第九节 川崎病（皮肤黏膜淋巴结综合征）

川崎病（Kawasaki disease）又称皮肤黏膜淋巴结综合征（muco-cutaneous-lymphnode syndrome，MCLS），是一种以全身血管炎变为主要病变的小儿急性发热性出疹性疾病。1967年日本川崎富作医师首次报道。本病可导致严重的心血管病变，目前已取代风湿热成为我国小儿后天性心脏病的主要病因之一。

一、病因与发病机制

（一）病因

病因尚未明确。本病呈一定的流行性及地域性，临床表现有发热、皮疹等。一般认为可能是多种病原引起的，包括EB病毒、逆转录病毒（retrovirus），或链球菌、丙酸杆菌感染。

（二）发病机制

近年研究表明，本病在急性期出现明显的免疫失调，在发病机制上起着重要的作用。现今多认为川崎病是一定易患宿主对多种感染病原触发的一种免疫介导的全身性血管炎。这些免疫失调可能由嗜淋巴组织病毒感染引起，而病毒对内皮细胞的亲和性可能是多发性血管炎的原因。

二、临床表现与诊断

（一）临床表现

1．疾病症状

临床常以高热（39℃以上）为最初表现，热程在5天以上，一般为1～2周，有的热退1～2天又高，热程长的可达3～4周，退热药仅短暂稍降。发热数日后掌跖面红肿且痛，躯干部出现大小不一的斑丘疹，形态无特殊，面部、四肢亦有，不痒，无疱疹或结痂。发热数日两侧眼结膜充血，球结膜尤重，仅少数并发化脓性结膜炎，用裂隙灯可能查到前虹膜睫状体炎。唇面红肿、干燥和皲裂，甚至有出血；舌常呈杨梅舌，口腔黏膜充血，但无溃疡。当有发热并且看到眼、唇及皮疹表现时，基本可诊断川崎病。

此外，50%～70%的川崎病早期有淋巴结肿大，1侧或双侧，非化脓性，数日后消退；有时肿胀波及颌下，甚至有误诊为腮腺炎者；淋巴结肿仅限于颈部前三角，不痛，波及其他部位很少。病程第2周80%手、足部脱皮，为从甲床移行处开始；部分婴幼儿可先表现为肛周脱屑，这一点须特别注意。

2．疾病分期

川崎病的病程大概可分以下4期：

（1）急性期：1～11天。

（2）亚急性期：11～21天。

（3）恢复期：21～60天。

（4）慢性期：60天以后。

3．分期症状

（1）急性期：

高热、眼结合膜充血、皮疹、口腔改变、淋巴结肿大、烦躁、血沉快、CRP增高、白细胞高。

（2）亚急性期：

体温仍可有波动，继续烦躁，较前减轻，眼结合膜充血未痊愈，指趾端脱皮，血小板增高。

（3）恢复期：

症状完全消失，眼结合膜稍留充血，淋巴结消肿，血沉、白细胞总数渐正常。

（4）慢性期：

临床表现大多正常。

（二）诊断

发热5天以上，加上以下5项中的4项，排除其他疾病后，即可诊断川崎病。

1．双侧眼结膜充血，无渗出物。

2．口腔及咽部黏膜有充血，口唇干燥皲裂，杨梅舌。

3．急性期手足红肿，亚急性期甲周脱皮。

4．出疹主要在躯干部，为斑丘疹、多形红斑样或猩红样。

5．颈淋巴结肿，直径超过1.5cm。

如5项主要表现只具备3项或3项以下，则须经超声心动图证实有冠状动脉扩张或冠状动脉瘤，亦可确诊。

三、治疗原则与策略

（一）治疗原则

尽快控制动脉炎，防止形成动脉瘤及血栓性梗死。

（二）治疗策略

1．急性期治疗 在发病后10天之内用药。早期口服阿司匹林可控制急性炎症过程，静脉输入丙种球蛋白（IVIG）加口服阿司匹林治疗可降低川崎病冠状动脉瘤的发生率。

（1）阿司匹林（ASA）：是非甾体类药物，其作用机制为抑制血小板环氧化酶的作用，阻断血栓素A2的产生，抑制血小板凝集及血栓形成；但单独应用阿司匹林见效较慢，不能显著降低冠状动脉扩张（CAL）的发生率，因此必须与IVIG联合应用。对于ASA的具体应用方法尚有争议。美国心脏病协会提出大剂量口服ASA［80～100mg/（kg•d）］，持续服药至第14天，以后给予3～5mg/（kg•d），至病程6～8周。由于亚洲人对ASA胃肠道反应的耐受性较差，因此中国和日本建议在KD急性期的标准疗法是使用中等剂量［30～50mg/（kg•d））的ASA；当患儿退热后48～72小时，即改为小剂量［3～5mg/（kg•d）］，持续应用6～8周，直到未发现CAL的证据时方可停药；对有冠状动脉异常者则须持续用药。停药指征为ESR和PLT正常，超声心动图显示冠状动脉无异常发现。如果患儿确诊时已经不发热，也不存在全身炎症的临床表现，则只给予小剂量ASA抗凝治疗即可。

（2）IVIG：目前临床上应用有3种方案供选择，即400mg/（kg•d），连用5天；1g/（kg•d），连用2天；单剂2g/kg，10～12小时内输入。有报道1和2g/（kg•d）IVIG对于控制急性期炎症反应和预防CAL的发生无明显差异，但疗效均优于400mg/（kg•d），故目前临床上多使用1或2g/（kg•d）。最新观点认为IVIG的使用不是愈早效果愈好，最好时机为发病后5～7天，在10天内使用均有效。IVIG可明显缩短患儿发热时间，并降低CAL的发生率。病程超过10天，只要患儿仍发热，或存在全身炎性反应的证据，则仍可使用IVIG。部分患者予2g/kg IVIG，1次给药后不能退热，可在36～48小时后再次给予同等剂量的IVIG。

（3）激素：到目前为止临床对于激素的应用仍有争议。

2．恢复期抗凝治疗 服用阿司匹林至血沉、血小板恢复正常；如果无冠状动脉异常，一般在发病后6～8周停药。对遗留冠状动脉病变患者，须长期服用抗凝药物并密切随访。

3．溶栓治疗 对心肌梗死及血栓形成的患者采用静脉或导管经皮穿刺冠状动脉内给药，促使冠状动脉再通，心肌再灌注。

4．冠状动脉搭桥术的适应证 ①左主干高度闭塞；②多支高度闭塞；③左前降支近高度闭塞。对严重二尖瓣关闭不全病例，内科治疗无效，可行瓣膜成形术或瓣膜置换术。

5．发生心源性休克、心力衰竭及心律失常时应予相应治疗。

四、常用治疗药物的安全应用

阿司匹林详见本章第三节；丙种球蛋白详见本章第六节。

华法林 warfarin

【其他名称】

苄丙酮香豆素钠，华法令钠。

【制剂与规格】

片剂：每片2.5mg，5mg，7.5mg，10mg。

【药理作用】

本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后才能发挥抗凝效应。所以本药起效缓慢，仅在体内有效；停药后药效持续时间较长，直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后抗凝作用才消失。此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而“假凝血因子”亦即“维生素K拮抗药诱导蛋白质”增多，达到抗凝效应。本药的药动学参数较稳定，优于其他口服抗凝药（如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等）。只有当患者对本药不耐受时，才选用其他口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，本药的疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素的疗效则优于本药（因肝素分子量大，不易透过胎盘影响胎儿）。

【适应证】

适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。仅口服有效，奏效慢而持久，对须长期维持抗凝者才选用本品；须迅速抗凝时应选用肝素，或在肝素治疗的基础上加用本品。

1．防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成与发展，如治疗血栓栓塞性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和病死率，减少风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜手术等的静脉血栓发生率。

2．心肌梗死的辅助用药。

【用法与用量】

口服：第1日5～20mg，次日起用维持量，每日2.5～7.5mg。

成人常用量：1日10mg，连服3日。最初1～2日的凝血酶原活性主要反映短寿命凝血因子Ⅶ的消失程度，这时的抗凝作用不稳定。约3日后，凝血因子Ⅱ、Ⅸ和Ⅹ均耗尽，才能充分显示抗凝效应。凝血酶原时间也更确切反映维生素K依赖性凝血因子的减少程度，可据此以确定维持量。

小儿常用量：应按个体所需具体调整。一般0.1mg/（kg•d），顿服。

【注意事项】

1．服用过量易引起出血。

2．孕妇禁用。华法林可以透过胎盘屏障，引起胎儿的骨骼发育迟缓。

3．有出血倾向的患者，如血友病，血小板减少性紫癜，严重肝、肾疾病，活动性消化性溃疡，行脑、脊髓及眼科手术的患者禁用。

4．以下情况须慎用 恶病质、衰弱、发热、慢性乙醇中毒、活动性肺结核、充血性心力衰竭、重度高血压、亚急性细菌性心内膜炎、月经过多、先兆流产等。

5．长期应用最低维持量期间，如果须进行手术，可先静脉注射维生素K1注射液50mg，但进行中枢神经系统及眼科手术前应先停药。胃肠手术后应查大便潜血。

【不良反应】

主要不良反应是出血，最常见的为鼻出血、牙龈出血、皮肤瘀斑、血尿、子宫出血、便血、伤口及溃疡处出血等。无测定凝血酶原时间或凝血酶原活性的条件时，切勿随便使用本品，以防过量引起低凝血酶原血症，导致出血。凝血酶原时间超过正常的2.5倍（正常值为12秒）、凝血酶原活性降至正常值的15%以下或出现出血时，应立即停药。严重时可用维生素K口服（4～20mg）或缓慢静脉注射（10～20mg），用药后6小时凝血酶原时间可恢复至安全水平。必要时，也可输入新鲜全血、血浆或凝血酶原复合物。

【药物相互作用】

1．阿司匹林、保泰松、羟基保泰松、水合氯醛、双硫醒、依他尼酸、奎尼丁、甲苯磺丁脲、氯贝丁酯、吲哚美辛、甲芬那酸、奎宁、蛋白同化激素、四环素类、磺胺类等能增强其抗凝血作用，从而增加出血倾向。

2．苯巴比妥、格鲁米特和苯妥英钠能加速本品的代谢，减弱其抗凝血作用。

【应急处理】

用药期间应定时测定凝血酶原时间，应保持在25～30秒，凝血酶原活性至少应为正常值的25%～40%。不能用凝血时间或出血时间代替上述两个指标。无测定凝血酶原时间或凝血酶原活性的条件时，切勿随便使用本品，以防过量引起低凝血酶原血症，导致出血。凝血酶原时间超过正常的2.5倍（正常值为12秒）、凝血酶原活性降至正常值的15%以下或出现出血时，应立即停药。严重时可用维生素K，口服（4～20mg）或缓慢静脉注射（10～20mg），用药后6小时凝血酶原时间可恢复至安全水平。必要时也可输入新鲜全血、血浆或凝血酶原复合物。

尿激酶 urokinase

【其他名称】

UK。

【制剂与规格】

注射剂：500U，1000U，5000U，1万U，2万U，5万U，10万U，20万U，25万U。

【药理作用】

本品为从健康人尿中分离的，或从人肾组织培养中获得的一种酶蛋白。由分子量分别为33000（LMW-tcu-PA）和54000（HMW-tcu-PA）的两部分组成。本品直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血液循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，从而发挥溶栓作用。本品对新形成的血栓起效快、效果好。本品还能提高血管ADP酶活性，抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成。本品在静脉滴注后，患者体内纤溶酶活性明显提高；停药几小时后，纤溶酶活性恢复至原水平。

【适应证】

该品主要用于血栓栓塞性疾病的溶栓治疗。

【用法与用量】

静脉推注或静脉滴注：每日4万～6万U，溶于20～40ml生理盐水中，分1～3次推注；或溶于5%葡萄糖生理盐水或低分子右旋糖酐250ml中滴注。一般7～10日为1个疗程，或酌情增减。

【注意事项】

1．应用该品前，应对患者进行血细胞比容、血小板记数、凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）、激活的部分凝血致活酶时间（APTT）测定。TT和APTT应小于2倍延长的范围内。

2．用药期间应密切观察患者反应，如脉率、体温、呼吸频率、血压和出血倾向等，至少每4小时记录1次。

3．静脉给药时要求穿刺1次成功，以避免局部出血或血肿。

4．动脉穿刺给药时，给药毕应在穿刺局部加压至少30分钟，并用无菌绷带和敷料加压包扎，以免出血。

5．下述情况使用该品会使所冒的风险增大，应权衡利弊后慎用该品 ①近10天内分娩，进行过组织活检、静脉穿刺、大手术的患者及严重胃肠道出血的患者；②极有可能出现左心血栓的患者，如二尖瓣狭窄伴心房纤颤；③亚急性细菌性心内膜炎患者；④继发于肝、肾疾病而有出血倾向或凝血机制障碍的患者；⑤孕妇、脑血管病患者和糖尿病性出血性视网膜病患者。

【不良反应】

1．使用尿激酶剂量较大时，少数患者可能有出血现象，轻度出血如皮肤、黏膜、肉眼及显微镜下血尿、血痰或小量咳血、呕血等；如果采取相应措施，症状可缓解。若发生严重出血，如大量咯血、消化道大出血、腹膜后出血及颅内、脊髓、纵隔内或心包出血等，应终止使用尿激酶。失血可输全血（最好用鲜血，不要用代血浆），能使病情得到有效控制。紧急状态下可考虑用氨基己酸、氨甲苯酸对抗尿激酶的作用。

2．本品用于冠状动脉再通溶栓时，常伴随血管再通后出现房性或室性心律失常，发生率高达70%以上。须严密进行心电监护。

3．本品抗原性小，体外和皮内注射均未检测到诱导抗体生成，因此过敏反应发生率极低。但有报告，曾用链激酶治疗的患者使用本品后少数人引发支气管痉挛、皮疹和发热。

4．消化道反应 恶心、呕吐、食欲缺乏。

5．ALT升高。

6．其他 头痛、头重感，发热，疲倦等。

【药物相互作用】

本品与其他药物的相互作用尚无报道。鉴于本品为溶栓药，因此，可影响血小板功能的药物如阿司匹林、吲哚美辛、保泰松等不宜合用。肝素和口服抗凝血药不宜与大剂量本品同时使用，以免出血风险增加。

【应急处理】

溶栓药效必然伴有一定的出血风险。一旦出现出血症状应立即停药，按出血情况和血液丧失情况补充新鲜全血，纤维蛋白原血浆水平＜100mg/dl伴出血倾向者应补充新鲜冷冻血浆或冷沉淀物，不宜用右旋糖酐羟乙基淀粉。