染色体不分离与疾病

正常的男性和女性的许多表现型都是由XY或XX染色体决定的。某些人中偶尔会出现性染色体数量紊乱，导致一类名为“性腺发育不全”（gonadal dysgenesis）的异常病变和其他两性特征的畸形。性腺发育异常的病症有两种，分别以最初对其做出诊断的医生的名字命名。第一种是克氏综合征（Klinefelter syndrome），患者通常是身材颀长的男孩，还有男性乳房发育、智力低下和睾丸偏小等表现。1959年，雅各布斯（Jacobs）与斯特朗（Strong）发现，克氏综合征与XXY的染色体组成有关，也就是患者多了一条X染色体。

第二种性腺发育不全的病症名叫特纳氏综合征（Turner syndrome），患者为女性。罹患该综合征的女性没有卵巢，身材矮小，第二性征发育不良，有颈蹼。特纳氏综合征女患者的染色体组成为XO，她们只有一条X染色体，“O”在这里代表染色体缺失。由于患者女性为X染色体的半合子（hemizygous），所以她们能够表现出X染色体上携带的隐性表现型，例如色盲，而这些X连锁的隐性性状通常只能在男性身上看到。大约每700名新生儿中就有一例XXY，而大约每2500名新生儿中会出现一例XO。此外，大约每1000名新生儿中就会出现一例染色体组成为XXX（称为三X染色体综合征）的女性，她们除了智力稍有缺陷之外，其他方面往往表现正常。

为什么会出现XXY和XO这样的染色体组成？确切的原因犹未可知，我们只知道在减数分裂的过程中，配对的染色体偶尔不会分开，或者说不会发生正确的“分离”（见图5-9）。

图5-9 染色体不分离

图中展示了X染色体在减数分裂I期未发生分离，随后形成的卵子与带有X染色体或Y染色体的精子结合的情况。若是X染色体在减数分裂II期仍未发生分离（图中没有画出这种情况），X染色体的数量将进一步增加。

这种现象在遗传学里有一个专门的叫法：不分离（nondisjunction）。不分离可以发生在任何性别的个体体内，发生在减数分裂I期或者减数分裂II期，又或者在两个阶段都发生。它的结果是产生含有两条性染色体（XX、YY或XY），或者不含任何性染色体的配子，在某些罕见的情况下，也会有包含更多条性染色体的配子细胞出现（常染色体的不分离也会导致严重的疾病，我们会在第14章探讨相关的内容）。异常的减数分裂发生之后，XY的精子与X的卵子结合便有了XXY的后代；空的精子与X的卵子结合便有了XO的后代。含有X染色体的卵子与含有XX染色体的精子发生受精之后，便产生了罹患三X染色体综合征的女性后代，而如果前者与含有YY的精子结合，则会得到XYY的结果。

这些由性染色体数量异常引起的疾病不禁让人疑惑，同样由X染色体数目不同的XX和XY染色体组成，为何却能够成为表型正常的两性个体呢？想必是有某种机制在弥补X染色体的缺失和维持基因的平衡。1961年，玛丽·莱昂（Mary Lyon）与利亚纳·拉塞尔（Liane Russell）分别通过自己独立的研究，同时提出了X连锁基因的补偿理论。他们的理论指出，杂合雌性常常具有嵌合的表现型：以杂色的猫咪为例，小花猫通常都是杂合的小母猫，黑色和黄色的毛发色块也都是随机分布的结果。

莱昂和拉塞尔提出，在发育的过程中，雌性胚胎中的每一个细胞内会随机选定一条X染色体使之失活，就算把这个细胞从胚胎中分离出来，已经失活的X染色体也不会恢复。在杂合的猫体内，某些细胞的X染色体上决定黑色毛发的等位基因被关闭，于是在这些皮肤的区域就长出了黄毛；而在另外一些皮肤细胞内，则是决定黄色毛发的基因被关闭，因而那些区域就长出了黑毛。尽管这种现象在母猫和母鼠中最明显，但是基本上所有的雌性哺乳动物都可以被看作是由体内两种细胞镶嵌组成的马赛克，X染色体上两个等位基因之间的任何区别都可以被转化为表现型上的变异维度。

X染色体浓缩形成致密的条束，借此被关闭。这些浓缩的染色体被称为性染色质（sex chromatin），或者也叫巴氏小体（Barr bodies），这一名字源于它的发现者默里·巴尔（Murray Barr）。正常情况下，巴氏小体可见于雌性个体的细胞内。除了一条具有正常功能的X染色体之外，其余的X染色体都会发生固缩和失活，因此，通常情况下，女性体内巴氏小体的数量总是比X染色体的总数少一个。一名正常女性的每个体细胞内都有一个巴氏小体，罹患特纳氏综合征的女性则没有巴氏小体，而拥有额外X染色体的女性则可能有两个、三个，甚至四个巴氏小体。男性通常没有巴氏小体，但是克氏综合征患者视细胞中X染色体的实际数量可能会有一个、两个或者更多。