现代中医肿瘤基础理论体系已初步形成，对肿瘤发生的病因和病机有了很多新的认识，如放疗为热毒，正虚邪实是肿瘤的基本病机，“虚”、“痰”、“毒”、“瘀”是肿瘤发生的基本病因元素，扶正培本法是肿瘤治疗的基本法则，扶正祛邪乃是治疗肿瘤的总纲，应贯穿肿瘤治疗的始终 ^[1]；现代医学对证的内在本质不断阐释以及转移学说的不断创新，如癌毒传舍是恶性肿瘤复发转移的基本病理过程，而正气亏虚、余毒未尽、伏邪流注经络脏腑则是其病因病机。

从古至今，中医学认为肿瘤的发生是内因（正气不足、七情内伤、脏腑功能失调）与外因（外邪、饮食不节）等多种病因综合作用的结果，其中尤其重视“正虚”在肿瘤发病中的意义。人体正气虚损后，外邪乘虚而入，导致机体脏腑气血阴阳失调，出现气滞血瘀、痰湿结聚、热毒内蕴等病理变化，日久而成积块。如明代张景岳说：“脾肾不足及虚弱失调的人，多有积聚之病。”又如《诸病源候论》说：“积聚者，由阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于腑脏之气所为也。”《外证医案汇编》中也明确指出：“正气虚则成岩。”

纵观诸家对肿瘤发病学说的论述，可将肿瘤的病机主要归纳为正虚邪实、毒热蕴结、痰结湿聚、气滞血瘀、脏腑失调等几个方面，其中“内虚学说”是肿瘤发生形成的决定性因素及主要病机 ^[2]，“毒结血瘀寒凝”是肿瘤形成和转移的重要因素 ^[3]，“正虚邪实”在中晚期肿瘤患者的表现尤为明显，正气极虚，邪毒合并体内痰瘀等病理产物进一步损害各脏腑功能，因而虚则更虚、实则更实；虚无以制实，实更致正虚，诚如《黄帝内经》所云“邪之所凑其气必虚”。另外，要注重肿瘤创新病因学说的提出，如认为射线为“火邪”，具有“热邪伤津”的一般特性，其毒副反应的基本病理因素为“热”、“毒”、“瘀”，且三者相互作用，互为影响 ^[4]；化疗药物具有“药毒”的特性，常表现为以气血亏虚为主，合并脾胃失调、血瘀证候的特点 ^[5]。

肿瘤证型的临床研究方面应规范化，其内在本质有待深层次研究。

证是机体在疾病发展过程中某一阶段的病理概括。它包括了病位、病因、病性以及正邪关系，反映出疾病发展过程中某一阶段病理变化的本质，能全面、更准确地揭示疾病的本质。虽然各家在辨证上有其共同特点，如多数医家认为肺癌以气阴两虚证为主，乳腺癌与肝癌以肝气郁滞证为主，胃癌以肝胃不和证为主，结直肠癌以湿热下注证为主等等。但由于中医证型自身的特殊性，不同肿瘤病位、病理特性的不同，各家对其发病特点及发展规律的认识不尽相同及对肿瘤证型的分类和所采用的诊断标准不一致，至今国内尚未形成公认的恶性肿瘤的证型诊断指标体系。

以往的中医肿瘤证型研究多以个人经验代替在群体水平的观察。以肺癌中医证候规律研究为例，如朴炳奎等将肺癌辨证分为肺气不足、阴虚内热、气阴两虚、气滞血瘀、痰湿瘀阻5型；刘嘉湘等将肺癌分为阴虚内热、气血两虚、阴阳两虚、气滞血瘀4型；张代钊将本病分为肺阴虚、肺脾两虚、肺肾两虚、瘀毒蕴肺、气血双虚5型；郁仁存将本病分为阴虚热毒，痰湿蕴肺、气滞血瘀，肺肾两虚4型 ^[6]。这就导致在临床科研方面，采用的证型诊断标准严重不统一、研究结果存在较大差异及研究结果重复性差、难以推广等弊端，严重制约着肿瘤中医证型科学规范的研究。循证医学的引入为中医肿瘤证型研究带来机遇，追求的是以最佳证据为基础的临床实践，强调证据必须源于设计严谨合理、方法科学可靠的临床研究，因此注重采用严格随机对照试验（RCT）的方法，注意样本数量是否达到足够的检验效能、质量控制措施是否有效以及尽可能采用盲法以获得科学准确的结论 ^[6]。所以，中医肿瘤证型研究的当务之急是采用大样本多中心流行病学调查，统一规范肿瘤证型诊断标准，才能为临床研究和治疗方案的规范化和标准化、不同的研究结果可比性研究、并为探求辨证论治的现代科学本质的研究打下坚实的基础。

近些年来，研究者通过不懈的努力和探索，肿瘤证型学在基础研究的方法上已有了较好的苗头，如方肇勤通过中医辨证方法筛选非创伤性辨证指标（根据荷瘤小鼠瘤重、体重、悬尾反应、尾爪毛外观、生存期等），利用中医八纲辨证的原则，提示H22荷瘤小鼠模型有证可辨，将荷瘤小鼠分为4种证型，通过对荷瘤小鼠爪色进行分析，观察小鼠不同时期典型的血瘀证、气阴两虚证、阳虚证典型的后爪图像及其演变，在此基础上，对荷瘤小鼠实施辨证论治，实现了计量化的四诊和辨证 ^[7，8]。这一动物辨证方法的研究和尝试，为肿瘤中医证型研究提出了很好的研究方向。

随着中医药现代化和现代医学的发展，中医证型临床研究已经不再局限于传统的中医宏观辨证，而已经充分利用现代医学的客观的微观指标和量化手段来深入研究中医证型，以期将现有研究深入到更新的层次，并在宏观和微观领域全面阐述肿瘤中医证型的病理生理机制。如：学者们在“证”与血液流变学、病理类型、肿瘤标志物、TNM分期、蛋白质组学、预后等领域有了一定的成绩，但仍需要系统深入研究其内在机制。以肺癌证型与现代医学相结合的研究为例，研究结果存在多样性。如证型与病理分类出现不同结果：胡小梅等 ^[9]研究得出中晚期非小细胞肺癌在腺癌、鳞癌中出现较多的证型有气虚、血瘀、痰湿、阴虚，其中腺癌、鳞癌证型均以气虚、血瘀证型为主；贾桂娈等 ^[10]得出，鳞癌以痰湿阻滞型为主，腺癌以阴虚内热型为主；还有学者得出，肺郁痰瘀型以鳞癌多见，脾虚痰湿型以肺泡癌多见，阴虚痰热型以腺癌多见。肿瘤标志物与证型研究结果也出现不同，如有的学者研究得出肿瘤标志物的升高以实证为主，相反，有的学者研究得出虚证中肿瘤标志物明显升高。预后与肿瘤标志物也出现不同结果，一部分人认为气虚患者预后好，生存期长；也有的学者认为阴虚患者预后好 ^[11]。可以看出这些研究结果的多样性严重影响肿瘤中医证型的研究进展。

中医、中西医结合工作者经过半个世纪的努力探索，在继承古代中医经典理论的基础上，进一步阐发并创新应用中医肿瘤基础理论及现代转移理论而演变为新理论，极大地丰富了中医肿瘤转移学说的理论体系。

目前关于肿瘤转移理论主要有：①传舍理论 ^[12]：癌瘤的传舍（转移）是一个连续的过程，其中包含3个要素：一，“传”，指癌毒脱离原发部位，发生播散；二，“舍”，即扩散的癌毒停留于相应的部位，形成转移瘤；三，转移瘤也可继续发生“传舍”，在此基础上学者们进一步提出经络传舍、乘侮传舍、母子传舍、经络脏腑之间传变和脏腑之间传变等癌毒传舍的规律性，其途径多为由表及里，由浅入深。②耗散病机理论 ^[13]：该理论从深层次揭示中医肿瘤病机，认为癌毒特性中最主要的2个方面即为耗散正气和扩散趋势。③痰毒流注理论 ^[14]：该理论基于中医基础理论及经络学说，并结合了现代医学的肿瘤分子生物学。该假说认为，肿瘤及肿瘤术后正气亏虚，痰湿内生，善于流窜的痰湿与残留之余毒互结，痰毒注于经络、脏腑，阻滞气血，络损血瘀而致转移。④“治未病”阻止“转移前环境”学说 ^[15]：该学说将“治未病”思想引入抗癌转移，阻止癌症建立“转移前环境”，其包括3个要素：一，癌毒；二，正虚，“最虚之处，便是客邪之地”；三，气滞、血瘀、痰凝，这是癌毒扩散和转移的适宜土壤与环境。⑤经络转移学说 ^[16]：经络具有联络体内外、沟通表里、运行气血、输送营养、反映证候、传导信息等功能，并认为癌毒可通过此途径转移。⑥内风学说 ^[17]：依据“风者，善行而数变”与肿瘤转移灶的出现在多数情况下不可预知相吻合的特点，学者认为风邪是导致肿瘤转移变化多端的基本原因。

治则治法研究一直是中医药防治肿瘤的重点。中医、中西医结合工作者经过50余载的研究，根据中医肿瘤病因病机的不同提出了相应的治法，如益气养血法、阴阳并补法、补肺法、健脾法、益肾法等扶正固本的治疗方法，软坚散结、清热解毒、活血化瘀、以毒攻毒等祛邪的治疗方法，同时要求在辨证论治的基础上，在“平衡阴阳，整体论治”、“明辨标本，权衡缓急”、“扶正祛邪，阶段论治”、“异病同治，同病异治”等基本原则的指导下，注重辨病与辨证相结合、整体与局部相结合，充分灵活恰当地运用目前已知的治法治则，已取得最佳的个体治疗为目标 ^[18]。

以活血化瘀法为例，肿瘤患者常常存在着血液处于高凝状态，与中医血瘀理论有相似之处，因而活血化瘀法成为中医药治疗肿瘤的一种独特治疗方法，目前在临床和实验理论研究方面都取得了丰富的经验，并得到国内外学者的广泛重视。活血化瘀药抗癌疗效机理的实验研究显示：①直接抑杀肿瘤细胞；②改善血液流变性和凝固性，降低血液黏度，抑制血小板活性，促进纤维溶解，抗血栓，增强血流量消除微循环障碍使癌细胞不易在血液中停留、聚集、种植，从而发挥抗转移和对放化疗的增效作用，并预防减少放疗引起的组织纤维化；③增强免疫调理作用，提高抗体和补体的水平，使肿瘤处于抗癌药物及机体免疫功能抑制下，借以提高疗效；④镇痛、抗炎、抗感染、调整神经和内分泌功能等作用 ^[19]。多数学者认为，活血化瘀方药可以减少肿瘤转移，增强机体免疫功能。也有研究表明，单纯活血化瘀药能促进肿瘤转移，而在经过恰当的配伍后其促进肿瘤转移的作用消失，中药的配伍使用才能体现“有是证用是方”的治疗思想 ^[20，21]。

恶性肿瘤中医药治疗体系的研究进展，主要还是体现在其临床上良好的治疗效果。由于肿瘤发展的不同阶段机体免疫状态和病理特点不尽相同，故在中医药防治肿瘤的过程中只有根据不同时期机体生理状态和肿瘤本身的病理特点及发展规律，制订合理的中医药防治方案才会有针对性地达到防癌、抗癌的目的。通过几代人孜孜不倦的实践和研究，中医药防治肿瘤体系已初步形成。

中医肿瘤学者在继承中医学经典理论的基础上，与时俱进，总结出了中医药防治肿瘤的几个原则性理论 ^[18，22]：①“辨病与辨证相结合，整体与局部相结合，扶正与祛邪相结合的治疗总纲；②提出不同分期中医治疗的原则，即“早期以祛邪为主，扶正为辅；中期扶正祛邪并重；晚期以扶正为主，祛邪为辅”的总治疗原则；③中医药阶段性配合西医治疗，即“癌前病变或肿瘤早期，配合西医现代治疗手段，正气未损时，可重用消瘀散结等抗癌药物以最大程度发挥抗肿瘤作用；术后早期重建恢复；手术恢复后清除残余灶；配合增强放化疗，以增敏减毒作用和提高机体免疫力；长期巩固治疗，防治复发转移”的辅助性治疗。

实际上，肿瘤发生发展的不同阶段，中医药参与的形式和发挥的作用也不一样。譬如在治疗癌前病变、预防肿瘤发生方面，中医与西医具有同等重要的作用和地位。在肿瘤发生早期，西医根治手术占主导地位，术后运用中医药调节机体功能，在此阶段中医药处于辅助治疗作用（调理作用和预防转移复发的作用）。对中晚期肿瘤患者而言，有两种情况，正气尚耐攻伐时，放化疗与中医药应处于同等治疗地位，以达增敏减毒的作用；正气虚弱时以中医药为主的综合治疗为首选方案，应发挥主导作用。

中药治疗肿瘤的机制几乎可以涵盖目前西药开发的所有热点。大体抗肿瘤机制主要包括抑制肿瘤发生发展，提高机体免疫，减毒增效、逆转耐药性，重塑机体内环境四大方面。

研究发现，许多中药成分对肿瘤的生长和增殖有很好的抑制作用，其主要作用机制可以从以下几个方面进行论述：

自1991年以来，学者采用MTT法测定丹参对癌细胞的杀伤作用，并对丹参的15种成分进行了抗癌研究，证实了丹参酮对多部位的癌细胞株有不同程度的杀伤作用。近期研究发现，其机制可能与丹参酮中存在的菲醌结构有关，其与DNA结合可以抑制肿瘤细胞复制，具有细胞杀伤作用。中药多糖类化合物可改变肿瘤细胞膜的生长特性。茯苓多糖和刺五加多糖通过改变肿瘤细胞的生化特性，提高细胞膜唾液酸含量而杀死肿瘤细胞。芦荟多糖对S180小鼠肿瘤细胞膜脂流动性、唾液酸和膜交联蛋白含量等3个指标均有不同程度的降低作用，提示芦荟多糖对S180肿瘤细胞膜功能具有明显抑制作用。葫芦素BE能破坏体外培养的Hela细胞的细胞壁，使细胞溶解。姜黄素是CH3小鼠MBT膀胱癌细胞及人UMUC膀胱癌细胞的强效细胞毒剂，其对膀胱癌小鼠模型中的肿瘤细胞具有明显的细胞毒性。姜黄类似物在体外表现出高效的细胞毒作用 ^[23]。将厚朴酚用于结直肠癌细胞系RKO、SW480、LS180，当厚朴酚的浓度达到5μg/ml时就开始表现出细胞毒作用，达到10μg/ml时肿瘤细胞数发生了明显降低 ^[24]。香菇多糖能直接破坏肿瘤细胞的结构，引起细胞质、细胞核，乃至细胞结构的破碎和细胞表面微绒毛断裂，从而使细胞合成RNA受阻，代谢出现障碍，导致细胞死亡。红毛五加茎皮多糖对体外培养人粒细胞白血病K452细胞株超微结构的影响，被认为是其通过破坏癌细胞的细胞器和细胞核，干扰癌细胞代谢与复制，而导致细胞死亡 ^[25]。

一般来说，DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）、有丝分裂期（M期）和处于静止状态的静止期（G0期）共同构成一个完整的细胞周期。调节细胞周期进行的是一个异源二聚体复合体（CDK/cyclins），它由催化亚基——细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）和调节亚基-细胞周期蛋白（cyclin）两部分组成。细胞周期各期的启动和运行需要有特定的CDK与相关的细胞周期蛋白相结合，肿瘤的发生及治疗常与CDK/cyclins的异常表达密切相关。

近年来研究表明，中药对细胞周期具有抑制和促进的双向调节作用。其抑制细胞周期进行过度的作用主要集中在防治肿瘤方面。主要机制为抑制CDKs/cyclins表达发挥作用，延长细胞周期，减缓肿瘤细胞的无序分裂。黄连、黄芩中的小檗碱成分能诱导人鼻咽癌CNE22细胞G2/M期阻滞，并且下调cyclin B1和CDK1表达；土贝母提取物土贝母苷甲能抑制人髓性白血病细胞HL260细胞的生长，将其阻滞于G2/M期，并降低cyclin B1表达。娄金丽等 ^[26]探讨威麦宁对小鼠肺癌的抑制作用，并检测其对细胞周期的影响。得出结果，威麦宁对小鼠肺癌抑制作用的机制之一可能是通过降低肿瘤细胞cyclin D1的表达，将肿瘤细胞阻止于0～1期，使细胞不能进入期进行复制，从而抑制肿瘤的生长。

现国内外许多研究者通过流式细胞术来观察一些中药的活性成分具有改变肿瘤细胞周期的作用。大蒜素作用于人白血病细胞株K562和人大肠癌细胞株HR-8348，随着溶度的提高和作用时间的延长，S期细胞明显减少，G2/M期细胞含量明显上升。裴晓华等 ^[27]发现粉防己碱能将乳腺癌MCF-7细胞增殖抑制在G2/M期，且与药物溶度有关。张静等 ^[28]发现香加皮杠柳苷可使MCF-7细胞发生G0/G1期阻滞，并可使细胞周期相关因子P21 ^WAFI/CIPI的mRNA及蛋白表达增强。Hsieh等 ^[29]发现冬凌草成分中冬凌草素乙和冬凌草甲素诱导乳腺癌MCF-7细胞停滞于S/G2M期，减慢G1/S期进程，减少cyclin B1、CDC2表达，但不影响cyclin D1、CDK4表达。Qu等 ^[30]发现As ₂O ₃在有氧和乏氧的条件下均能诱导肺癌A59细胞在G2/M期阻滞，抑制其增殖。

端粒酶是位于细胞核内的一种反转录酶，其能以自身的RNA为模板，反转录成端粒的重复单元TTAGGG（端粒序列）加到人染色体末端，阻止端粒随细胞分裂而缩短，使细胞绕过衰老途径成为永生化细胞，导致人类肿瘤的发生。端粒酶阳性率与肿瘤发生之间表现出良好的相关性。约有80%～90%的人类肿瘤中端粒酶激活。调查表明，端粒酶在各种肿瘤中的阳性率分别为：中腔鳞状细胞癌80%～90%，食管癌87%，胃癌85%，肺癌80%，肝癌85%，乳腺癌85%，肾癌71%，胰腺癌95%，等等。

近年来，中药对端粒体酶的抑制作用的在实验方面已有所体现。李洁等 ^[31]采用流式细胞仪检测半枝莲含药血清对人肺巨细胞癌细胞株PG细胞端粒酶表达的影响，并与DD组进行参照；结果表明，正常血清组端粒酶表达率最高，而DDP组和半枝莲含药血清组均有不同程度的下降，下降幅度最大的是含药血清和DDP共用组，这说明半枝莲含药血清对PG细胞端粒酶活性的表达有下调作用，与DDP合用，可以增强DDP的下调作用。耿传营等 ^[32]研究中药单体（齐墩果酸、姜黄素和大蒜素）对人卵巢癌细胞（SKOV3）增殖、端粒酶活性、细胞周期相关基因表达以及对放射治疗的增敏作用。结果表明：中药单体对SKOV细胞杀伤的同时可抑制其端粒酶活性和细胞周期相关基因的表达，增加放射治疗的敏感性研究还发现，中药单体的抑制作用有一定的时相性。中药单体作用6小时后，肿瘤细胞端粒酶活性开始减低，至16小时后，端粒酶活性明显减低，但48小时后，端粒酶活性开始恢复至正常水平。这可能和中药单体作用于肿瘤细胞后，端粒酶活性的反应时间大概为16小时，也可能是中药单体的药效在16小时后逐渐减弱有关。且目前的研究表明，中药单体对端粒酶具有明显的抑制作用，但目前研究中药单体数目较少，其机制也不明确，有待于进一步研究。汤爱国等 ^[33]研究显示，中药益气解毒颗粒10 × IC ₅₀浓度作用于鼻咽癌细胞HNE后，细胞端粒酶活性下降为阴性，且小鼠移植瘤实验研究表明，益气解毒颗粒在抑制鼻咽癌移植瘤生长的同时，抑制鼻咽癌细胞端粒酶的活性。

DNA在生物体的整个生命过程中起着十分重要的作用，但是，正常DNA的超长度和双螺旋结构使其在复制和重组期间经常缠绕，阻碍DNA复制、转录和重组等。DNA拓扑异构酶通过在DNA核糖-磷酸主链上产生一过性的断裂而改变DNA的拓扑结构，解开DNA缠绕，并在另一DNA链从缺口处穿过时，再通过逆向的转酯反应恢复DNA的完整性。在肿瘤细胞中，拓扑异构酶含量及活性远高于正常体细胞，因此，抑制拓扑异构酶的活性就可能抑制肿瘤细胞的快速增殖，进而杀死肿瘤细胞。

传统中药喜树树皮中提取的喜树碱类化合物是拓扑异构酶1抑制剂，其特异性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ，稳定拓扑异构酶Ⅰ和DNA断裂复合物，阻碍了DNA的复制，将细胞周期停滞于G2期或生成S期，进一步引起细胞凋亡。近年来的研究显示，中药蟾酥、灵芝和半边莲等药物中的有效成分具有抑制DNA拓扑异构酶的作用。陈纯等 ^[34]观察灵芝子实体水提物及醇提物混合品［灵芝提取物、灵芝孢子粉提取物（油）］的体内外抗肿瘤作用，并测定它们对拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ的作用；结果显示，灵芝提取物和灵芝孢子油对体外培养的人白血病细胞株和人胃癌实体瘤细胞株均有明显的抑制作用。其机制与拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ的抑制作用有关。但有关中药如何抑制拓扑异构酶的原理尚待进一步研究。

恶性肿瘤细胞可在体内外分化诱导剂的作用下，向成熟或接近成熟的细胞分化。肿瘤的诱导分化作为肿瘤治疗的一条新途径，近年来研究非常活跃。肿瘤细胞的分化程度越高，其恶性越低，具有侵袭的能力也越差。近年来，国内外对诱导分化剂的研究取得了重大进展，因某些扶正中药能逆转肿瘤细胞的恶性表型，故进一步探讨扶正中药及其配伍对肿瘤的诱导分化作用，对提高肿瘤的疗效具有重要意义。

人参总皂苷、绞股蓝总皂苷和三七总皂苷均能阻止白血病HL-60细胞由G0/G1期向期过渡，诱导HL-60细胞形态趋向成熟分化。硝基蓝四氮唑还原反应阳性细胞数和过氧化物酶POX（+ 45）染色阳性细胞数增加，CD14、CD15表达阳性细胞数也显著提高。桂皮酸作用于白血病NB4细胞后，可显著抑制NB4细胞的增殖，诱导NB4细胞向终末细胞分化其对BEL-7402人肝癌细胞的增殖也起到抑制作用，细胞体积增大，核质比例减小，代表肝癌细胞分化的3种酶（OCT、TAT和ALP）的比活力明显升高，AFP分泌量和γ-GT比活力则明显降低。板蓝根二酮B具有抑制肝癌BEL-7402细胞、卵巢癌A2780细胞增殖的能力，并且具有诱导分化作用。无毒剂量的丹参酮ⅡA能诱导体外培养的HL-60、NB4细胞分化成熟，并可诱导细胞发生凋亡。另据研究，人参皂苷Rh2具有抑制SMMC-7721细胞增殖和诱导分化的作用。

中药诱导分化肿瘤细胞的实验研究为寻找、研究高效低毒的肿瘤诱导分化剂提供了思路和途径，目前对中药诱导分化肿瘤细胞的研究缺乏机制的深入探讨。此外，目前尚缺乏中药肿瘤诱导分化剂的临床研究。因此，还需要在上述方面进行不懈的研究和探讨。

在正常情况下，机体内的细胞增殖和凋亡处于一种平衡稳态，一旦细胞的增殖或凋亡发生异常，这种平衡稳态失调可导致细胞恶性增殖形成肿瘤，而促进肿瘤细胞凋亡可达到使肿瘤缩小、癌症消退等目的。现代医学研究证实，许多中药可以通过干扰肿瘤细胞生长、代谢、增殖等过程，最终诱导触发肿瘤细胞分化发生凋亡。近年来，有关中药引发肿瘤细胞凋亡的机制论述也层出不穷，大致可以分为以下几点：

细胞周期的调节既能影响细胞分裂又能影响细胞凋亡。因此，通过细胞周期阻滞来诱导凋亡成为抗肿瘤新药的一个新靶点。许多中药的有效成分能够作用于细胞周期的某一环节，而使细胞增殖周期受阻，诱导其发生凋亡。有些中药是通过阻滞G0/G1期、阻滞细胞的DNA合成和复制而诱导细胞凋亡；有些中药则是通过阻滞肿瘤细胞S期进入G2/M期而诱发其凋亡。

柯尊金等 ^[35]研究发现，槲皮素能抑制人膀胱癌BIU-87细胞增殖，阻滞细胞于G2/M期，并诱导细胞凋亡。天花粉蛋白诱导小鼠黑色素瘤细胞凋亡的主要途径是使肿瘤细胞的G0/G1期细胞增加，S期细胞减少，呈现明显的G0/G1期阻滞现象，抑制肿瘤细胞的分裂增殖 ^[36]。天然植物红豆杉茎皮中提取的抗癌药紫杉醇诱发乳腺癌细胞凋亡的机制是使癌细胞分裂阻滞于分裂中期 ^[37]。冬凌草甲素能降低MCF-7癌细胞系中磷酸化的Rb和E2F水平、抑制MCF-10A癌细胞系中cyclin B1和cdc2蛋白的表达，使MCF-7和MCF-10A细胞周期停滞于G1/S期和S-G2/M期，从而抑制MCF-7和MCF-10A癌细胞系的生长 ^[38]。大蒜油100mg/kg体重，腹腔局部注射，就可使U14癌细胞和S ₁₈₀癌细胞的死亡率达到90%，并能完全抑制癌细胞的有丝分裂，使大部分癌细胞在形态学上发生核碎裂、核固缩、细胞质出现空泡化等肿瘤细胞的退行性变化。

实验证明，许多抗癌中药的作用机制之一即为调节肿瘤癌基因与抑癌基因的表达。目前抗癌中药所作用的癌基因和抑癌基因主要有以下6类：bcl-2/bax基因、核转录因子c-myc、p53基因、RAS基因、Rb基因和凋亡抑制基因Survinvin。

1）bcl-2/bax基因：原癌基因bcl-2、c-myc是主要的凋亡调控基因。bcl-2能抑制细胞凋亡，故bcl-2受抑制可能是细胞凋亡的共同通道。而bax基因在功能上与bcl-2相反，其过度表达则触发凋亡。部分中药即是通过下调bcl-2表达，使bcl-2/bax比值下调，诱导癌细胞凋亡。

在非小细胞肺癌，姜黄素通过活性氧下调bcl-2表达，并可通过泛素-蛋白酶体系统的降解作用而下调bcl-2，引起细胞失接触导致细胞凋亡。苦参碱对胃癌SGC-7901细胞有明显抑制作用，呈时间与剂量依赖性，其诱导胃癌细胞的凋亡作用与下调bcl-2表达有关；bcl-2为凋亡抑制基因，在线粒体凋亡途径中起调控作用，能控制线粒体中细胞色素C等凋亡因子的释放。苦参碱抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡的机制还可能有：抑制端粒酶hTERT-mRNA表达，使端粒酶活性下降；抑制c-myc、bcl-2等癌基因表达，并使ras、p53、bax等抑癌基因的活性增强；使死亡受体Fas表达增强，通过FasL-Fas-FADD通路介导细胞凋亡 ^[39]。

2）c-myc基因：c-myc是一种可易位基因，又是一种多种物质调节的可调节基因，也是一种可使细胞无限增殖，获永生化功能的基因。在人类很多肿瘤组织中，发现有c-myc基因的扩增或高表达。

以往的研究证实了c-myc基因与细胞凋亡的相关性：胡萝卜素可通过上调c-myc基因的表达，而诱导白血病细胞凋亡。鹿茸精对HL-60细胞有诱导分化作用，与其降低HL-6细胞c-myc基因表达有关。丹参酮通过阻止HL-60细胞进入S期而抑制其DNA合成，其作用的分子机制与cfos基因表达增高，c-myc基因、Hras基因及bcl-2基因的表达降低有关三尖杉酯碱抑制HL-60细胞增殖，诱导其分化和凋亡，其机制可能与三尖杉酯碱下调原癌基因bcl-2和c-myc、上调抑癌基因p15有关。

3）p53基因：野生型p53是一种抑癌基因。p53诱导的细胞凋亡作用机制有三方面①p53能与Bax结合，使其激活和多聚化；②p53能直接与bcl-2和Bcl-XL结合，从而阻断其与bcl-2家族促凋亡分子的结合；③p53与Bak结合，阻断Bak与bcl-2家族的抗凋亡分子Mcl-1结合并导致凋亡 ^[40]。柏叶、款冬花、三七、银杏、桑寄生和高良姜等多种中药所含的抗癌成分檞皮素具有抑制突变型p53的作用，在高表达突变型p53人的乳腺癌细胞中加入檞皮素，能抑制p53的表达。低分子量地黄多糖（LRPS）能使Lewis肺癌组织内p53基因的表达明显增加，说明LRPS对抗癌基因p53表达的影响是其抗肿瘤作用的机制之一。Li等 ^[41]通过对甲状腺癌细胞系的研究后认为，白藜芦醇通过激活有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK），诱导p53、c-fos，c-jun和p21基因的表达，而p53的磷酸化及p53与DNA的结合最终引起细胞凋亡。

4）Survinvin基因：凋亡抑制基因Survinvin是近年来肿瘤基因研究的热点，但中药对于Survinvin基因影响的研究则刚起步，研究显示多种中药抑制Survinvin基因的表达。如β榄香烯能下调Survinvin mRNA和蛋白水平，增强Caspase酶活性，诱导胃癌SGC-7901细胞凋亡 ^[42]；小檗碱能下调白血病Jurkat细胞Survinvin mRNA的表达，在体内和体外实验均证实了小檗碱的抗白血病作用；李哲等 ^[43]研究了青蒿琥酯（Art）诱导肿瘤细胞凋亡和Survinvin之间的表达关系，证实了Art明显抑制Survinvin蛋白的表达。

端粒酶是一种蛋白与小分子RNA组成的核糖核酸酶，具有反转录酶的活性。端粒酶活性的抑制可能是某些抗癌药物发挥作用的机制。

曾有学者利用TRAP-ELISA法定性检测了不同浓度的苦参碱对肝癌细胞HepG-2端粒酶活性的影响。结果显示，苦参碱对HepG-2的端粒酶活性有一定的抑制作用，同时认为苦参碱抗肿瘤的机制可能与抑制hTERT表达、降低端粒酶活性有关。研究还发现，肝癌HCC-9204细胞中端粒酶活性较高，而当用As ₂O ₃处理48小时后，测得端粒酶活性显著降低，提示抑制端粒酶活性是As ₂O ₃诱导肝癌细胞凋亡的机制之一。实验表明，茶多酚具有诱导BEL-7402细胞分化的作用，并能降低端粒酶活性的表达，同时并没有发现发生分化的细胞端粒酶活性不下降的情况。这说明端粒酶的活性抑制是细胞分化过程所伴有的，提示茶多酚的抗癌机制可能是通过抑制端粒酶的活性而实现的。

Wu等 ^[44]在小檗碱诱导HL-60细胞凋亡的研究中发现端粒酶活性下降。由此推测，小檗碱诱导HL-60细胞凋亡可能与降低端粒酶活性有关。李伏娥等 ^[45]用PCR-ELISA法对胃癌细胞端粒酶活性进行检测，结果显示，苦参碱在诱导细胞凋亡的同时伴随端粒酶活性下调，且随苦参碱浓度增大和时间延长，抑制作用逐渐增强，提示苦参碱诱导细胞凋亡的调控可能与端粒酶表达调控之间存在密切联系。

近年来研究表明，新血管生成是肿瘤生长和转移的必要条件之一，而断绝或减少肿瘤血管供应，抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长和转移的重要途径。抑制肿瘤血管生成的关键在于调节血管生成因子和其受体，包括血管内皮生长因子（VEGF）和血管内皮生长因子受体（VEGFRs）。大多数实体肿瘤如乳腺肿瘤、肺肿瘤、肾肿瘤、结肠肿瘤和肝肿瘤，由于缺氧应激和原癌基因激活，相比正常组织表达更高水平的VEGF。VEGF最突出的作用是具有诱导血管通透性的能力。通透性增强导致纤维蛋白沉积在细胞外基质，作为血管内皮细胞迁移的一个支架。VEGFRs是血管内皮细胞上的跨膜酪氨酸激酶，与VEGF结合并激活导致血管通透性增强，增加内皮细胞的移行和增殖。VEGFRs可分为VEGFR-1、VEGFR-2及VEGFR-3。VEGFR-1可诱导基质金属蛋白酶，调节造血功能，并募集单核细胞。VEG2FR-2具有较高的亲和力和更大的激酶活性，对直接调节血管生成、有丝分裂信号及增加通透性的效果更显著。VEGFR-3负责淋巴管的生长、发育和维护。有鉴于此，血管内皮生长因子家族已成为肿瘤的一个重要治疗靶点。内皮抑素（endostatin，ES）是一种能强烈抑制血管形成的因子，能与VEGF等相互竞争，结合生长因子信号转导系统中的硫酸肝素蛋白聚糖受体，从而抑制血管内皮细胞的增殖；另一方面，ES能通过促进内皮细胞凋亡、抑制细胞因子诱导的血管内皮细胞迁移等作用对肿瘤的新生血管和血管迁移起到抑制作用。

随着抗肿瘤新生血管研究机制的深入，诸多研究者发现，中药可以抑制肿瘤及肿瘤术后亢进的VEGF，增高ES的含量，恢复血管生成因子与抑制因子之间的平衡，抑制肿瘤血管生成，从而有助于减少肿瘤组织局部血供，通过缺血、缺氧等饥饿方式限制肿瘤的增殖并阻断其入血扩散的途径，消除术后残留癌细胞生存及转移的环境，消灭残存的癌细胞，防止肿瘤的复发和转移。

张妮娜等 ^[46]采用Matrigel栓、原代人脐静脉内皮细胞（human umbilical vascular endotheial cell，HUVEC）建立体内外血管生成模型，观察半枝莲对血管生成的影响；结果显示，半枝莲含药血清明显抑制Matrigel种植体内的微血管生成，表现为Matrigel种植体内的微血管闭锁、内皮细胞脱落、红细胞数目减少。其中40%含半枝莲血清作用24小时、48小时后Hela细胞VEGF表达量分别为（138.67 ± 9.50）、（93.84 ± 41.11），与空白血清组（195.82 ± 2.43）和（193.68 ± 18.37）相比具有显著性差异（P分别为0.006、0.036）；实验表明，半枝莲能有效抑制肿瘤血管生成，经讨论其主要因素之一为高浓度半枝莲能显著抑制肿瘤细胞表达VEGF蛋白的量，由此半枝莲可能通过下调VEGF蛋白合成进而影响血管内皮细胞增殖、生长、迁移及血管通透性的增加，发挥阻断血管生成的作用。有学者曾采用免疫细胞化学方法对不同浓度榄香烯作用后的人肺腺癌Spc-A1细胞VEGF-C、VEGFR-3的表达水平进行检测，以评价榄香烯对体外培养的Spc-A1细胞株VEGF-C及其受体VEGFR-3表达水平的影响；结果显示，榄香烯对Spc-A1细胞的抑制作用随药物作用浓度的增高和作用时间的延长而增强，VEGF-C、VEGFR-3的表达水平逐渐下降；榄香烯（60mg/L、80mg/L、100mg/L）组与PBS阴性对照组、空白组VEGF-C、VEGFR-3蛋白的表达水平比较，在不同时间点（6小时、12小时、24小时）均有显著性差异（P < 0.05）；榄香烯各组不同时间点之间2种蛋白表达水平比较均有显著性差异（P均< 0.05），且随时间延长两者表达水平下降；榄香烯对肿瘤细胞Spc-A1中VEGF-C及VEGFR-3蛋白水平起下调作用，而VEGF-C、VEGFR-3在肿瘤的血行转移和淋巴系统转移中起关键性作用，表明榄香烯还可以通过下调VEGF及其受体来遏制肿瘤的血行转移及淋巴系统转移。

韩志鹏等 ^[47]观察中药复方对小鼠荷S180肿瘤的影响。实验方法：采用中药复方对S180接种小鼠进行灌服，每日观察肿瘤的生长情况，分别在10天、20天、30天、40天取肿瘤组织切片免疫组化染色，以观察VEGF、VEGF-2、ES的动态变化。结果表明，该实验用中药复方能够降低VEGF、VEGF-2在小鼠S180肿瘤组织中的表达，亦能提高ES在小鼠S18肿瘤组织中的表达。

目前，中药与血管生成研究中还存在几个问题：①血管生成的体内外模型还有所欠缺可供中药研究的较少；②国内进一步鉴定中药有效成分的工作还很不完善，以治疗血管生成有关疾病的中药有效成分来筛选药物可能是一种较为简捷的途径；③缺乏对药物确切分子机制的研究，特别是促进血管生成方面；④在抑制血管生成方面，尚无较好的中医传统理论解释。

一般抗肿瘤中药具有清热解毒、活血化瘀、扶正补虚、攻毒消痈等功效。现代实验证实，具有上述功效的中药均含有引起细胞凋亡的因子。一项研究表明，补虚中药人参含有的人参皂苷Rg3对淋巴管内皮细胞增殖具有抑制作用，且随着浓度增高，其抑制作用增强；人参皂苷Rg3的浓度达到一定量后，淋巴管内皮细胞呈凋亡改变出现凋亡小体 ^[48]。其次，国内外研究表明，攻毒类中药蟾蜍有在体外能诱导多种肿瘤细胞凋亡。有学者报道，低高浓度蟾蜍灵可引起HL-60、U937、K562等白血病细胞凋亡 ^[49]。再次，活血化瘀类中药姜黄中的姜黄素可通过线粒体途径引起HL-60的细胞凋亡。研究中还发现，姜黄素对人肺癌细胞的凋亡也具有凋亡作用，其机制主要是通过降低人体凋亡相抑制蛋白Survivin的表达，从而激活半胱氨酸蛋白酶来诱导肿瘤细胞凋亡 ^[50]。此外，清热类中药柴胡中的柴胡皂苷是一种高活性的抗肿瘤成分，可通过抑制肝肿瘤细胞的增殖、诱导细胞的凋亡、抑制肿瘤血管的生成等达到抗肝肿瘤的作用。

凋亡信号转导也是重要的肿瘤细胞凋亡机制之一。凋亡信号转导中最重要的信息分子含有钙离子，钙稳态失衡在细胞凋亡的发生发展中至关重要。线粒体是细胞生死选择的重要开关，而线粒体膜电位的不可逆下降往往导致线粒体开启细胞死亡通路。甘草提取物能诱导肺癌NSCLC细胞凋亡，并观察到胞内游离Ca ²⁺升高和线粒体膜电位的下降。Chia等 ^[51]从台湾眼镜蛇毒中分离获得的CTXA3，作用于不同的细胞可引起胞内Ca ²⁺浓度改变，并出现凋亡或坏死。Caspase-3是ICE/CED-3家族的重要成员，是细胞凋亡调控的重要因子之一Pan等研究乌龙茶多酚茶华报春苷A诱导人类溶组织淋巴瘤U937细胞凋亡时发现，茶华报春苷A可通过释放细胞色素C，活化Caspase-9、Caspase-3来诱导细胞凋亡。斑蝥素促进线粒体热休克蛋白CH60及p53的表达并激活Caspase-3，引发内质网张力，通过抑制ERK的活性而促进BGC-823细胞凋亡 ^[52]。

总之，通过中药诱导肿瘤细胞凋亡的研究，既可深入研究抗肿瘤中药的作用机制，还可在传统扶正祛邪治疗基础上，赋予新的含义，提出新的治疗方案，并与化疗药物配合使用提高疗效，减少毒副作用。但是，目前研究主要限于运用现代医学手段检测某些中药或方剂对肿瘤细胞的诱导凋亡作用，而缺乏对相应中医理论的探讨。因此，如何将传统中医基础理论与现代分子生物学有机地结合，开展“中医分子生物学”的研究，对中医药现代化研究具有十分重要的意义。

中药有效成分可能通过激发、增强或恢复机体的特异性/非特异性肿瘤的免疫效应机制来增强机体的防御功能。主要发挥免疫调节的成分有多糖化合物、苷类化合物、生物碱类化合物、有机酸类化合物和挥发油类化合物，其中中药多糖占据了主要地位，大部分的免疫调节功能都与中药多糖相关。

促进T淋巴细胞增殖分化，调整T细胞亚群比例。T淋巴细胞主要分为CD ₄ ⁺T辅助细胞和CD ₈ ⁺细胞毒性T细胞。他们均表达CD ₃标志，主要产生特异性免疫，其活化是受MHC限制的。CD ₄ ⁺T细胞在接受专职APC上的MHC抗原复合物和共刺激分子双重信号后，释放出多种细胞因子。这些因子在调节、活化细胞毒性T细胞、巨噬细胞的抗肿瘤效应中起到重要作用。CD ₈ ⁺CTL也是在双重信号作用下被活化和克隆增殖。

T细胞亚群已经成为目前临床评价肿瘤患者免疫功能和中药新药临床评价的常用指标。刘宇龙等 ^[53]观察中药治疗肺癌术后患者T细胞亚群与远处转移的情况，结果使用中药组T淋巴细胞总数（CD ₃ ⁺）比例、T辅助细胞（CD ₄ ⁺）比例与治疗前比较均有显著提高（P < 0.01），T抑制细胞（CD ₈ ⁺）比例则比治疗前有所下降（P < 0.01），免疫调节参数（CD ₄ ⁺/CD ₈ ⁺）比值增高（P < 0.01），而单纯化疗组CD ₃ ⁺降低，而CD ₄ ⁺和CD ₄ ⁺/CD ₈ ⁺比值以及CD ₈ ⁺则有所升高，但与治疗前相比，差异无统计学意义（P > 0.05），提示化疗药物有抑制细胞免疫的副作用，而中药能够提高机体的细胞免疫功能。人参皂苷Rg3可使荷瘤和环磷酰胺作用下显著减少的固有层淋巴细胞中的CD ₄ ⁺细胞百分比显著增加（P < 0.05），对由荷瘤及环磷酰胺抑制的肠道黏膜免疫功能起到改善作用 ^[54]。

人参、黄芪、灵芝、女贞子、淫羊藿等中药具有激活Mφ活性的能力。激活的Mφ可通过以下3种方式识别和溶解肿瘤细胞：①处理和递呈肿瘤抗原，激活T细胞产生特异性抗肿瘤的细胞免疫应答。刺五加、枸杞等中药能够通过增强T细胞转录过程中PKG和PKA的活性来促进T细胞增殖，从而使T细胞大量激活，提高机体的免疫能力，抑制肿瘤的生长。②当效应细胞核靶细胞相互融合时，激活的Mφ内溶酶体直接转移到肿瘤靶细胞内，溶解破坏肿瘤细胞。灵芝通过促进巨噬细胞对细胞因子的分泌，并增加其蛋白酶的活性，进而提高机体免疫能力。③Mφ表面有Fc受体，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），激活的Mφ细胞释放TNF、L-1、L-2等细胞因子协助破坏肿瘤细胞。董永杰等 ^[55]报道，用枸杞多糖（LBP）处理后的巨噬细胞组中，肿瘤细胞培养上清液中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的含量明显升高，说明其作用可能与LBP促进巨噬细胞分泌TNF-α，激活巨噬细胞的免疫功能而产生抗肿瘤作用。Schepetkin等 ^[56]研究发现，仙人掌多糖能促进反应性活性氧簇、TNF-α、NO、IL-6的产生及激活核因子NF-γB，从而激活巨噬细胞功能而发挥抗肿瘤作用。丹参具有极强的免疫调节作用，能够促进多种细胞的分泌，尤其是对巨噬细胞IL-1和IL-6的分泌作用促进明显，从而实现对机体免疫系统的调节 ^[57]。

NK细胞和LAK细胞是人体天然非特异免疫杀伤细胞，在宿主免疫监视功能中起重要作用，是机体抗瘤细胞免疫的关键。

黄芪多糖可增强IL-2/LAK的抗肿瘤作用，通过促进抗癌素的分泌、IL-2R受体的表达、LAK前体细胞的增生而达到抗肿瘤作用。与IL-2配伍应用还可明显提高LAK细胞对靶细胞的杀伤率，提示黄芪多糖抗肿瘤效应可能主要与黄芪多糖增加机体免疫功能有关。人参、党参、枸杞子、冬虫夏草等的有效成分均有良好的促进IL-2产生及升高NK、LAK细胞的作用，起到拮抗肿瘤的作用。

石学魁等 ^[58]测定T739小鼠体内NK细胞活性，结果发现，红花多糖（SPS）能够部分逆转荷瘤机体NK细胞的抑制状态，明显提高其细胞毒力，这可能是SPS发挥抗肿瘤效应的机制之一。灵芝多糖（GLP）的抗肿瘤作用与NK细胞活性密切相关，不同浓度GLP加入到培养的NK细胞中能不同程度提高NK细胞活性，活化后的NK细胞可释放TNF-α、IL-2、干扰素γ（IFN-γ）而进一步调节巨噬细胞功能，增强抗肿瘤作用。

树突状细胞（dendritic cells，DC）是机体功能最强的专职抗原递呈细胞（antigen presenting cells，APC），能高效地摄取、加工处理抗原，并以抗原肽-MHC类分子复合物的形式将抗原信息提呈给T细胞，特别是能激活初始型T细胞，诱发特异性免疫应答。DC与肿瘤的发展有着密切关系，现已证实DC数量的多少与肿瘤浸润程度、淋巴结转移和预后密切相关，大部分实体瘤内浸润的DC数量多则患者预后好。有效的抗肿瘤免疫反应的核心是产生以CD ₈ ⁺T细胞为主体的细胞免疫应答，这也是DC作为免疫治疗手段的基础。

目前，研究发现多种中药多糖能明显诱导DC细胞的成熟。据报道：①黄芪多糖可以提高DC表面分子CD11c、MHCⅡ类分子的表达，并且这种作用呈黄芪多糖浓度依赖性；②经过黄芪多糖处理的DC吞噬功能明显下降；③黄芪多糖处理后DC分泌IL212明显增加，说明黄芪多糖能够促进DC的成熟。

在研究灵芝多糖与DC关系中发现，灵芝多糖在DC成熟阶段，增强DC对肿瘤抗原的捕获、处理、提呈能力，增强DC诱导的特异性细胞毒T淋巴细胞（CTL）的细胞毒活性，作用机制是促进DC诱导的特异性CTL的IFN-2γ、颗粒酶B的mRNA转录及蛋白质表达。灵芝孢子粉可以促进荷瘤小鼠髓性DC的分化、成熟及表面分子CD11a、CD86的表达，增强DC诱导的细胞毒性T淋巴细胞反应 ^[59]。经枸杞多糖（LBP）刺激后的DC，CD86、CD83 MHCⅡ分子表达水平升高，同时DC激活T细胞能力和T细胞增殖能力增强，提示了DC在LBP的诱导下成熟 ^[60]。黄芪多糖（APS）增强DC抗原提呈作用，通过诱导DC而显著提高CIK对A549肺腺癌细胞的杀伤能力 ^[61]。

许多中药可以通过激活网状内皮系统，诱生多种细胞因子，如TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IFN等，来增强免疫功能。这些细胞因子不仅能激活CTL、NK、LAK MΦ等，阻断肿瘤细胞的能量代谢，抑制DNA复制，还可诱导肿瘤细胞凋亡并能通过破坏肿瘤细胞微血管而杀灭肿瘤细胞，有明显的抑瘤效果。

据报道，香菇多糖（LNT）可刺激荷瘤小鼠释放IFN、SOD等具有免疫活性的内源性细胞因子，从而显著抑制肿瘤细胞的糖酵解，造成肿瘤细胞代谢障碍、增殖受抑。黄芪多糖可作为TNF-α的理想增效剂，增强TNF-α生物活性而发挥TNF-α的抗肿瘤作用。大蒜精油氧化苦参碱、大青叶、地黄多糖、黄连素和山药多糖等可分别刺激IL-1、IL-2、IFN-γ等细胞因子的分泌，改善由于肿瘤而引起的免疫功能降低 ^[62]。

枸杞多糖LBP-X能产生多种淋巴细胞因子，如巨噬细胞移动因子、淋巴毒素转移因子等，这些因子在体内可促进免疫活性细胞的分裂增殖，提高巨噬细胞的吞噬作用及T细胞的杀伤能力 ^[63]。

补体（complement，C）是存在于新鲜血液中不耐热、非专一性、对抗体作用起辅助作用的成分。补体系统是机体重要的免疫系统，补体固有成分可被经典和旁路途径所激活。

研究证明，香菇多糖可以激活补体系统的经典途径和替代途径，导致免疫球蛋白M的非特异细胞毒性，提高中性白细胞对肿瘤组织的浸润。茯苓多糖通过激活补体C ₃、C ₅、B因子等导致巨噬细胞内溶菌酶的释放，而间接增强巨噬细胞的吞噬功能，增强机体免疫功能。曹治云等 ^[64]研究了中药复方对肝癌小鼠移植瘤体液免疫中免疫球蛋白IgG、IgM及补体C ₃、C ₄的影响，采用了分组实验的方法；结果显示，未给中药组引起了补体C ₃、C ₄水平的下降，使用中药复方组并没有对补体C ₃、C ₄的水平产生影响。中药复方可能是通过调节IgG和IgM的水平起作用。

红细胞免疫系统是机体免疫重要的组成部分。血液系统恶性肿瘤患者静脉输注参芪扶正注射液14天后，发现RBC-C3bRR及TRR均较输液前增高（P < 0.05），RBC-ECR输液后较输液前明显降低（P < 0.05），表明参芪扶正注射液能改善血液系统恶性肿瘤患者红细胞的免疫功能。艾迪注射液可促进食管癌术后患者红细胞免疫功能较快恢复，实验组术后7天的红细胞免疫水平与对照组14天相当。

机体的免疫调节是一个相互交错的复杂网络，在不同环境、肿瘤发展的不同时期，都有不同的免疫细胞和分子发挥不同的作用，因此多靶点、联合治疗是肿瘤免疫治疗的必然趋势。中药在肿瘤的免疫调节上具有多靶点、多角度、整体调节的作用特点。在此，研究者也从不同中药有效成分所带来的多种免疫相关途径和多种免疫因子对不同中药有效成分的反应来反映中药对机体免疫的调节。中医药在肿瘤免疫的治疗中讲究多角度，整体调节，避免了单一效应过强引起的副反应，可有进一步的临床研究价值。

中药能够增强机体免疫功能，改善化疗药物对骨髓造血系统的抑制，达到减毒增效的作用，对化疗的顺利进行起到积极作用。

保护骨髓功能、促进造血功能的恢复。恶性肿瘤占疾病死因的第2位，严重威胁人类生命健康。放、化疗是目前治疗恶性肿瘤的重要治疗手段，在临床上被广泛运用，但由于其缺乏细胞选择性，在杀死大量肿瘤细胞的同时亦可杀死不少正常骨髓细胞；随着放化疗在体内累积量的剂量增加，其骨髓抑制也逐渐加重，其中以白细胞、血小板的减少最为常见，是临床上放、化疗治疗被迫减量或停药的主要原因。这不仅影响放、化疗方案的按期执行，也降低患者免疫功能，增加患者感染的机会，甚至并发重度感染而死亡。因此，保护骨髓功能、促进造血功能的恢复，减轻放化疗的毒副作用，乃是肿瘤防治工作中的一个重要方面。在用中药防治放、化疗治疗中的骨髓抑制方面，国内许多学者进行了大量的基础研究。研究进展情况如下：

中药具有升高白细胞的作用。近年来，有不少关于运用中药复方治疗放化疗后白细胞减少的症状，均取得良好疗效。在实验方面，升白益血中药方已证实对环磷酰胺和阿糖胞苷所致小鼠白细胞减少症和骨髓DNA下降均有显著的改善作用；灵芝菌合剂对甲氨蝶呤（CTX）、替加氟（FT-207）等所致的白细胞减少有明显保护作用。实验中，参芪杞胶合剂治疗白细胞减少症模型小鼠，结果显示，治疗组动物模型小鼠周围血中性粒细胞明显提高。李坤星等 ^[65]分别给小鼠腹腔注射环磷酰胺和顺铂造模，桑黄云芝胶囊灌胃给药，测定小鼠外周血白细胞水平，发现桑黄云芝胶囊可以升高模型小鼠的白细胞水平，对骨髓功能有保护作用。

中药对红细胞、白细胞和血小板等血细胞均有保护作用。十全大补汤能够保护化疗对红细胞、白细胞和血小板的损害，对三者的减少有明显的预防作用。陈孝银等 ^[66]观察琼玉膏对实验性肺癌小鼠化疗导致的骨髓抑制的干预效应，结果显示，琼玉膏能提高肺癌小鼠化疗后外周血红细胞、白细胞、血小板及骨髓有核细胞计数，改善化疗所致的骨髓抑制状况。

中药治疗能够保护骨髓功能，改善骨髓造血微环境，促进造血功能的恢复。现代研究主要有以下四个方面 ^[67]：①增加血管内皮生长因子（VEGF）及其受体表达因素；②抑制骨髓细胞的凋亡并起到一定增殖功效；③通过骨髓间质干细胞产生的细胞因子调控造血干、祖细胞的增殖、分化和发育；④修复骨髓微环境，恢复骨髓造血功能等。孙岚等 ^[68]采用蛋白免疫印迹（Western blot）法、免疫组化法及流式细胞术，对放射损伤小鼠骨髓MSCs中VEGF蛋白表达水平、骨髓组织中VEGF受体胎肝激酶-1（flk-1）表达变化、MSCs凋亡率及细胞周期改变进行分析，并观察胃饲川芎嗪连续13天的作用，结果发现，放射损伤后小鼠骨髓MSCs中VEGF和骨髓组织中flk-1表达均明显低于正常水平，虽然随时间推移表达水平可见逐渐升高，但照射后第14天仍未恢复正常；而川芎嗪组在第14天时已接近正常水平。放射损伤后MSCs停滞于G0/G1期，S期合成减少，凋亡率明显增加，第14天时仍未恢复正常；用川芎嗪治疗后，MSCs的S期合成活跃，凋亡率明显下降，第14天时恢复更明显，接近正常水平。骨髓切片苏木-伊红（HE）染色也证实川芎嗪组小鼠造血恢复明显较对照组快。说明川芎嗪可促进MSCs中VEGF的表达，通过VEGF/flk-1途径改善放射损伤小鼠骨髓微环境，是其促进造血功能恢复的机制之一。人参总苷不仅对体外培养的骨髓造血干细胞及祖细胞有促进增殖作用，对骨髓造血因子具有促分泌作用，研究还发现，其对骨髓基质细胞（BMSC）的增殖也有促进作用。当归多糖可改变BMSC细胞周期，减少凋亡细胞数目，进而促进BMSC的增殖。

肿瘤的多药耐药（multidrug resistance，MDR）是指肿瘤对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他许多结构和作用机制不同的抗肿瘤药物也产生交叉耐药现象。肿瘤的发生由多阶段、多基因参与，且过程复杂。目前已知的耐药机制有P-糖蛋白（P-gp）、多药耐药相关蛋白（multidrug resistance-associated Protein，MRP）、肺耐药蛋白（lung resistance protein，LPR）的高表达，谷胱甘肽（GST）和谷胱甘肽-S转移酶（GSH）升高，DNA拓扑异构酶（TopoⅠ、Ⅱ）活力降低，凋亡抑制，以及肿瘤细胞某些生化特征的改变如PKC、磷酸化水平的变化等。这些耐药机制可能单独或联合在MDR中发挥作用。伴随着化疗药物的不断出现，肿瘤多药耐药已成为肿瘤临床治疗进步的一大阻碍，是肿瘤化疗失败的主要原因。为了提高化疗的疗效，逆转肿瘤的多药耐药成为急需解决的问题。目前针对MDR复杂的机制，已经研制出众多类型的逆转剂，包括钙通道阻滞剂、钙调蛋白拮抗剂、免疫调节剂等。但一方面由于这些药物本身具有的毒性阻碍了其临床广泛应用，另一方面这些逆转剂会引起化疗药物药效动力学发生改变，增加对正常组织的毒性，所以真正进入临床的药物很少。

近年来，中药逆转肿瘤多药耐药的研究进展较快，相关文章也已发表较多。目前已知的可逆转耐药的肿瘤包括白血病、肝癌、胃癌、大肠癌、卵巢癌等。据研究，中药可逆转的药物包括多柔比星（ADM）、顺铂（DDP）、长春新碱（VCR）、柔红霉素（DNR）、长春碱（VLB）、长春地辛（VDS）、丝裂霉素（MMC）等，且逆转原理大多与降低耐药蛋白P-gp的高表达，提高抗癌药物在肿瘤细胞内的蓄积水平，调控MRP、LRP、拓扑异构酶、谷胱甘肽S转移酶、核转录因子等相关。

其中降低耐药蛋白P-gp的高表达是众多中药逆转MDR的主要因素。汉防己甲素是中药防己科千金藤属植物粉防己块根中一种主要的生物碱，体外实验已经证明能通过增加K562/A02耐药细胞内的浓度而增加汉防己甲素的毒性作用，而对同源敏感细胞无明显影响，并认为这种作用可能与抑制P-170糖蛋白有关。浙贝母碱是中药浙贝母和川贝母中的主要活性成分。胡凯文在1997年博士论文中首次证实：浙贝母碱的盐酸盐（PM.HCL）能作用于两种机制不同的多药耐药肿瘤细胞K562/A02和HL-60/ADR，在体外细胞毒实验中能逆转两种耐药细胞的耐药性5倍以上。现已完成的免疫组化及免疫荧光研究、细胞杀伤及动物抑瘤实验研究表明：浙贝母碱能直接抑制糖蛋白的表达，明显提高耐药肿瘤细胞内抗癌药物浓度；同时也能明显提高由多药耐药相关蛋白（MRP）介导的肿瘤细胞内抗癌药物浓度，而且两者活性相近。其后的研究除证实了上述结果外，发现贝母宁碱（贝母素乙）也具有类似的逆转多药耐药活性。浙贝母总生物碱中贝母甲素、贝母乙素与贝母甲素苷、贝母乙素苷比较，前两者逆转活性更强。李伟等 ^[69]研究发现，化疗虽可能使P170表达增高，但和浙贝母散剂联用，可降低P170的表达。

有关中药单体方面，川芎、人参、丹皮、冬凌草、苦参和柴胡等中药中的有效成分是近些年来的研究焦点。人参皂苷Rg3对耐顺铂（C-DDP）人肺腺癌细胞系A549DDP有逆转作用，Rg3低细胞毒浓度（10μmol）有效逆转A549DDP细胞耐药7.3倍，免疫组化和RT-PCR显示A549DDP细胞MDR1、MRP、LRP呈过量表达，Rg3（10μmol）预处理A549DDP 12小时、24小时、36小时、48小时后，MDR1、MRP表达减弱。白血病多药耐药细胞系（K562/HHT）是一种以P-gp介导的多药耐药细胞系，史曦凯等 ^[70]研究表明，人参皂苷Rb1可明显提高其细胞内药物浓度，从而逆转MDR。

有关中药复方方面，近年来不少复方制剂也成为中药逆转MDR的对象。侯培珍等 ^[71]探讨中西药结合对人胃癌多药耐药细胞SGC-7901/ADR的逆转和诱导凋亡作用。方法：以中药复方和（或）氟尿嘧啶（5-FU）为阳性对照组，采用MTT法观察中药复方与5-FU、川芎嗪（TMP）联合对SGC-7901/ADR细胞的逆转及杀伤作用，采用流式细胞仪（FCM）测定各药物组细胞周期的变化，采用光镜和电镜观察药物联合前后SGC-7901/ADR细胞形态结构变化。结果：TMP明显提高SGC-7901/ADR细胞对中药复方+ 5-FU的敏感性，逆转倍数为10.39倍。细胞毒作用为：中药复方+ 5-FU + TMP >中药复方+ 5-FU >中药复方> 5-FU（P < 0.01）。FCM分析证明，3种药物联合与对照组相比，可将细胞阻滞在合成前期和静息期G ₀/G ₁期（P < 0.05）。光镜和电镜下观察到癌细胞体积变小，胞体全面变圆皱缩及典型的凋亡形态学改变。结论：中西药结合对SGC-7901/ADR细胞有较强的逆转和诱导凋亡作用，为当前肿瘤药物耐药性的治疗提供了新思路。

中药作为肿瘤MDR逆转剂较化学逆转剂存在更大的优越性，大部分化学逆转剂只能针对其中一种机制进行逆转，缺乏逆转效率；而中药针对的多种机制进行逆转，能显著提高化疗药物对肿瘤细胞的细胞毒作用，充分体现了中药的多靶点性。进一步深入研究中药逆转MDR，对提高肿瘤化疗敏感性，揭示肿瘤的耐药机制有重要的临床意义和指导作用。因此，在发掘无副作用、多靶点的逆转剂中，中药作为新一代的MDR逆转剂具有更广阔的前景。

内环境紊乱是形成肿瘤的根本原因，从细胞角度方面描述，在人体细胞与周围环境的接触过程中，正常干细胞既可能接触某些因素直接变成恶性干细胞，也可能由于其他非特异性因素使机体的内环境紊乱而适宜癌细胞的生长。当这些恶性干细胞发展到一定的数量，创造适宜于自身生长内环境的能力超过机体或局部内环境对恶性干细胞生长的影响能力时，便进入进展期癌。这时即使中止改变内环境的因素，也不能使恶性干细胞的恶性生物学行为停滞下来。从基因角度描述，癌基因并不必然产生癌细胞，更不必然形成癌症。目前所知道的癌基因是生命必需基因，其产物乃是生命所必需的生物活性物质。基因的封闭与开放，基因产物的生物学活性作用都受到细胞的内环境和外环境的影响。企望单纯依靠癌症基因控制论指导解决癌的治疗，可能性不大。

此外，肿瘤生成后，对机体内环境又产生负面影响。机体免疫功能是机体内环境目前能用数学模型表达的一部分。恶性肿瘤在人体内滋生蔓延，可使机体免疫功能低下，造成内环境的紊乱。免疫功能受到抑制、转移微环境的生成和激素水平的失调是肿瘤造成的内环境紊乱的主要表现。目前，关于中药对肿瘤造成的内环境紊乱的影响也受到广大实验者的关注。

Schreiber和Dunn等于2002年首次提出了肿瘤免疫编辑学说。免疫编辑理论概括了免疫系统的双重作用，在肿瘤的发展过程中呈现3个动力学时相清除阶段，即传统意义上肿瘤的免疫监视过程平衡期，即肿瘤未被机体的免疫系统完全清除，处于和免疫系统相持的阶段，而逃逸则是指肿瘤在与机体免疫系统相持的过程中其免疫原性被免疫系统重新塑造，能够跨过平衡期的免疫抑制作用，进入临床期。中药在重塑肿瘤免疫编辑过程中起到了双向调节的作用，一方面中药具有活化或增强巨噬细胞，T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、LAK细胞、树突状细胞、红细胞等免疫细胞功能，以及调控细胞因子网络、激活补体系统及调节机体的体液免疫等功能，直接提高机体的免疫监视能力，抑制抗原高表达的肿瘤细胞；另一方面，调节性T细胞（CD ₄ ⁺、CD ₂₅ ⁺）是新近才被认识的一类免疫调节细胞，主要发挥抑制性免疫调节功能。而中药可通过减少调节性T细胞的数量和活性，用于肿瘤免疫治疗和特异性疫苗的接种 ^[72]。

传统观点认为，恶性肿瘤细胞侵入局部淋巴管、血管或其他腔道后，瘤细胞便沿这些管腔种植到其他部位，继续繁殖增生。近年来研究发现，癌细胞在发生转移之前，癌变原发部位派出的“信使”为癌细胞侵入创造了下一步蕴育的条件。接受“信使”的身体某一器官或部位的细胞逐渐产生变异，原本健康的部位变成癌细胞生长的温床。这是近年来提出的转移前环境的概念。关于肿瘤转移的基础有以下几方面：①基因调控：肿瘤转移促进基因如k-ras、CD44V，肿瘤转移抑制基因如nm23；②黏附因子：整合素、钙连接素、免疫球蛋白类黏附因子、选择素；③血管生成；④血液高凝、微血栓；⑤基质金属蛋白酶与组织抑制剂；⑥机体免疫状态。其中，黏附因子和纤维蛋白溶解酶及其调节因子是形成肿瘤转移微环境的主要因素。

细胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAM）是指细胞产生、存在于细胞表面、介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子，主要分为钙黏附素族（cadherins）、整合素族（integrins）、选择素族（seleetlns）、免疫球蛋白超家族（immunoglobulins）、透明质酸受体类CD44及其他CAM等六大类。CAM作为肿瘤转移微环境中的重要因子，参与细胞的信号传导与活化，细胞的生长及分化、炎症、血栓形成，为肿瘤的转移提供了温床。

在以往的实验中，观察益气活血中药对肺癌细胞株钙黏附素的表达，结果显示E-钙黏附素阳性表达率提高，说明益气活血中药能升高E-钙黏附素的表达，减弱肿瘤细胞的转移能力。张艳军等 ^[73]报道，活血化瘀注射液含药血清能够抑制TNF诱导的E-selectin、P-selectin和ICAM-1mRNA过度表达。

穿心莲内酯可以抑制肿瘤坏死因子诱导的血管内皮细胞ICAM-1的表达；丹参素可抑制血管内皮细胞和粒细胞表达CD116、ICAM-1、VCAM-1、E-选择素、P-选择素，发挥抗血栓形成作用。

研究表明，中药能通过抑制内皮细胞黏附分子（ICAM-1）表达达到抑制肿瘤细胞的黏附侵袭能力，影响肿瘤细胞与宿主之间的结合。例如，经丹参处理的SMMC-7721肝癌细胞表面的ICAM-1表达明显下降，由此说明丹参明显抑制了SMMC-7721肝癌细胞株的侵袭运动能力。有关中药复方方面，王金国等 ^[74]探讨中药复方甲乙煎对肝癌组织中细胞黏附分子CD54表达的影响，结果表明，甲乙煎既能降低小鼠肝癌组织CD54的表达水平，又有改善小鼠免疫功能的作用。因此，推测甲乙煎可能是通过杀灭癌细胞、调整机体免疫功能、降低肝癌组织CD54的表达而发挥抗肝癌转移作用的。

在癌的血行转移中，形成包括癌细胞在内的微血栓是癌细胞得以着床和增生的条件。国内的研究指出，癌症患者血沉、纤维蛋白原、血浆比黏度、全血比黏度、血小板黏附等均高于正常对照组，在统计学上具有非常显著性意义。血细胞比容低于正常人（P < 0.001）。

中药对机体TXA ₂/PGI ₂平衡调节系统，维持血管壁完整性、调节血小板功能及对凝血和血栓形成过程均有着重要作用。益气养阴类中药能降低TXB ₂/6-酮-PGF ₁的水平，以减少瘤细胞分泌的凝血物质，从而发挥抗肿瘤转移的作用 ^[75]。

此外，中药还可从抗炎镇痛、抗感染、调整神经和内分泌功能等方面对癌症晚期患者起到综合调理的作用。在抗炎镇痛方面，中药体现的作用现已明确，但药理作用十分复杂，一种中药的不同活性成分往往有不同的药理作用。有时，即使是同一种活性成分，其药理作用也常因机体的免疫状态不同而不同。在抗感染机制方面，研究表明，中药既可直接抗菌而治疗感染性疾病，又可通过调节免疫功能、增强机体免疫力，而调动自身潜力抗感染，达到治疗疾病的目的。再次，近年来神经-内分泌-免疫网络（neuro-endocrine-immunity network，NEI）学说提出了与中医整体观念极为相似的观点：神经、内分泌和免疫在细胞、分子和基因水平上构成一个动态平衡的网络，通过相互刺激，相互制约达到稳定。而中药复方可通过其网络结构改善肿瘤或放化疗后引起的神经、内分泌症状。六味地黄汤中含有免疫活性物质，可提高免疫力，抑制肿瘤生长。因此，我们应当把中药的抗炎、镇痛、抗感染及调节神经内分泌的作用通过中药调节机体免疫相互联合。通过中药对体内免疫功能的重塑使肿瘤晚期所产生的局部感染、疼痛、神经功能障碍和内分泌紊乱症状得到改善，从而也减缓了肿瘤恶化的速度。

中药抗肿瘤的作用机制是复杂的，多种成分单一作用、联合作用和机体反应的多元化是其中的重点、难点。如何从多层次、多学科，对中药抗肿瘤的作用机制进行具体客观、定性、定量的研究，以逐步揭开其奥秘，尚待中医药科学工作者的不断努力。相信以数千年中医药理论和实践经验为基础，结合现代化药物理论和生物技术，中药的抗肿瘤作用机制研究和临床应用将会有更大的进展。