第五节　用循证医学方法研究《伤寒杂病论》方防治优势病证 规律的成果与缺憾

循证医学是指遵循科学依据（证据）的医学。它作为一种思维方法，一种临床模式引入临床医学领域，已逐渐成为临床医学实践新模式和治疗决策的新方法。这种医疗实践的开展和形成，与我国古代中医临床学的形成不期而同，前已述及早在东汉时期张仲景撰写的临床专著《伤寒杂病论》的字里行间都蕴涵着循证医学的思维模式。张仲景在临床实践中用循证的思维模式寻找诊断治疗的最佳证据，进而将这些证据，推广使用之。由于年代久远，科技水平不断提高，特别是世界各国文化背景的差异，中医古代临床的循证方法与现代医学创建的循证医学研究方法，两者在具体内容、方法、路径上可能千差万别，但思辨过程都是在纷乱的临床实践中，寻找诊断、治疗、愈后的最佳证据，对疗效可靠的进行推广使用。这一理性临床实践过程，中医古代思维模式与现代循证研究的宗旨是完全一致的。

用现代循证医学方法研究近64年使用《伤寒杂病论》各方治疗的优势病证规律，虽不失为是良好的研究方法，但仍存在如下缺憾：

1.循证医学客观的证据分级与中医临床试验设计的缺陷

循证医学的核心理念，强调证据分级。美国预防医学工作组的分级方法：Ⅰ级证据：自至少一个设计良好的随机对照临床试验中获得的证据；-1级证据：自设计良好的非随机对照试验中获得的证据；-2级证据：来自设计良好的队列研究或病例对照研究（最好是多中心研究）的证据；-3级证据：自多个带有或不带有干预的时间序列研究得出的证据。非对照试验中得出的差异极为明显的结果有时也可作为这一等级的证据；Ⅲ级证据：来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威意见。

在本课题预试验的研究过程中，我们曾对宋、元、明、清四个朝代，名中医验案进行搜集，以挖掘古代医案的宝贵经验。在对四百余部著作进行搜集、整理后发现，这些医案文献因跨越年代久远，语言变迁较大、病证名的记载不规范、不统一，特别是对病证内容描述的简繁差异性较大等，使我们难以合并研究；因此无法纳入古代名医家验案，仅锁定了新中国成立后64年来公开发表的文献作为研究对象。通过搜集整理自1949年至2013年12月31日64年，运用《伤寒杂病论》方的临床文献，研究后发现前30年文献多数为个案临床经验报道，属于上述证据分级的第Ⅲ级，因证据级别较低，不能作为《伤寒杂病论》各方治疗优势病证强有力的证据。而后30余年，临床研究文献报道逐渐增加，但临床试验设计尚存在不足，整个试验设计水平质量偏低。

研究文献中最突出的问题，归纳以下几点：其一，研究的样本量是否通过计算、样本是否来自随机抽样，及研究样本具体随机分组方法，是否采用了分配隐藏被纳入的研究对象诊断依据是否采用国际或国家本专业制定的标准，有否设定严格的纳排标准；组间临床基线是否一致。这些具体实施步骤不做详细交代，研究的质量就大打折扣。其二，干预措施，试验组和对照组是否执行了盲法及盲法的类别是什么，药物的制剂、剂量、用药途径，疗程的规定是否合理；由于中医药剂型的特点，多数研究不使用盲法，即使设计了盲法，运用的环节不够合理，这样仍导致试验设计水平质量不高。其三，组间研究对象是否接受了本试验以外的药物治疗，不予说明严重影响了试验的质量。其四，入组研究对象的总例数，在最终试验研究中，是否有脱落均应进行说明，否则亦影响研究质量的判定。其五，分析证据的统计学方法及对结果的差异性判定是否合理，若使用方法不合理，必然会影响证据真实性。其六，因中医工作者，受个体治疗化的影响，研究中对《伤寒杂病论》原方、原剂量使用少，多进行药物的加减，或药物剂量的调整，这也严重地影响研究质量。其七，中国地大物博，药物产地甚多，研究中使用药物是否地道药材、产地未标明。我们评价的RCT文献，或多或少地存在上述问题，因此说研究设计欠规范，证据的质量偏低，从而影响了结果的推广使用，特别是给二次合并研究带来了困难。上述缺憾均需在今后的研究中努力克服，才能使临床试验结果具有永久的价值。

2.中医临床试验设计中影响质量的关键环节病证不单一

循证医学要求临床试验的设计，通常研究对象患单一疾病，采用标准治疗和单一干预措施，从而评价干预措施在理想状态下所能达到的最大效果，即理论疗效。通过用循证医学研究方法，对RCT文献进行质量评价时，我们发现中医临床试验研究存在着过度强调个体化治疗，而研究对象病证不单一的弱点，病例的排除标准不够严格，因此治疗不够规范，主要表现在不使用原方药、原剂量，而且加减药物过多。我们呼吁各研究者，在今后的临床试验设计中要严格筛选病例，尽最大可能选择单一的病证。治疗组的干预考虑使用原方药、原剂量，其病机与原方病证对应度要完全契合，这样的研究结果，无论疗效如何都具极高的价值，也为进一步开展荟萃研究，和推广使用研究成果奠定良好的基础。

虽然中医学强调个体化治疗，但仔细研读《伤寒杂病论》，可以清晰地看到张仲景在某一经病中，首先交代的是单一病证，和与之契合度最好的方药，仲景在原文中，都加重语气，冠以“主之”的字样，之后仲景才论述适“宜”使用本方，或加减的应用，或合病、并病等治疗问题。因此中医临床工作者，进行试验时，不要一味地强调个体化治疗，而忽略单一病证样本的选择，或仲景经过验证规定好的、随病证变化进行必要的加减用药。

若要研究成果可靠，必采用国际通用的研究方法，研究设计应规范到国际公认的标准上来，选择单一病证，并使用《伤寒杂病论》原方剂，原药量，这些都是评价研究质量的必要条件，也是提高试验质量的关键所在。

3.中医临床研究文献中缺乏系统性评价和荟萃分析内容

系统性评价是对公开发表的临床试验文献报道的内在质量进行评价，根据各文献预定的系统目标，用系统分析的方法，从试验设计、病例选择、对照组分配、药物使用、指标确立等方面对系统设计的各种方案进行评审和选择，以确定最优或满意的系统方案。如果对当前所有临床研究结果进行了全面系统的收集、严格评价、严格筛选并进行定性或定量的综合评述，得出可靠的结论，都叫作系统评价。高质量的系统评价的结论比单个RCT还要可靠。

通过对60余年文献搜集、整理与研究发现，现有临床试验均存在不同程度方法学缺陷。首先，大多临床试验为小样本试验，多中心临床试验很少；其次，有些试验未描述具体随机方法，仅提及随机字样，其随机方法可能不充分；最后，大部分试验均未描述实施分配隐藏及盲法，描述盲法的试验也很少具体描述施盲对象和方法。上述环节没有系统的规范化，都可能是导致选择性偏倚的因素，不利于试验偏倚控制。

Meta分析，又称（荟萃分析），是一种对不同研究结果进行收集、合并及统计分析的方法。荟萃分析的主要目的是将以往的研究结果更为客观地综合反映出来。研究者并不进行原始的研究，而是将研究已获得的结果进行综合分析。

为了弥补RCT研究结果的差异性，研究者们针对同一临床问题的所有研究找出来，筛选出可用的，评价它们的质量，然后通过统计学方法（Meta分析）对其中的主要量化指标进行数学上的合成，得出一个统一的值，当这个合并后的统计量符合一定要求时，就为这个问题得出了一个唯一答案。引入数学荟萃分析是针对大量发表的科学论文中，对于同样的研究却得出截然不同结果的问题，应该在全世界范围内收集对某一疾病各种疗法的小样本、单个临床试验的结果，进行系统评价和分析，将尽可能真实的科学结论及时提供给社会和临床医师，以促进推广真正有效的治疗手段，摈弃尚无依据的无效甚至是有害的方法。

通过对60余年文献搜集、整理与研究还发现，能够进行Meta分析的文献仅占约10%，大部分文献不能进行合成分析，因为对照组使用的药物或研究的指标无法合成分析。目前为止现成的荟萃分析文献很少。

4.评价临床医案文献的内在质量找不到国际统一的标准

中医治病的方法是针对个体进行辨证论治，因此医案成为中医临床医疗实践真实的书面记录，体现了中医理、法、方、药的具体运用，代表了医生的诊疗水平、实践经验。中医医案虽为个案，但它直接体现了中医学在发展过程中的进步与特色，具有重要参考价值，且又可重复，是传承中医治疗经验的载体。通过对60余年文献搜集、整理与研究发现，1949年至1985年间的文献，主要是个案经验文献，当我们想对其进行内在质量评价时，找不到国际统一标准，为了不丢失宝贵的临床财富，我们根据循证医学的评价原则，课题组运用德尔菲法，通过对全国本专业专家咨询问卷调查，拟定了评价标准，具体形成过程与评价条目确立，详见“《伤寒论》方治疗优势病证规律研究”专著的绪论，第四节“《伤寒论》临床医案评价标准”一节。通过这一评价，使我们获得了高质量的医案文献，也为我们提炼《伤寒论》各方治疗优势病证规律提供了依据。

5.临床研究文献及医案报道的病证术语随意性强不规范

目前《伤寒杂病论》方临床证据的病症（证）既有单独采用中医病名、证名，或单独采用西医的病症名，也有两者兼而有之的情况。也就是说从公开发表的文献来看，病症（证）存在多种命名方式，甚至中医病证名、西医病症名交叉使用，且不够规范的情况。这样就给计量统计和分析带来不便。针对病症（证）名称的不统一、欠规范等一系列问题，本研究在疾病谱的归纳和整理时采用国际通行的疾病和有关健康问题分类标准ICD-10第10次修订版系统分类体系命名，统一规范文献出现的西医病症名。该项标准已成为国际公认的卫生信息标准分类。对于中医病证名，我们选用国家在1996年颁布实施的《中医病证分类与代码》进行规范。在病症（证）术语规范时，总原则是“能西不中、兼顾中医特色”，对于上述两个标准没有涵盖的病症（证），我们尊重原文献使用的病症（证）名。

对纳入文献的病症（证）名称规范后，进行计量分析，确定文献病症（证）谱。编写组把所有病症（证）划归为22类系统，其中中医病证1类，具有中医特色的病证单独归为中医病证，如少阳病、厥阴病、痹证、奔豚、梅核气等。西医病症共有21类，包括：肌肉骨骼系统与结缔组织疾病，消化系统疾病，神经系统疾病，循环系统疾病，内分泌、营养和代谢疾病等；各类系统下列四个子类别：西医疾病、西医症状、中医疾病、中医症状。文献病症（证）谱由两部分构成，即临床研究文献和个案经验文献病症（证）谱。前者统计每个规范病症（证）名的文献篇数；后者统计文献的医案则数，然后依此分析各大系统构成特点，并比较临床研究和个案经验文献病症（证）的异同，进一步筛选出共有的高频病症系统。

即便如此，在文献病谱的归类过程中，我们依然发现一些问题，在此一并说明如下：针对如“慢性肾小球肾炎合并蛋白尿、慢性肾小球肾炎合并水肿、支气管扩张合并咯血”等西医疾病合并该疾病相关症状的病症描述，本书本着尊重原文献报道的精神，保留其文献报道原貌。如“乙肝合并热痹、高血压病合并啮舌”等西医疾病合并中医病证的描述，本书本着尊重原文献报道的精神，保留其文献报道原貌。如：有些文献将西医检查结果的描述作为报道着眼点如“心电图ST-T波段改变”等，本书将其归入西医症状。若手术后相关疾病，原文献未描述具体手术时，本书将其归入“损伤、中毒和外因的某些其他后果”，如“术后诸症（腹胀、胃肠功能紊乱）”若描述了具体手术名称时，本书将其归入原发疾病系统，如：化脓性腹膜炎术后肠粘连、阑尾切除术后早期肠麻痹，则归属于“消化系统疾病”；若手术后出现明显的某病症（证），且方剂亦为治疗本病症（证）而设，该病症（证）则归于其所属疾病系统，如术后不寐证，则规范为中医病证，“不寐（术后）”。

6.临床试验研究结局指标的统计学方法使用欠规范准确

在研究过程中，我们发现，目前《伤寒杂病论》方临床研究文献的结局指标的统计学处理方法欠规范。有些文献仅有“差异具有统计学意义”字样或仅提及“P＜0.05”，未提及具体的假设检验方法及具体检验值。而其中部分描述“差异有统计学意义”的文献，经编写组根据文献中提供的数据进行计算后发现并无统计学意义。

针对上述情况，本研究在【证据示例】中，对纳入的示例文献均未采用原文献中的统计结论，而采用循证医学相关统计学方法进行重新计算结果，以增加结论的严谨性与科学性。

对于总有效率、治愈率等分类变量的统计，我们采用相对危险度RR（relative risk，RR）及其95%可信区间（95%CI）进行评价。相对危险度是前瞻性研究中较常用的指标，它是试验组某事件发生率p1与对照组（或低暴露）的发生率p0之比，用于说明前者是后者的多少倍，常用来表示试验因素与疾病联系的强度及其在病因学上的意义大小。其临床意义为：当某研究RR的95%CI包含了1，如：95%CI（0.83，1.26）可认为试验组发生率与对照组发生率相比，差异无统计学意义；当某研究RR的95%CI上下限均＞1时，如：95%CI（1.12，1.56），可认为试验组的发生率大于对照组的发生率，若研究者所研究的事件是不利事件（如发病、患病、死亡等）时，试验因素会增加该不利事件的发生，试验因素为有害因素（危险因素）；若研究者所研究的事件是有益事件（如有效、缓解、生存等）时，试验因素会增加该有益事件的发生，试验因素为有益因素；当某研究RR的95%CI上下限均＜1时，如：95%CI（0.62，0.87），可认为试验组的发生率小于对照组的发生率，若研究者所研究的事件是不利事件（如发病、患病、死亡等）时，试验因素会减少该不利事件的发生，试验因素为有益因素（保护因素）；若研究者所研究的事件是有益事件（如有效、缓解、生存等）时，试验因素会减少该有益事件的发生，试验因素为有害因素。

对于具体某个实验室检查指标的变化、量表评分的变化等数值变量的统计，我们采用加权均数差（Weighted Mean Difference，WMD）及其95%可信区间（95%CI）进行评价。WMD即为两均数的差值，消除了多个研究间的绝对值大小的影响，以原有的单位真实地反映了试验效应。其临床意义为：当某研究WMD的95%CI包含了0，95%CI（-0.986，3.545），可认为试验组均数与对照组均数间的差异无统计学意义；当某研究WMD的95%CI上下限均＞0时，95%CI（0.635，3.478），可认为试验组某指标的均数大于对照组，研究者所研究的指标是不利事件时，试验因素为有害因素（危险因素），若研究者所研究的事件是有益事件时，试验因素为有益因素；当某研究WMD的95%CI上下限均＜0时，95%CI（-1.325，-0.545），可以认为试验组某指标的均数小于对照组，若研究者所研究的指标是不利事件时，试验因素为有益因素（保护因素）；若研究者所研究的事件是有益事件时，试验因素为有害因素。

采用上述循证医学统计方法，可以在一定程度上克服原研究文献结局指标统计学处理的缺陷，尽可能地还原临床试验结果的真实性。

7.循证医学回顾性研究应全面搜集文献但灰色难以获取

循证医学回顾性研究必须全面地搜集临床文献，只有全面搜集文献其研究结果才可为精准医学的研究提供依据。但在实际研究中灰色文献难以获取。灰色文献是一种新型信息源，一般指非公开出版的文献。灰色文献品种繁多，包括非公开出版的文献、学位论文、地方学术会议论文、专家治疗经验专题讲座等。我们的研究仅搜集、整理了网上可以检索到的中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、重庆维普数据库（VIP）、万方医药数字化期刊群（WF）几个数据库文献，（因文献跨度64年，数据库中尚有一百余篇文献通过各种途径未能获得原文，无法纳入研究，我们在所缺方剂的【文献概况】进行了标注。）而未能获取灰色文献，是最大的遗憾。

中医理论博大精深，根据学习者学习的深度、广度及感悟程度不同，许多医生能出神入化地使用《伤寒杂病论》方治疗各种疑难杂症，对这些宝贵的成熟经验无法获取，未能纳入我们的研究范围，因此这些证据得不到提炼和推广使用，在这里我们深表歉意。与此同时，也呼吁为了中医事业的发展，希望实践者们尽量在公开的刊物中报道自己宝贵的治疗经验，课题组更希望随着科技的发展，能提供较容易获取灰色文献的渠道或平台，如果将灰色文献亦纳入我们的研究范围，《伤寒杂病论》各方治疗疑难杂症的优势规律就更加丰富与精彩。

同时，也希望我们的研究成果，不束缚具有高深辨治水平的中医学者的手脚。看到你们能运用天人合一及整体观念的理论，变通施治疾病时，更彰显了《伤寒杂病论》方治疗疑难杂症的无限魅力。我们的研究，仅为繁忙工作在一线初级临床医务工作者，提供《伤寒杂病论》方临床应用的参考，为其能规范、客观、科学的确定治疗决策提供依据；同时也为工作在科研一线的研究者们，提高临床试验的设计水平，和确定研究对象与目标，提供有价值的证据。

中医学与现代医学两套理论在殊途同归的交集中碰撞，似有不可调和的矛盾，而我们的研究正是运用了现代医学的研究方法，对近64年中医临床文献进行研究，这一大胆尝试进一步证实，无论何种理论都是针对治疗人体疾病和维护人体健康为目的；研究成果亦证实，在历史的长河中，通过人类的研究与探索，两套理论之间一定是相互影响、相互补充、取长补短，最终交集与融合，医学的进步不会脱离这一轨迹，未来一定是中西医合璧共同为人类健康保驾护航。