第七节 硬皮病

硬皮病（scleroderma）是以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官结缔组织纤维化、硬化及萎缩为特点的结缔组织病，其主要特点为皮肤、滑膜、骨骼肌、血管和食管出现纤维化或硬化。有些内脏器官如肺、心脏、肾脏和大、小动脉也可有类似的病变。有些患者只发生皮肤硬化，称为局限性硬皮病；而有些患者还同时发生心、肺、胃肠和肾等内脏纤维化和硬化，这种情况被称为系统性硬皮病，往往病情严重，预后较差。本病在结缔组织病中仅次于红斑狼疮而居第2位。患者以女性较多，女性与男性之比约为3∶1。发病年龄以20～50岁多见。生育年龄的妇女发病最为多见，儿童、老人也可发病。有报道矿工和接触硅的工人患硬皮病的较多。

一、病因与发病机制

（一）病因

尚不清楚，归纳起来涉及以下几个方面：

1．遗传因素

根据部分患者有明显的家族史，在重症患者中HLA-B8发生率增加及患者亲属中有染色体异常，认为遗传类型的特征可能在X染色体的显性等位基因上。

2．感染因素

不少患者发病前常有急性感染，包括咽峡炎、扁桃体炎、肺炎、猩红热、麻疹、鼻窦炎等。在患者的横纹肌和肾脏中曾发现副黏病毒样包涵体。

3．结缔组织代谢异常

患者显示广泛的结缔组织病变，皮肤中胶原含量明显增多，在病毒活动期的皮肤损害中存在较多的可溶性胶原和不稳定的分子间侧链。对患者的成纤维细胞培养显示胶原合成的活性明显增高。

4．血管异常

患者多有雷诺现象，不仅限于肢端，也发生于内脏血管。组织病理显示皮损及内脏多可有小血管（动脉）挛缩及内膜增生，故有人认为本病是一种原发性血管病。但由于血管病变并非在所有患者中都能见到，故也有认为血管病变并非是本病唯一的发病因素。

5．免疫异常

这是近年来最为重视的一种看法。在患者体内可测出多种自身抗体（如抗核抗体、抗DNA抗体、抗ssRNA抗体、抗硬皮病皮肤提取液的抗体等）。患者体内B细胞数增多，体液免疫明显增强，在系统型患者中循环免疫复合物测定的阳性率高达50%以上，多数患者有高丙球蛋白血症。部分病例常与红斑狼疮、皮肌炎、类风湿关节炎、干燥综合征或慢性淋巴细胞性甲状腺炎并发。目前多数认为本病可能是在一定遗传背景的基础上再加持久的慢性感染而导致的一种自身免疫性疾病。

（二）发病机制

1．血管损伤学说

雷诺现象常为系统性硬化病（Systemic Sclerosis，SSc）的早期表现，这就说明早期病变是明显的血管损伤，不仅发生在指（趾）末端，也可发生于内脏器官。本病早期虽有显著的血管病变，但在血管壁很少找到免疫球蛋白、补体和免疫复合物，所以也说明内皮损伤是本病发生的基础。

2．免疫学说

本病与系统性红斑狼疮、皮肌炎、类风湿关节炎等自身免疫性疾病常同时或先后并存。此外病程中常可发生特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性贫血等。本病在血清中存在多种自身抗体，且往往存在多细胞株高丙种球蛋白血症、免疫复合物等，提示该病为自身免疫性疾病。T淋巴细胞在SSc的周围血液循环和组织中也有明显异常。在周围血中，T细胞减少，T辅助淋巴细胞与抑制T细胞比值升高；皮肤真皮层淋巴细胞主要为T辅助淋巴细胞，局部分离出的淋巴细胞经刺激后可以出现能活化皮肤成纤维细胞的细胞因子。总之，本病中有明显的体液免疫异常和细胞免疫异常。

3．纤维异常增生

本病的皮肤和内脏器官广泛纤维化，是由于新合成的胶原代替了大多数或全部的皮下组织，因此使皮肤绷紧和硬化。从SSc患者皮肤分离出来的成纤维细胞的某些亚型在培养中可以合成过量的胶原（以Ⅰ、Ⅲ型为主）、糖蛋白等。实验还证明局部胶原分解减少。

二、临床表现与诊断

（一）临床表现

1．皮肤表现

早期手指肿胀，也可累及前臂、足、下肢和面部，但下肢受累较少。肿胀期可持续几周、几个月，甚至更长时间。水肿为可凹性或不可凹性，可伴有红斑。皮肤病变由肢体远端起始向近端进展，皮肤逐渐变硬、增厚，最后紧贴于皮下组织（硬化期）。皮肤病变可分为水肿、硬化和萎缩3期。

2．雷诺现象

几乎所有硬皮病患者均有雷诺现象，提示血管病变是硬皮病发病的基础。当患者遇冷或情绪激动时，会出现指（趾）皮肤毛细血管前动脉和动静脉分流的关闭，引起皮肤苍白、继而发绀的变化。刺激结束（转暖）后，血管痉挛解除，皮肤转为潮红，伴麻木、烧灼、刺痛感，通常需10～15分钟指（趾）变为正常颜色或呈斑状。

3．肌肉、关节及骨病变

（1）肌肉病变：

硬皮病患者常表现为明显的肌痛、肌无力，这可以是硬皮病最早出现的非特异性症状。晚期还可出现肌肉萎缩。一方面是由于皮肤增厚变硬限制关节的运动功能，造成肌肉失用性萎缩。弥漫性硬皮病这种情况可发生于任何关节，但手指、腕、肘关节较多见。另一方面也与从肌腱向肌肉蔓延的纤维化有关。还有的是继发于药物治疗，如皮质类固醇和青霉胺的使用。

（2）关节炎：

关节炎多发生在手指、腕、膝、踝等四肢关节，关节痛亦可以是硬皮病早期出现的非特异性症状。患者常有较明显的关节疼痛和晨僵，疼痛可从关节沿肌腱涉及上臂及小腿部肌肉。

（3）骨病变：

X线骨骼检查可发现骨质疏松，骨硬化，骨破坏，骨萎缩，肢端、指丛骨吸收造成指骨变细变短，软组织钙化。关节间隙变窄、骨侵蚀及关节强直较少见。

4．消化系统病变

80%～90%的硬皮病患者可出现消化系统受累，这也可是硬皮病的首发症状。

5．肺病变

硬皮病患者肺受累很常见，与心脏受累常相伴出现，是患者的主要死因。最早的症状是活动后气短，后期表现为无痰性干咳。胸痛通常不是由硬皮病性肺病变所引起，而是与骨骼肌肉痛、反流性食管炎、胸膜炎或心包炎有关。硬皮病患者同时存在肺间质纤维化和肺动脉血管病变。

6．心脏病变

可表现为心肌炎、心包炎或心内膜炎。各种心脏病的明显临床征象均提示预后不良。

7．肾脏病变

75%的患者可出现肾脏受累，临床主要表现为高血压、蛋白尿和氮质血症。硬皮病患者最严重的肾脏受损表现是迅速出现的高血压和（或）快速进展的肾衰竭，即硬皮病肾脏危象（scleroderma renal crisis，SRC）。

8．其他临床表现

（1）抑郁：

50%的硬皮病患者有抑郁表现。其表现的程度与患者的性格特点及所受到的关心照顾情况有关，而与病情无关。

（2）性功能减退：

在硬皮病患者比较常见，特别是在男性患者中，通常继发于神经血管病变。

（3）眼干、口干：

这是硬皮病患者常有的表现。

（4）神经系统病变：

硬皮病无中枢神经系统受累表现，但可累及周围神经，如出现三叉神经病、腕管综合征等。神经功能异常往往继发于微血管病变。

（5）甲状腺功能低下：

25%的患者有甲状腺功能减退，这与甲状腺纤维化或自身免疫性甲状腺炎有关。患者血清中可有抗甲状腺抗体，病理表现为淋巴细胞浸润。

（6）妊娠：

硬皮病患者常有月经不正常，因此受孕率低于正常。出现自发性流产、早产及低体重儿的比率均高于正常人群。

9．硬皮病和恶性肿瘤

硬皮病患者发生恶性肿瘤是同年龄组普通人群的2.1倍。老年患者及抗拓扑异构酶抗体阳性的患者癌症发生率增高。患者可在肺纤维化病变的基础上并发肺癌，亦有并发乳腺癌的报道。

10．CREST综合征

这是系统性硬化病的一种特殊症状亚型，主要表现为皮下钙质沉积、雷诺现象、食管蠕动异常、指（趾）硬化和皮肤毛细血管扩张。皮下钙质沉积可见于40%的患者。

（二）诊断

1．硬皮病最常见的首发症状是雷诺现象、疲劳和骨骼肌痛。

目前采用美国风湿病学会1980年制定的硬皮病分类标准。该标准的敏感性为91%，特异性为99%。凡具备以下1个主要标准或2个次要标准者可以诊断为系统性硬化病：

（1）主要标准：近端硬皮如手指、掌指或跖趾关节近端皮肤的对称性增厚、绷紧和硬化。这类变化可累及四肢、面部、颈部和躯干（胸部和腹部）。

（2）次要标准

1）硬指：上述皮肤改变仅限于手指。

2）手指凹陷性瘢痕或指垫变薄：缺血所致的指尖凹陷或指垫组织丧失。

3）双肺基底部纤维化：无原发性肺疾患者双肺底部出现网状、线形或结节状密度增高影，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。

2．CREST综合征 具有五大特征性表现：皮下钙质沉积、雷诺现象、食管蠕动异常、指（趾）硬化和皮肤毛细血管扩张。具备其中3条或3条以上的特征性表现，再加上抗着丝点抗体阳性，可以确定诊断。

三、治疗原则与策略

（一）治疗原则

早期诊断、早期治疗有利于防止疾病进展，原则是扩血管、抗纤维化、免疫抑制与免疫调节，但无特效药物。

（二）治疗策略

1．对硬皮病的治疗主要针对血管异常、免疫异常和纤维化病变3个方面来进行。

2．由于雷诺现象常常是硬皮病的先兆表现，因此应首先治疗血管异常。对雷诺现象的治疗要达到控制或减少因寒冷和情绪波动引起的血管痉挛发作，并预防指端缺血性溃疡的发生。

3．患者勿吸烟，以免引起血管痉挛。避免使用能加重病情的药物，如β受体阻断药。用棉手套和厚袜使手足保暖，多穿衣以防因躯干受寒冷刺激而引起的反射性效应。进行上臂的旋转运动以增进血液循环。

4．虽然糖皮质激素不能控制疾病的进展，但对关节炎、肌炎、心包炎、心肌损害、肺间质病变炎症期均有一定疗效。联合免疫抑制药治疗可提高疗效，减少糖皮质激素的用量。

四、常用治疗药物的安全应用

泼尼松、甲氨蝶呤、环孢素、环磷酰胺、巯唑嘌呤详见本章第五节常见治疗药物的安全应用项下；青霉胺详见本章第四节常见治疗药物的安全应用项下。

秋水仙碱 coIchicine

【其他名称】

秋水仙素。

【制剂与规格】

片剂：0.5mg/片。

【药理作用】

1．抑制纺锤体的形成 秋水仙碱可与微管蛋白二聚体结合，阻止微管蛋白转换，使细胞停止于有丝分裂中期，从而导致细胞死亡。

2．抗炎作用 秋水仙碱通过干扰溶酶体脱颗粒降低中性粒细胞的活性、黏附性及趋化性，抑制粒细胞向炎症区域的游走，从而发挥抗炎作用。另外，它干扰细胞间黏附分子及选择素的表达，从而阻碍T淋巴细胞活化及对内皮细胞的黏附，抑制炎症反应。秋水仙碱还可通过减少E-选择素、L-选择素及内皮素的表达，发挥其抗炎作用。

3．抑制纤维组织形成的作用 动物实验发现秋水仙碱能降低中毒性肝坏死的雄鼠病死率，阻止四氯化碳引起的大鼠肝纤维化并改善其肝功能。国内实验也证实秋水仙碱可减少肝脏胶原纤维的形成，减轻肝纤维化。临床试验证明秋水仙碱能够改善症状，缩小肝脾，使肝内纤维组织减少，肝血流量有所增加。总之，体内外实验表明，秋水仙碱能够明显抑制成纤维细胞增生，抑制胶原（Ⅰ、Ⅲ型）mRNA表达及蛋白合成分泌，促进胶原酶活性，促进基质金蛋白酶（MMP）-1、MMP-9活性增强，从而减少胶原的产生和沉积，促进胶原分解，起到抗纤维化的作用。

4．抑制肥大细胞释放组胺颗粒、抑制胰岛B细胞释放胰岛素，并抑制黑色素细胞内黑色素颗粒的移动。

5．其他作用 秋水仙碱可以降低体温，抑制呼吸中枢，增强拟交感神经药的作用，收缩血管，升高血压。秋水仙碱还可通过神经元刺激增强胃肠道功能以及改变神经肌接头的功能。由于秋水仙碱能抑制细胞分裂，同时还可以干扰肿瘤细胞的蛋白质代谢，抑制RNA多聚酶活力以及细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运，最终诱导多种实体肿瘤细胞凋亡。

【适应证】

1．痛风

本品可能是通过减低白细胞活动和吞噬作用及减少乳酸形成从而减少尿酸结晶的沉积，减轻炎性反应，而起止痛作用。主要用于急性痛风，对一般疼痛、炎症和慢性痛风无效。

2．抗肿瘤

可抑制细胞的有丝分裂，有抗肿瘤作用，但毒性大，现已少用。对乳腺癌疗效显著，对子宫颈癌、食管癌、肺癌可能也有一定疗效。本品能使部分患者的肿瘤缩小，有利于手术切除。

3．硬皮病

秋水仙碱通过影响胶原代谢而治疗硬皮病。一方面它可通过破坏成纤维细胞骨架中微管的形成而抑制胶原的产生；另一方面通过增加胶原酶的活性来阻止胶原的堆积。

【用法与用量】

口服：每天用量为0.5～1.5mg，连用3个月至数年，对雷诺现象、皮肤硬化及食管病变有一定疗效。

【注意事项】

1．如发生呕吐、腹泻等反应，应减小用量，严重者应立即停药。

2．骨髓造血功能不全、严重心脏病、肾功能不全及胃肠道疾患者慎用。

3．用药期间应定期检查血象及肝、肾功能。

【不良反应】

1．消化道反应

是最常见的不良反应。许多痛风患者在服用秋水仙碱后出现恶心、食欲减退、呕吐、腹部不舒适感以及腹泻。有的患者因恶心、呕吐或者腹泻较为严重而无法坚持用药。

2．骨髓毒性反应

主要是对骨髓的造血功能有抑制作用，导致白细胞减少、再生障碍性贫血等。

3．肝脏损害

可引起肝功能异常，严重者可发生黄疸。

4．肾脏损害

可出现蛋白尿现象，一般不会引起肾衰竭。

5．其他不良反应

包括脱发、皮肤过敏、精神抑郁等。

【药物相互作用】

1．本品可导致可逆性的维生素B12吸收不良。

2．本品可使中枢神经系统抑制药增效，拟交感神经药的反应性加强。

3．与高血压药合用，可降低后者的抗高血压疗效。

4．噻嗪类利尿药与秋水仙碱同时应用会影响其抗痛风疗效。

【应急处理】

用药过量的表现：可出现口腔、咽喉及胃部灼烧感，以及吞咽梗阻感、恶心、呕吐、肠绞痛、脱水、发热、休克、抽搐、上行性麻痹等。死亡主要是由于发生了呼吸抑制、心源性休克或骨髓抑制。

过量处理：应及时给予洗胃、导泻或血液透析，可予复方樟脑酊或其他阿片类药物止泻，严重痉挛性腹痛可用吗啡或阿托品。二巯丙醇可治疗本药中毒。