第六节 幼年型皮肌炎

幼年型皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）是儿童期发生的一种慢性自身免疫性炎性肌病，以横纹肌和皮肤非化脓性炎症为主要特征，临床表现为近端肌无力和各种皮疹，消化道和肺等脏器也可以受累。JDM相对并不常见，国外报告发病率为2～4人/百万儿童，女童略多于男童，起病年龄多在5～14岁。本病病因不明，目前认为属于免疫复合物血管炎，由遗传易感性和环境因素（如感染）共同作用发病。早期存在不同程度的闭塞性血管病，晚期发生钙化。约10%合并其他结缔组织病，如JRA、SLE、硬皮病等，少数合并恶性肿瘤。死因主要为呼吸衰竭和胃肠道溃疡、出血。

一、病因与发病机制

（一）病因

该病病因和发病机制不明。其发病与感染和免疫功能紊乱有关。多种感染，尤其是病毒感染，特别是柯萨奇病毒与皮肌炎发病有关。感染引起淋巴细胞释放细胞因子等机制损害肌纤维，同时肌肉蛋白变性而具有了抗原性，产生的自身抗原-抗体反应也可能起一定作用。一般认为该病为细胞介导的免疫失调所引起的骨骼肌疾病。皮肌炎患儿HLA-B8和DR3明显增加，但与家庭遗传的关系尚未确定。

（二）发病机制

广泛血管炎是儿童皮肌炎的主要病理变化。小动脉、小静脉和毛细血管可见血管变性、栓塞、多发性梗死。在电镜下血管变性以内皮细胞变化为主，内皮细胞肿胀、变性、坏死，引起血小板堆积、血栓形成而造成管腔狭窄和梗阻。这种血管改变可见于皮肤、肌肉、皮下组织、胃肠道、中枢神经系统和内脏的包膜。皮肤改变表现为表皮萎缩、基底细胞液化变性、真皮水肿、慢性炎性细胞浸润、胶原纤维断裂与破碎。甲皱部位可以见到表皮下毛细血管因内皮肿胀而致扩张、增大、数量减少和呈扭曲状。病变严重者，用肉眼都可见到上述表现。肌肉组织由于肌束周围肌纤维小血管病变，使肌纤维粗细不等、变性、坏死。病程较长者，肌纤维萎缩或为纤维性结缔组织替代、钙质沉着。胃肠道血管损害可形成溃疡、出血和穿孔。

二、临床表现与诊断

（一）临床表现

一般为隐匿性起病，1/3急性起病，发热不规则，为38～40℃，常诉乏力、不适、关节痛、畏食和体重减轻、易激惹、大运动量活动减低。

1．肌肉症状

患儿诉轻度肌痛或肌肉僵硬、肌无力，起病时上述症状多见于下肢带肌，导致不能行走、不能上楼梯，颈前屈肌和背肌无力导致不能抬头和维持坐位。病变肌肉呈对称分布，近端肌明显，如髋、肩、颈屈肌和腹肌；受累肌肉偶呈水肿样，稍硬，轻压痛；肌力减退，患儿不能从卧位坐起，不能从坐位站起，不能下蹲或下蹲后不能起立，上、下楼梯困难；重症累及肢体远端肌肉，患儿可完全不能动弹。10%的患儿咽喉肌受累，导致吞咽困难；5%的患儿面肌和眼外肌受累导致面部表情少、眼睑外翻。深腱反射一般存在。晚期有肌肉萎缩和关节挛缩。

2．皮肤症状

3/4的患儿有典型的皮肤改变。皮肤改变可为首发症状，亦可肌肉症状出现数周后才有皮肤病变。

（1）皮疹：

上眼睑皮肤变为紫红色，伴有水肿，面部弥漫呈紫色或紫红色。颈部和上胸部V字区、躯干部及四肢伸侧等处可出现弥漫性或局限性暗红色斑。皮疹轻重程度及持续时间不等。皮疹消退后可留有色素沉着。

（2）Gottron斑：

关节伸侧对称性变化，为有光泽的红斑样萎缩性鳞片状斑。皮肤萎缩区呈淡粉红色，早期皮肤增厚呈白色，故亦称火棉胶斑。Gottron斑常见于近端指间关节，其次掌指关节、远端指间关节，脚趾罕见，肘、膝、踝关节伸侧亦可累及。

（3）甲皱：

皮肤明显发红，甲皱毛细血管扩张，毛细血管增厚、弯曲和中断。

（4）晚期：

可产生皮下钙化和皮肤溃疡，从破溃处排出白色钙盐。

3．消化道症状

有口咽部溃疡、全腹痛、黑便，偶有呕血，示消化道黏膜弥漫性出血性炎症或急性肠系膜动脉栓塞，胃肠道穿孔时膈下有游离气体，腹胀时应疑及麻痹性肠梗阻。

4．其他

可有黄疸、肝大和肝功能异常、淋巴结肿大、雷诺现象、脾大，常可累及心、肺、泌尿生殖系统和中枢神经系统。

（二）诊断

典型的皮肌炎诊断不困难。有典型皮疹、对称性近端肌无力，再结合血清肌酶、肌电图和肌活检改变即可作出诊断。多应用Bohan 1975年提出的标准：

1．对称性近端肌无力

可伴吞咽困难及呼吸肌无力。

2．典型的皮肤改变

包括上眼睑皮肤呈紫红色伴眼眶周围水肿，以及掌指关节和近端指间关节背侧有红色鳞屑样皮疹（Gottron征）。

3．实验室检查

血清骨骼肌酶活性升高，特别是肌酸激酶、门冬氨酸氨基转移酶和醛缩酶。

4．肌电图异常

①低电位、短时限多相波；②纤颤电位、阳性棘波、插入电位延长；③安静时高波幅异常放电等。

5．肌肉活检

典型肌源性损害。

对于儿童患者具备第5条，①再加其中的3或4项可确诊为JDM；②加上其中的2项可能为JDM；③加上其中的1项为可疑JDM。有学者主张以MRI替代有创的EMG和骨骼肌活检用于JDM的诊断。

三、治疗原则与策略

（一）治疗原则

JDM是一组异质性疾病，临床表现因人而异，治疗方案也应强调个体化的原则。

（二）治疗策略

1．一般治疗

包括急性期卧床休息，进行肢体被动运动，以防肌肉萎缩，病情稳定后进行积极康复锻炼，以尽可能恢复功能、减少挛缩；给予高热量、高蛋白以及含钙丰富的饮食和适量补充维生素D，减少骨量丢失和骨折发生；有吞咽困难者必要时予鼻饲以保护气道；避免紫外线暴露；预防感染等。

2．药物治疗原则

主要采用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。初始治疗使用一线药物（泼尼松、甲泼尼龙和甲氨蝶呤等）；对于重症或高危患儿、难治性JDM、对甲氨蝶呤反应不佳、初始治疗效果不好或有不良反应者，以及低龄幼儿的治疗可采用激素联合二线药物（丙种球蛋白、环孢素或硫唑嘌呤等）或三线药物（环磷酰胺、霉酚酸酯、他克莫司和利妥昔单抗或肿瘤坏死因子-α拮抗剂等）。当联合较强的免疫抑制剂（非生物制剂）治疗时，应根据患儿的个体情况调整糖皮质激素和免疫抑制剂的剂量。针对危重病例可辅助血浆置换治疗。

（1）肾上腺糖皮质激素：

随着激素的使用，JDM的病死率由原来的33%降至2%。①泼尼松：初始根据病情轻重给予1～2mg/（kg•d），最大60mg/d，晨起顿服，重症可分次口服。通常足量用药1～2个月。病情缓解后开始按每2周减初始剂量的10%调整。以后根据病情缓慢减量至最小维持剂量（不低于生理替代剂量），总疗程一般不少于2年。②静脉注射大剂量甲泼尼龙（IVMP）：病情进展迅速或有呼吸困难、吞咽困难、发声困难及消化道血管病变者，可采用IVMP 10～30mg/（kg•d）（最大量为1g/d），共3天，然后口服泼尼松（同上）。

（2）免疫抑制剂：

①甲氨蝶呤（MTX）：为首选的免疫抑制剂，10～15mg/（m2•w），口服或皮下注射。早期使用可提高疗效、改善预后、减少钙化，并可减少皮质类同醇的用量。MTX的主要不良反应有肝酶增高、骨髓抑制、口腔炎等。用药期间应定期检查血常规、肝功能和肺功能（特别是弥散功能）。疗效不佳或出现不良反应可选用其他免疫抑制剂。②环孢素（CsA）：3～5mg/（kg•d），分两次口服。激素抵抗或伴肺间质病变是用药指征。主要不良反应有高血压和多毛等。使用中应控制全血药物谷浓度和峰浓度，把握相关不良反应，特别是肾毒性，建议在使用前测定2次血清肌酐的基线水平，并动态监测。病情缓解后，可逐渐减至维持剂量。③硫唑嘌呤（AZA）：2～3mg/（kg•d），仅用于MTX或CsA治疗无效者。不良反应主要为粒细胞减少，须定期监测血常规。④环磷酰胺：可采用静脉冲击。在病情获得缓解后可按序贯治疗的一般原则选择其他一线或二线药物，或患者既往有效的方案。主要用于合并血管炎、肺间质病变或中枢神经系统受累者。主要不良反应有骨髓抑制、出血性膀胱炎、生殖毒性以及诱发恶性肿瘤等。⑤霉酚酸酯：30～40mg/（kg•d），分两次口服。⑥他克莫司：0.1～0.15mg/（kg•d），分两次口服。使用中以控制全血药物浓度为必要条件，全血药物浓度范围为5～15μg/L，目标全血药物谷浓度（CO）维持在10μg/ L。疗程应不少于6个月。

（3）静脉注射丙种球蛋白（IVIG）：

1～2g/（kg•m），应用4～6个月，对肌力和皮疹均有明显的改善效果。用于难治性的激素耐药或依赖者，特别适合于疾病进展迅速者（包括吞咽困难者），且无明显的不良反应。

（4）生物制剂：

近年生物制剂开始用于重症、难治性JDM的治疗，如利妥昔单抗和TNF-α拮抗剂等，确切疗效有待大样本随机对照研究来进一步证实。

（5）特殊情况的治疗：

不伴皮肤以外的系统或器官损伤，或皮肤局部治疗未获得改善时，建议医师在选择升级治疗前还须权重风险与疗效关系。①皮肤病变：羟氯喹3～6mg/（kg•d），应用防晒剂、局部激素外用等。②严重的钙质沉积：有报道采用英夫利昔单抗或沙利度胺治疗获得成功的个案。无效者可外科手术治疗。③无肌病性皮肌炎：监测肌力及肌酶的变化，一般只需外用激素，无效者可加用羟氯喹。

四、常用治疗药物的安全应用

泼尼松、甲泼尼龙、羟氯喹、甲氨蝶呤、环孢素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、他克莫司详见本章第五节常见治疗药物的安全应用项下。

丙种球蛋白 γ-gIobuIin

【其他名称】

免疫血清球蛋白，普通免疫球蛋白，人血丙种球蛋白，免疫球蛋白。

【制剂与规格】

注射液：5%；5g/100ml，2.5g/50ml。

【药理作用】

本品含有广谱抗病毒、细菌或其他病原体的IgG抗体，另外免疫球蛋白的独特型和独特型抗体能形成复杂的免疫网络，所以具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用。经静脉输注后，能迅速提高受者血液中的IgG水平，增强机体的抗感染能力和免疫调节功能。

【适应证】

1．原发性免疫球蛋白缺乏症，如X-连锁低免疫球蛋白血症、常见变异型免疫缺陷病、免疫球蛋白G亚型缺陷病等。

2．继发性免疫球蛋白缺陷病，如重症感染、新生儿败血症等。

3．自身免疫性疾病，如原发性血小板减少性紫癜等。

【用法与用量】

静脉滴注：1～2g/（kg•次），可于1～2天内输注，也可4～5天内每日小剂量输注。

【注意事项】

1．按球蛋白来源可分为两种，一为健康人静脉血来源的丙种球蛋白制剂，按蛋白质含量有10%、16%和16.5%等数种（国内制品浓度在10%以上），其中丙种球蛋白占95%以上；另一种为胎盘血来源的丙种球蛋白（人胎盘血丙种球蛋白），即胎盘球蛋白，含蛋白质5%，其中丙种球蛋白占90%以上。胎盘球蛋白因丙种球蛋白含量以及纯度均较低，其用量应相应增大。

2．除专供静脉注射用的制剂外，一般制剂不可静脉注射。

3．开瓶后应1次注射完毕，不得分次使用。

4．注射大量本品时，可见局部疼痛和暂时性体温升高。

5．本品出现混浊，有摇不散的沉淀、异物，玻瓶有裂纹或过期失效时，均不可使用。

6．发热患者禁用或慎用。

7．运输及贮存过程中严禁冻结。

【不良反应】

1．过敏反应

丙种球蛋白中有少量IgA，IgA缺乏症患者输入丙种球蛋白后可产生抗IgA的Ig抗体，当再次输入丙种球蛋白时可产生过敏反应。

2．全身反应

注射丙种球蛋白可出现发热、寒战、皮疹、恶心、头疼、胸闷等，多发生在输注初期，速度过快易发生，亦可在输注多日后发生，可能与Ⅲ型过敏反应有关。

3．神经系统不良反应

常见有头痛，与输注速度过快有关。亦有丙种球蛋白引起无菌性脑膜炎的报道。

4．血液系统不良反应

由于丙种球蛋白中含少量抗A或B的IgG，少数可发生溶血（乙肝合并溶血性黄疸）。

5．肾脏的、损害

可发生短暂的无症状的血肌酐、尿素氮升高，可能与丙种球蛋白中的添加剂对肾小管功能有影响有关。

6．病毒传播

现有研究表明，丙种球蛋白不传播HIV、CMV、HBV，但是是否传播丙肝尚不能确定。

7．其他

脱发、眼葡萄膜炎等丙种球蛋白的不良反应。

【药物相互作用】

应单独使用。

【应急处理】

药物过量可能会导致血细胞比容过高，引起各种致命的心血管系统并发症，须采取对症及支持治疗。