己内酯、β-丁内酯、三甲基碳酸酯等）开环均聚或共聚即可制备。催化剂的选择对于控制酯类单体的开环聚合非常重要，其中，辛酸亚锡［Sn（Oct）2］是催化交酯类单体开环聚合最有效的一类金属化合物，但聚合产物中不可避免地有金属锡离子的残余，从提高材料生物相容性的角度考虑，采用酶催化单体开环聚合是非常可取的，但催化效率有待提高。另外，三乙胺、N-杂化碳烯和二甲基氨基吡啶（DMAP）等有机催化剂也被用于生物降解聚酯星型聚合物的合成。

无论是采用“先臂后核”法或“先核后臂”法来合成生物降解聚酯星型聚合物，选择一种合适的多官能团分子作为引发剂或偶联剂都是关键。目前，生物降解聚酯星型聚合物合成中采用最多的是结构简单的小分子多元醇（如甘油、季戊四醇、山梨醇等）（图3-20），但环糊精（Cyclodextrin）和树枝状聚合物（图3-21）、过渡金属络合物（图3-22），甚至是有机—无机杂化材料（如笼型多面体低聚倍半硅氧烷、POSS）等也被用于生物降解聚酯星型聚合物的合成。如Wang等以双季戊四醇（如图3-23所示）为引发剂，通过己内酯（ε-CL）和L-丙交酯（L-LA）的依次开环聚合制备了六臂星型嵌段共聚物6sPCL-b-PLLA，共聚物中PLLA和PCL链段的结晶能力能通过每条臂上的链长来调节，随着PCL链长的增加，PLLA链段的结晶逐渐从普通球晶变成了带状球晶。Pan等则以三乙胺为催化剂，通过开环聚合合成了以β-CD为核心的星型PDLLA。丁静等以含有8个羟基、结构极为对称的八聚［2-（2-羟基乙氧基）二甲基硅氧基］倍半硅氧烷（POSS）为核引发D，L-丙交酯开环聚合，制备了含有八臂聚乳酸的星型有机—无机杂化POSS-PDLLA材料。对这类杂化星型聚合物的化学结构和性能的研究结果表明，聚合物的分子量分布极窄（小于1.1），玻璃化转变温度为43.6 ℃，热稳定性良好，具有与线型聚乳酸截然不同的特性。

近年来，随着点击化学和活性自由基聚合的发展，这类新型聚合方法也被用于星型聚合物的合成。如Schubert等［65］以炔乙醇为小分子引发剂引发己内酯（CL）开环聚合合成了端炔基化的PCL，再利用ATRP反应对β-环糊精上的7个伯羟基进行改性得到叠氮化环糊精，最后将两者进行click反应制备了7臂星型PCL。刘世勇等［66］首先采用含炔基的ATPR引发剂引发PNIPAM聚合得到端炔基化的PNIPAM，再在β-环糊精的7个伯羟基或14个仲羟基上引入叠氮基团，最后通过点击化学使端炔基化的PNIPAM和叠氮化环糊精反应，从而制备7臂或21臂的星型PNIPAM聚合物。

帅心涛等［67］利用从阳离子开环聚合（CROP）到原子转移自由基聚合（ATRP）的转换机理，合成了树枝状星型共聚物。他们以芳香醚类树枝体CMG3-OH为CROP的引发剂进行L-丙交酯的开环聚合，得到24臂的树枝状聚（L-丙交酯）。然后将聚（L-丙交酯）末端的羟基酯化，使每个臂的末端转变为ATRP的引发剂，进一步引发MMA的ATRP聚合（合成路线如图3-24所示），从而制备了一类新型的树枝状星型共聚物。

3.4.2 树枝状分子的设计与合成

树枝状大分子（Dendrimer）是由重复的支化单元从一个核中心向外辐射组成具有高度支化的3D球状结构的一类大分子，每一圈同中心的支化单元称为完整的一代（Generation，G），如图3-25所示。其由于内部具有空腔、高支化度、易修饰、很好的水溶性、单分散的尺寸的优点，非常适合被用作抗癌药物和造影剂等的载体，并使得纳米尺度上的给药得以实现。有研究表明，由于树枝状大分子的尺寸和紧凑球体形状，细胞对以树枝状大分子为载体的药物的吸收显然要比对以线型聚合物如聚乙二醇等为载体的吸收高很多。

树枝状大分子的合成方法有多种，但应用最广泛的是发散法和收敛法两种。发散法是用单体单元逐步迭代加成，使树枝状大分子的结构从起始的核向外围增长的方法（如图3-26所示）。收敛法是从树枝状大分子的外围单元开始向内部发展来构造楔形大分子或扇形大分子的方法，多个构造出来的扇形分子与一个多功能团的核分子连接，形成一个完整的树枝状大分子（如图3-27所示）。

近年来，有关树枝状医用高分子材料的合成有大量文献报道。如Sanyal和他的同事［68］首先合成了含单端炔基化芯的二代/三代树枝状生物降解脂肪族聚酯和双端叠氮基化的PEG，再通过点击化学合成三嵌段（ABA结构，B为PEG）的支化高分子，然后将该三嵌段支化高分子表面的羟基与戊炔酸酐反应制得表面含有多炔基的树枝状高分子。

Gong等［69］通过线型PEG两端连接着的树枝状PEG引发丙交酯开环聚合，设计合成了一类结构明确的哑铃型树枝状三嵌段共聚物（如图3-28所示）。这种共聚物溶液经浇铸成膜和溶剂挥发后，可以观察到因分子自组装形成的多孔结构，通过改变PLLA链段的长度，则可以得到蜂窝状的孔结构。此外，随着PLLA链长的增加，聚合物膜的表面疏水性和蛋白质吸附能力相应增强。

Kim等［70］报道了含有温度响应性的线型PNIPAAm链、疏水性的PLLA接枝链和亲水性聚赖氨酸（PLL）树枝状单元的线型—树枝状共聚物（如图3-29所示）。他们首先合成含侧羟基的线型PNIPAAm链，然后引发丙交酯开环聚合制备接枝共聚物PNIPAAm-g-PLLA，最后，PLL树枝状单元与PNIPAAm-g-PLLA在二环己基碳二亚胺脱水作用下发生耦合反应制备了线型—树枝状共聚物。研究结果表明，这种共聚物具有温度响应特性，而且其LCST值随聚合物浓度的变化而变化。

目前，树枝状医用高分子材料的合成存在的主要问题是制备工艺烦琐、产物提纯困难等，这使得这类特殊结构聚合物的合成依然存在一定的难度，相关的研究成果也比较有限。但这种聚合物独特的优势依然吸引着广大研究者的兴趣，今后，如何通过合理设计来简洁高效地合成这类具有特殊结构和功能的聚合物仍是研究的重点。

3.4.3 超支化分子的设计与合成

早在1952年Flory就在Principles of Polymer Chemistry一书中提到了超支化聚合物的概念。超支化聚合物（Hyperbranched Polymers）是一类具有高度支化结构的准椭球状大分子，其表面含有很多高活性的末端反应官能团。超支化聚合物和树枝状大分子同属于树状支化大分子。就分子结构而言，超支化大分子不如树枝状大分子完美，分子结构存在缺陷。但超支化大分子支化度（DB）小，分子量分布宽，几何异构体多，且具有类似于树枝状大分子的优异性能，如粘度低、溶解性高、成膜性好等，同时，超支化大分子合成工艺简单，成本低，有利于大规模生产；而树枝状大分子制备工艺烦琐且费用高昂。因而，很多方面可用超支化大分子代替树枝状大分子。近年来，超支化大分子的合成已成为高分子学界的研究热点，而合成具有良好生物相容性尤其是兼具生物降解性的超支化大分子则是当今生物材料研究领域的一个热点方向。

常见的超支化大分子的合成方法有：ABx（x通常为2）型单体的缩聚反应、开环聚合反应、自缩合乙烯基聚合反应（SCVP）等。如Liu等以辛酸亚锡为催化剂，在110 ℃下引发4-（羟乙基）己内酯进行本体聚合，得到了末端为羟基的脂肪族超支化聚酯，相对于聚苯乙烯的重均分子量为65000～85000，13C NMR测得的支化度约为0.5。降低催化剂浓度得到的聚合物具有较高的分子量。这类超支化生物降解聚酯的溶解性与其末端基团有关，末端为羟基的聚合物溶于甲醇、二甲亚等溶剂，不溶于四氢吠喃、二氯甲烷和氯仿；末端为乙酸酯基的聚合物溶于四氢呋喃、二氯甲烷和氯仿，不溶于甲醇。Perrier等［71］通过RAFT和点击化学制备高支化及超支化糖类聚合物。他们首先用RAFT制备支化度较高的分子主链，然后再分别通过三种不同的点击反应——硫醇炔反应、1，3-偶极环加成反应和硫醇烯反应得到相应的高支化和超支化大分子。超支化大分子由于结构无规，结晶度低，与线型聚合物相比具有低的特性粘数和玻璃化转变温度，以及较高的溶解度，而糖类具有亲水性、生物相容性以及潜在的细胞定位能力，因此通过多种点击化学和RAFT制备的带有糖类基团的超支化聚合物材料在生物医用方面具有很大的应用前景。

3.4.4 其他特殊结构材料的设计与合成

随着活性自由基聚合和click反应的发展，其他一些特殊结构如刷型、环状、蝌蚪型等医用高分子材料也得以合成。如Zhao等［31］通过RAFT和点击化学以“Graft From”制备了以甲基丙烯酸甲酯和羟乙基甲基丙烯酸共聚物（MMA-co-HEMA）为主链，上面密集悬挂着PNIPAM的大分子刷（如图3-30所示）。

Xu等［72］联用ATRP和click反应设计合成了环状的聚（N-异丙基丙烯酰胺）（cyclic-PNIPAM），具体合成路线如下（如图3-31所示）：首先，以氯丙酸炔丙酯为引发剂，通过N-异丙基丙烯酰胺的ATRP聚合合成了线型的单氯端基化聚（N-异丙基丙烯酰胺），再利用叠氮化钠将得到的聚（N-异丙基丙烯酰胺）氯端基转化为叠氮基，最后在极稀浓度下进行大分子内的click反应，最终得到了分子量窄分布的环状聚（N-异丙基丙烯酰胺）。

Misaka等［73］以6-叠氮-1-己醇为引发剂引发δ-戊内酯开环聚合合成了单叠氮基化聚（δ-戊内酯），然后在1，4-二甲氨基吡啶（DMAP）的催化作用下，单叠氮基化聚（δ-戊内酯）的端羟基与己炔基酰氯反应，从而得到了一端为叠氮基、另一端为炔基的线型聚（δ-戊内酯），最后在极稀的浓度下进行大分子内的类环反应，制备了分子量窄分布（Mw/Mn=0.9～1.15）的环状聚（δ-戊内酯），合成路线如图3-32所示。

潘才元等［74］合成了以环状聚苯乙烯（PS）为头、线型聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAM）为尾的蝌蚪型两亲性共聚物，合成方法如下：首先合成端炔基化的PNIPAAM-b-PS线型共聚物，该共聚物在两嵌段结合处还含有一个叠氮侧基；然后通过点击化学发生分子内的环化反应形成环状的PS嵌段（如图3-33所示）。由于结构的差异，该新型蝌蚪型共聚物与前期线型共聚物表面性能存在较大差异，前者的水接触角明显大于后者。Grayson等［75］用含炔基的ATRP引发剂引发苯乙烯聚合，再利用叠氮化钠将得到的PS溴端基转化为叠氮端基，得到了一端为叠氮、另一端为炔基的线型PS，最后在极稀浓度下进行大分子内的click反应，最终得到了环型的PS。这类分子内的关环反应能否顺利实施，关键问题在于能否实现高效成环以及简化纯化过程。

Stenzel等［76］通过RAFT和点击化学合成聚醋酸乙烯酯（PVAC）梳型共聚物。首先通过RAFT合成含炔基的主链，同时制备具有叠氮基团的PVAC侧链，最后通过1，3-偶极环加成反应得到以PVAC为侧链的梳型共聚物。由于聚合物侧链为聚乙烯醇（PVA）而具有高密度羟基，因此这类梳型共聚物具有高度水溶性，以其水凝胶为载体进行药物控释，可控制亲水性药物的释放。在此基础上，他们又报道了联用点击化学和开环聚合，通过“一锅法”合成了生物可降解的蜈蚣状刷型共聚物。具体操作如下：首先，通过ATRP合成甲基丙烯酸叔丁酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的无规共聚物，再用叠氮化钠将其侧链的环氧基团开环制得侧链同时带有羟基和叠氮基团的共聚物［Poly（tertbutylmethacrylate）-co-Poly（2-Hydroxy3-Azidopropylmethacrylate），PtBA-co-PHAZPMA］，最后将上述共聚物PtBA-co-PHAZPMA、磷酸酯EEP和单端基炔基的聚己内酯一起加入，同时进行开环聚合和CuAAC点击化学，从而合成侧链为聚己内酯（PCL）与聚磷酸酯（PEEP）、主链为PtBA-co-PHAZPMA的生物可降解的蜈蚣状刷型共聚物高分子。由于引入了亲水性的和疏水性的聚己内酯（PCL）侧链和聚磷酸酯（PEEP）侧链，这类共聚物可以在水溶液中自组装成胶束。由于亲水与疏水侧链共同作用的结果，共聚物的临界聚集胶束浓度相对较低，同时，这种相互作用也会增强胶束的稳定性。这类生物可降解的新型蜈蚣状刷型共聚物在生物医学特别是药物载体方面有广阔的应用前景［77］。