淋巴瘤是引起长期不明原因发热最常见的恶性肿瘤。

恶性淋巴瘤是恶性肿瘤性长期不明原因发热的主要病因，占首位（50%）。恶性淋巴瘤是一组起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤，可发生于人体内任何器官与组织，病理类型在我国以非霍奇金淋巴瘤（NHL）居大多数，霍奇金淋巴瘤（HL）仅占8%～11%。

以长期发热为主要和首发表现的淋巴瘤常见，临床表现复杂，尤其对那些浅表淋巴结无肿大，病灶在深部淋巴组织器官的淋巴瘤（原发于胃肠道、肺、肝、脾、骨髓、多浆膜腔、中枢神经系统、脊柱等任一部位病变），易误诊。结外病变有：①胃肠道以小肠为多，其次为胃，结肠很少受累。②胸部以肺门及纵隔受累最多，半数有肺部浸润或（及）胸腔积液。③肝、脾大。④骨髓累及者约占1/3～2/3。⑤骨骼以胸椎及腰椎最常见，股骨、肋骨、骨盆及头颅次之。⑥皮肤受累表现为肿块、皮下结节、斑块、溃疡等。⑦其他部位如鼻咽、乳腺、甲状腺、眼眶、肾上腺、肾脏、睾丸、中枢神经系统、生殖系统等均有可能受累。

淋巴瘤发热特点：

（1）发生率：淋巴瘤以发热为主要或首发症状者约占16%～30%，霍奇金淋巴瘤在病程早期有发热表现者可占30%～50%，非霍奇金淋巴瘤（NHL）约占24%左右。NHL在病变较广泛或深部病变时更易有发热表现，侵犯到骨髓的NHL 80%的患者均有发热表现。

（2）热型：约1/6的霍奇金淋巴瘤出现周期性热。NHL的热型呈弛张热、周期热或不规则热。

（3）热程长：有些病例待明确诊断，病程已达数月甚至达1年以上。有报道53例不明原因发热为首发的淋巴瘤，从发病到确诊的平均时间为35（5～184）周，其中大于1年病程10例。

（4）有的毒血症的表现常不明显。

（5）T-NHL比B-NHL更易有发热，有文献报道中、高度恶性T-NHL的发热为77.5%，而B-NHL为22.4%，尤其是皮下脂膜炎样T淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤、肝脾γ/δT细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤和间变性大细胞型（CD30 ^＋）淋巴瘤或称Ki-1 ^＋淋巴瘤、淋巴瘤性的噬血细胞综合征这些特殊类型多见有发热。

（6）抗感染治疗无效，部分应用糖皮质激素，体温可降至正常，也有用糖皮质激素无法退热。

（7）有些病例至晚期才出现肝、脾大、腹腔淋巴结肿大，白细胞减少、贫血或全血细胞减少。

对于长期不明原因发热而不能以感染性疾病、结缔组织病解释者，X线、B超、CT、MRI及正电子发射型断层扫描技术（PET）等寻找体内肿大的淋巴结和病变，尤其PET-CT对以长期发热为主要表现的淋巴瘤的筛查有价值，可以显示病灶及代谢异常，对穿刺活组织检查有定位价值；有报道的15个（723例患者）关于淋巴瘤PET FDG显像结果进行总结，PET FDG显像的敏感性为71%～100%，特异性为69%～100%，阴性预测值80%～100%。需要注意不同亚型的淋巴瘤阳性检出率不同，对弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）等常见的亚型阳性检出率较高，而对淋巴结边缘区淋巴瘤（MZL）、黏膜相关性淋巴瘤（MALL型）、结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT-MZL）、外周T细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤（BL）等少见的亚型阳性检出率相对较低。即肿瘤太小、恶性程度低等，PET-CT检查可表现为假阴性。

病理组织学和免疫组化是确诊淋巴瘤的主要依据，所以要千方百计寻找可供活检的病灶及早进行病理检查。①有浅表淋巴结肿大者，尽量选择有意义的完整淋巴结进行活组织结构及细胞形态学的检查，通过活检很容易确诊；对较深部位的淋巴结可在B超或CT引导下经皮细针穿刺活检，淋巴结病变并非弥漫分布，必要时需多次重复活检。②对于以结外病变为主要表现的淋巴瘤，根据相应病灶部位进行组织活检。③对于长期发热、肝脾大、全血细胞减少的患者，需要反复多部位骨髓活检；骨髓流式细胞仪免疫学检查、单克隆性基因重排，如免疫球蛋白重链（IgH）基因重排和T细胞受体（TCR）基因重排对诊断有一定帮助；经过多次骨髓涂片和骨髓活检后，诊断仍不明确，在无禁忌证时，腹腔镜下或剖腹行脾切除等对淋巴瘤的诊断有极大帮助。许多临床病理讨论均为淋巴瘤，说明以FUO为首发表现的淋巴瘤仍是诊断难题。

不明原因发热为首发的淋巴瘤需与成人Still病相鉴别，对于不明原因长期发热，PET-CT无显示淋巴结及结外病灶及高代谢，排除感染性疾病、肿瘤性疾病，中小量糖皮质激素或消炎镇痛药能退热者，成人斯蒂尔病可能性大。但仍需追踪排除发展为淋巴瘤。

不明原因发热为首发的淋巴瘤也需与肺外结核相鉴别。

恶性组织细胞病（简称恶组）是异常组织细胞增生所致的恶性疾病。过去曾采用许多不同的名称，如恶性组织细胞病、网状细胞白血病。过去报道的恶组实际上大多为伴噬血细胞综合征的恶性淋巴瘤，欧美大多数为间变性大细胞淋巴瘤，而在亚洲地区多为外周NK/T细胞淋巴瘤。真正的恶性组织细胞病极少见。此病的主要表现是高热，肝、脾、淋巴结肿大，全血细胞减少及进行性衰竭，病情凶险，预后不良。

根据恶性组织细胞浸润部位的不同，临床可有不同的表现，因此临床表现多种多样：①起病急，反复发热，持续时间可达27天至4个半月以上、全身进行性衰竭。热型以不规则高热居多（38.7%），其次为稽留热（26.3%）、弛张热（21.72）、间歇热（10.8%）及低热少见（3%），血培养始终阴性，各种抗生素治疗无效，对肾上腺皮质激素类药物反应差，即使体温有下降，常不能降至正常或下降后短期又上升，且连续应用逐渐失效。②造血系统受累的表现有出血、贫血、感染，肝、脾、淋巴结肿大。可有黄疸、肝功能损害等。③其他系统浸润的表现，如多发性浆膜腔积液，皮肤、胃肠、肺、肾、神经系统浸润引起的相应临床表现。

实验室检查：

1.血象 全血细胞减少，为本病的突出表现之一。

2.骨髓细胞形态及（或）活体组织病理学检查 是诊断本病的重要依据，骨髓涂片可检出异常的组织细胞，这些细胞占有核细胞的10%～60%。此病的异常细胞有五种类型：①异常组织细胞；②淋巴样组织细胞；③多核巨细胞；④单核样组织细胞；⑤吞噬细胞。异常组织细胞及（或）多核巨噬组织细胞有特异性诊断价值。由于骨髓损害可能为非弥漫性，或因骨髓穿刺取材甚少或取材欠佳，只能反映很小的局部情况，故阴性时不能除外本病的存在。必要时可在不同部位穿刺检查。有些病例骨髓穿刺涂片阴性，却在尸检骨髓组织切片中发现异常组织细胞。其他部位活体组织病理检查，可行皮肤、淋巴结、肝脏、脾、骨髓活检。目前缺乏识别组织细胞的特异性抗体，通常组织化学染色显示溶菌酶染色阳性，抗胰蛋白酶阳性，α1-抗胰糜蛋白酶阳性，CD68 ^＋为组织细胞的标志。

对不明原因的长期发热而不能以感染性疾病解释者，尤其是伴有全血细胞减少和肝、脾、淋巴结肿大，应考虑本病可能性。结合骨髓或活体组织病理学检查找到异常组织细胞及（或）多核巨噬组织细胞，同时排除反应性组织细胞增多症和Ki-1阳性的T细胞淋巴瘤，可以确立诊断。恶性组织细胞病需与下列疾病鉴别：

1.反应性组织细胞增多症 某些疾病（例如伤寒、结核病、败血症、结缔组织病等），有时骨髓涂片检查可以有组织细胞明显增多，这种反应性组织细胞增多症与恶性组织细胞病的鉴别对治疗和预后都有极为重要的意义，但二者的鉴别有时颇为困难，表2-19可供参考。

2.CD30 ^＋的间变性大细胞型淋巴瘤（Ki-1阳性的T细胞淋巴瘤，ALCL） 占成人NHL 的3%，本病与恶性组织细胞病在临床上、组织病理上易发生混淆，前者从分子水平证实其属T细胞系。45%的患者有t（2；5）（p23；q35）染色体易位；CD30阳性；60%～85%的患者可检测出间变性淋巴瘤激酶基因（ALK）阳性；大部分病例CD2 ^＋、CD4 ^＋、细胞毒相关抗原TIA-1、颗粒酶B阳性，而呈CD3 ^-、CD5 ^-、CD7 ^-。而恶组则无相应改变。

噬血细胞综合征是单核/巨噬系统反应性疾病，以组织细胞良性、大量增生，伴有明显的吞噬血细胞现象为特征。噬血综合征常常难以查出其病因，长期高热是噬血细胞综合征之一的表现，是由T细胞、巨噬细胞活化分泌IL-1、IL-6等内源性致热原而引起发热。

2004年国际组织细胞协会噬血细胞综合征的诊断标准：①发热，持续7天以上，体温超过38℃；②脾大；③全血细胞减少；④高甘油三酯血症或低纤维蛋白血症；⑤骨髓、脾、淋巴结中可见到吞噬红细胞、粒细胞或血小板的组织细胞；⑥NK细胞活性减低或缺失；⑦铁蛋白升高（铁蛋白≥3SD正常值，通常≥1000ng/ml）；⑧可溶性IL-2受体（sCD ₂₅）水平明显升高。8项中符合5项可考虑噬血细胞综合征。分遗传性和获得性，前者常发生于0～2岁的婴幼儿，后者可继发于感染（病毒尤其EB病毒、细菌、真菌、原虫）、淋巴瘤和自身免疫性疾病。其中EB病毒感染相关的噬血细胞综合征是长期不明发热的病因之一，包括EB病毒阳性的T淋巴细胞增殖症和淋巴瘤相关的噬血细胞综合征，前者血清EBV抗体滴度增高、EBDNA拷贝数升高，但淋巴结病理检查中未见典型的淋巴瘤表现，骨髓细胞也未检出克隆性T细胞受体重排。后者早期常常难以诊断，随病情进展组织活检有淋巴瘤的依据。

半数的患者以发热为早期表现。可低热，也可高达39～40℃以上，伴有畏寒、出汗等。外周血象初时有的仅有白细胞升高，红细胞、血小板数正常，易被考虑为感染性疾病。但动态观察红细胞、血小板可进行性下降。有的患者有不同程度的白血病细胞增殖浸润的表现如淋巴结肿大，肝、脾大、胸骨下段压痛，骨、关节疼痛，牙龈增生、肿胀，皮肤结节、斑块，中枢神经系统浸润的表现，睾丸浸润。血象：大多数患者白细胞增多，也有白血病数正常或减少，分类可见数量不等的原始及（或）幼稚细胞，有不同程度的正细胞性贫血，绝大多数患者血小板减少，常低于＜20×10 ⁹/L。骨髓象是诊断急性白血病的主要依据。急性白血病患者的骨髓白血病性的原始细胞占骨髓有核细胞≥20%。因此，凡遇有原因未明的发热伴有进行性贫血、出血者应行骨髓穿刺涂片检查以确诊。

有的患者血象呈全血细胞减少，无肝、脾、淋巴结肿大，需与急性再生障碍性贫血相鉴别。有的患者表现以出血为主，临床可与特发性血小板减少性紫癜相似，但后者以血小板减少为主，红细胞（出血严重者例外）与白细胞数不减少。

白细胞增多性急性白血病需与类白血病反应相鉴别（表2-20）。类白血病反应是机体受到较严重的病理损害时所发生的造血组织异常反应，其特征是外周血中白细胞数增多或（及）出现幼稚细胞，血象与白血病相似。病因以急性感染为多，其次为恶性肿瘤、急性溶血、中毒、大出血、结核病、寄生虫病等，按细胞类型可区分为中性粒细胞型、淋巴细胞型、单核细胞型、嗜酸性粒细胞型等。病因去除后类白血病反应即消除，有助于诊断。

组织细胞坏死性淋巴结炎，又称坏死性淋巴结炎、坏死增生性淋巴结病，是一种病因不明的非肿瘤性淋巴结肿大的疾病。

本病较少见，平均发病年龄30岁。起病急性或亚急性，特点如下：①95%以上表现有发热：中、高度发热，热型呈不规则发热，也可呈弛张热，或反复间断发热，少数伴寒战，部分热程可长达2～3个月。②淋巴结肿大：多数有浅表淋巴结肿大以颈部最为常见，其次为腋窝及腹股沟，部分有压痛，也可有纵隔、腹膜后淋巴结肿大，少数有肝脾大。③少数有一过性皮疹、关节痛、多器官受累。④糖皮质激素治疗有效。

实验室检查：血象：白细胞计数常减少，可见核左移或异形淋巴细胞，轻度贫血，严重者血小板减少；对出现不明原因发热、浅表淋巴结肿大、白细胞减少，应想到本病的可能。淋巴结活检是本病诊断依据。病理学改变为淋巴结结构的部分或完全破坏，可见多少不等、大小不一的坏死灶，坏死灶周围组织细胞增多，坏死灶中可见浆细胞样单核细胞和免疫母细胞增生，无中性粒细胞浸润。由于本病的临床表现缺乏特异性，若未做淋巴结活检，误诊率高。本病需要与恶性淋巴瘤、结缔组织病、恶性组织细胞病、传染性单核细胞增多症相鉴别。

约近50%的多中心型Castleman病表现为不明原因的长期发热，该病是一种少见的淋巴结增生性疾病，单中心型以纵隔、腹腔淋巴结肿大为多见；多中心型临床表现多样性、缺乏特异性，可以发热、浅表或深部淋巴结肿大，肝脾大，贫血，血小板减少，低白蛋白血症，免疫球蛋白升高（多克隆），易合并其他疾病或并发症如自身免疫疾病，POEMS，副肿瘤天疱疮，肾损害，淀粉样变。对疑诊本病，确诊需靠淋巴结活检病理检查，病理分为浆细胞型、透明血管型、混合型；临床分型包括单中心型、多中心型。

一般多见于少儿，少见于成年人，临床表现：①发热：部分成年患者表现为长期发热、热型不规则，可呈周期性或持续性高热，使用抗生素无效，对激素敏感。②皮疹。③淋巴结肿大，肝、脾大。④肺部浸润：表现为轻重不等的呼吸道症状，但肺部体征不明显。肺部X线可见有弥漫性或网点状阴影。⑤骨骼破坏：长骨和扁平骨可发生溶骨性骨质破坏。⑥中枢神经系统：最常见的受累部位是丘脑-神经垂体区，弥漫性也可出现脑实质病变。有丘脑和垂体肉芽肿引起的尿崩症占该病的20%～25%。⑦其他：齿龈肿胀，牙齿松动，或突眼，或耳流脓或多饮多尿。病理检查是本病诊断依据，可行皮肤、淋巴结活检或病灶局部穿刺物病理检查。病理学特点是可见到特征性的分化较好的朗格汉斯组织细胞。该细胞CD1α、ATP酶、S-100蛋白、D-甘露糖苷酶均阳性。电镜下胞浆含有Birbeck颗粒。长期发热、尿崩症，要注意垂体朗格汉斯细胞组织细胞增生症。