第三章　血脑屏障与脑水肿

第一节　血脑屏障／神经血管单元

全身组织和器官都需要由血管（毛细血管床）供应氧和必需的营养物质。不同组织和器官的血管网在血管通透性、白细胞通行、血流的调节、血凝和血管张力等方面具有不同的特性，以维持其血供应器官和组织的特有功能。人脑是身体最复杂的器官，脑平均重1.3kg，包含100亿神经元和比前者多10倍的神经胶质细胞，其相互连接的纤维呈高度复杂的三维排列。信息流传递是由离子通过电压闸门通道横过神经元细胞膜的运动介导的，从而导致电荷流沿着神经轴突传递，其速度可达400km／h。神经元间的信息传递一般是由神经递质释放到邻近细胞间的突触所介导。人脑有这类突触数目高达1014个，而任何神经元可有数千突触和其他多数神经元相连接，形成一高度复杂的网络，依靠这高度特殊化神经网络的脑活动使人能认识和感知世界事物、控制自我的行动、情感和思想。为使脑能有效的工作，故需要相当大量的能量维持横过神经元膜的电化学梯度。虽然人脑只占体重的2%，脑却利用全身供血的20%。血供应是通过极独特和复杂的毛细血管网实现的，该血管网展开长达650多公里，面积近20m2。脑血管网在血管通透性、调节血流、白细胞通行、血凝和血管张力等方面和其他器官和组织不同。血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）一词被用以描述中枢神经系统（central nervous system，CNS）用以调节血液和神经组织间分子、离子和细胞等物质运动的特性；为神经元正常功能提供适当的细胞内外环境；另外，BBB能限制毒素、病原体和自身免疫系统的物质不能进入CNS。BBB是维持CNS正常功能必需的血和脑组织弥散屏障，BBB的内皮细胞区别与身体其他部位的内皮细胞，主要在于其窗孔缺如，缺少饮液囊泡传递，但在内皮细胞衔接处却存在着广泛的紧密连接（tight junctions，TJs）。TJs限制亲水分子横过BBB的超细胞流通。相反，小亲脂性物质诸如O2和CO2则能按其浓度梯度自由的弥散横过质膜。营养物质如葡萄糖和氨基酸等进入脑实质是取道传导器（transporters），而受体-介导的胞吞作用（endocytosis）介导较大分子如胰岛素、瘦素（leptin）和转铁蛋白（iron transferrin）的摄取。BBB是多个血液-中枢神经系统分界面之一，除BBB占此交界面的最大面积外，尚有血-脑脊液屏障、血-视网膜屏障、血-神经屏障和血-迷路屏障，其对CNS生理功能也有重要作用。此外，在某些CNS的关键部位，BBB的结构和功能是不完善的，这些无保护区包括松果体、神经垂体、极后区（area postrema，位于4脑室尾端的延髓背面，此处内皮细胞无紧密连接结构，允许脑组织和血液以及CSF分子的自由交换，作为化学收纳器得以探测血中毒物和催吐药物，而促发呕吐）、穹隆下器（subfornical organ，位于穹隆腹侧，在第三脑室背面室间孔水平突入第三脑室，穹隆下器与心血管活动的调节、食欲和能量的动态平衡有关。此外，穹隆下器的神经元有多种血循环中不能通过BBB的激素的受体，诸如血管紧张素、心房钠尿肽、内皮缩血管肽和松弛素等；另外，尚有对血渗透压敏感的渗透压感受器的神经元、调节抗利尿激素分泌神经元活动的神经元和控制口渴的神经元，调节体液平衡）、正中突起（median eminence，是下丘脑下缘的一部分，居于漏斗后垂体柄顶的灰结节上的小凸起。它是在下丘脑分泌的下丘脑促垂体激素-释放和抑制调节激素-进入到门脉系统前予以收集。这些下丘脑促垂体激素包括：促肾上腺皮质释放激素、促性腺释放激素、促甲状腺释放激素、生长激素释放激素和多巴胺。这些激素继续刺激或抑制从前垂体释放激素）和终板血管器（vascular organ of the lamina terminalis，位于视上隐窝上方，紧靠下丘脑-视交叉后方的下丘脑是机体最重要的体温调节中枢）。这些区域是位于第三脑室和第四脑室边缘的中线结构，故统称为室周器（circumventricular organs），因此处的BBB缺陷或缺如，则允许血载分子可弥散进入CNS，得以调节内分泌和自主神经系统的功能。

一、血脑屏障／血管神经单元的构造和功能

BBB一直被认为是由毛细血管的内皮细胞所组成，是由紧密连接蛋白构造限制和固定的屏障，以调节其开关。现在认识到BBB事实上是动态的，具有较大的通透范围，其是由内皮细胞和与其连接的星形细胞和神经元的多种细胞通过细胞内和细胞间信号传递等所控制的。近年来，关键观念的进展是认识到BBB实际是血管神经单元（neurovascular unit，NVU）的重要核心组成部分。

（一）神经血管单元

1.神经血管单元（neurovascular unit，NVU）的结构

NVU由多种细胞类型组成。主要为内皮细胞：单层内皮细胞借紧密连接将每个内皮细胞端对端对接成圆圈状，多个相邻内皮细胞再通过细胞间TJs相互粘到一起，而细胞本身和细胞间连接处是三细胞粘连处，内皮细胞环环相连呈管状，构成毛细血管的内壁，动脉血流得以从管腔通过至小静脉。除内皮细胞外，BBB／NVU还有多种腔外壁细胞以维持其动态性和功能的完整性，主要包括周细胞（pericyte）、非细胞成分的基底膜（由血管和神经元细胞分泌的细胞外基质蛋白构成）、星形细胞终足（包绕﹥98%毛细胞外壁）和神经元等组成（见图3-1-1）。

（1）内皮细胞：

CNS的毛细血管内皮细胞的特点是形成高度极化细胞，被紧密连接结合在一起，这就更能限制分子和离子在细胞间的运动。另外，CNS的内皮细胞无小窗孔，有极低的细胞饮作用／吞胞转运作用（transcytosis），这就限制了分子通过细胞的运动。

CNS内皮细胞的高度极化性质使其能发展特殊的传导功能，如表达流出传导器（efflux transporters），其具有排除有被动弥散通过细胞膜能力的亲脂性毒素，以及表达特殊的传导器使必需营养物质能通过BBB进入脑内。大分子和亲水性分子几乎被TJs和细胞膜完全排除在CNS外，而小分子和疏水性分子将能很好的通过BBB。然而，很多这些分子被流出传导器而排出CNS外。另外，内皮细胞腔面内衬一层多糖-蛋白质复合体（glycocalyx），该复合体是BBB的主要屏障，为内皮细胞提供电荷／大小的滤网，得以限制分子和细胞的相互作用。虽然，BBB绝大多数功能是在内皮细胞实施的，但NVU的其他细胞类型和血细胞也参与其功能的实施。

（2）壁细胞（mural cells）

1）内皮细胞的腔外面包绕者壁细胞，包括血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMs）和周围细胞。VSMs只包绕毛细血管动脉侧的较大血管有较厚的动脉壁。在动脉和小动脉，这些细胞都有肌球蛋白（myosin）纤维，有收缩能力以控制血管扩张／血管收缩以控制血流。

2）周围细胞在毛细血管腔外面形成一不完全的层面。其发出手指状的突出以N-钙粘素（cadherin）介导的聚乙二醇销栓（polyethylene glycol，PEG）和插座连接（socket junctions）相结合。周围细胞功能包括血管的形成、血管重塑、血管张力和BBB的形成和功能。其作为NVU的多功能膜具有以下功能：①调节内皮细胞定向，丰富内皮细胞紧密和黏连蛋白以及总体流动、吞胞转运作用（充满流体的囊泡穿内皮传送）；②调节新形成脑微血管的稳定和结构；③分泌和调节基底膜的细胞外基质蛋白水平；④调节毛细血管的直径和血流；⑤提供脑的清除和吞噬功能。

周围细胞和内皮细胞通过几型整合素（integrin）连接和共享同一基底膜。在基底膜缺如区域，周围细胞和内皮细胞膜呈指状交错，被称为销栓和插座连接（peg and socket contacts），其形成周围和内皮细胞两者的直接接触，且含有几种不同的跨膜蛋白。其中N-钙粘素为周围和内皮细胞的关键黏连蛋白。成对的缝隙连接蛋白或结合素43（connexin 43，CX43），半渠道（hemichannels）各自表达在周围和内皮细胞，形成裂隙连接（gap junctions）允许周围和内皮细胞间分子的传导。粘黏斑块（adhesion plaques）和细胞桥粒（desmosomes，上皮细胞膜中局部增厚的部分）相似，含有纤维连接蛋白或纤连蛋白（fibronectin）沉积在周围细胞和内皮细胞间隙。CX43在星形细胞-内皮细胞以及星形细胞-神经元界面也很丰富。各种类型的紧密联合蛋白、紧密联合调节器蛋白和粘黏连接直接调节内皮细胞-内皮细胞的联系，从而构成BBB的解剖基础。

（3）基底膜（basal lamina，BM）：

身体所有毛细血管都被BM包绕，其作为构造基质，担任细胞和分泌分子，与血管黏合和相互作用。BM由4种主要成分组成，包括有Ⅳ型胶原、层黏蛋白（laminins）、巢蛋白（nidogen）和类肝素蛋白多糖（heparan sulfate proteoglycans，HSPGs），另外，还有其他多种糖蛋白。在CNS，毛细血管是由两层BM包绕，即内部的内皮细胞BM和外部的脑实质BM。内皮细胞BM是由包埋在其中的内皮细胞和周围细胞分泌所得；脑实质BM是星形细胞分泌所得，通过由营养不良蛋白聚糖（dystroglycan）等介导的蛋白-蛋白交互作用连接星形细胞足突到BM。两种BM有不同的分子组成，内皮细胞BM富有层粘蛋白α4和α5，而实质BM富有层粘蛋白α1和α2。所以，分子和细胞进出脑实质不只要求能通过内皮细胞，也需要穿越两层BM。

（4）星形细胞：

星形细胞是CNS的主要胶质细胞，它发出复杂的细胞突出插入突触、郎飞结和血管，这就使得星形细胞能感知和调节神经元活动和血管功能，并综合这些过程达到调节动脉收缩／扩张，旨在反应神经元活动调节区域特殊的血流。星形细胞也证实能调节毛细血管内皮细胞紧密连接和传导器的功能。星形细胞足突插入血管的鞘中，表达水通道蛋白4，它是CNS水内环境稳定的重要调节器。

（5）免疫细胞（immune cells）：

一系列的各种免疫细胞与BBB相互作用在屏蔽处介导免疫力。血管周围的巨噬细胞寄居在星形细胞足突和血管壁之间，依靠吞噬细胞残碎片提供一连串的防卫作用。这些细胞是源自血源性祖细胞（progenitors），动物实验证实这些细胞80%于3个月内被替换。在CNS特殊区域肥大细胞和血管关联，但它在CNS免疫和BBB调节中的作用尚不完全清楚。在CNS实质，寄居小胶质和单核细胞系列，它们作为抗原呈递细胞启动适应免疫反应。小胶质的亚型与CNS血管相互作用，并能调节免疫细胞通过BBB。

2.血脑屏障／血管神经单元的分子组成成分

（1）紧密连接（TJs）：

内皮细胞的紧密连接由紧密连接和黏附连接（adherens junctions，AJs）组成。

1）紧密连接：

超微构造上，TJs是一连串膜内绳股状物跨越临近内皮细胞的细胞间裂隙。TJ的细胞成分是由3种细胞整合的穿膜蛋白：claudin、闭合素（occludin）和连接粘黏分子（junctional adhesion molecules，JAMs）组成，以及多种细胞质辅助蛋白，包括小带闭锁蛋白（zonula occludens proteins）如ZO-1、ZO-2、ZO-3和扣带素（cingulin）。这些细胞质辅助蛋白的作用是将膜蛋白和细胞骨架蛋白-肌动蛋白连接在一起，这样才能维持内皮细胞构造和功能的完整性。这些穿膜蛋白磷蛋白是TJs的主要细胞外成分，构成旁细胞屏障（paracellular barrier）。它们取道同种的交互作用，介导细胞-细胞的黏连，可能还有调节BBB通透性和白细胞穿内皮细胞的迁移功能。

2）黏附连接（adherens junctions，AJs）：

AJs介导内皮细胞间的相互粘黏，调节旁细胞的通透性。AJs由膜钙依赖蛋白，即穿膜蛋白钙粘素（cadherin）取道中介蛋白连环蛋白（catenins）形成细胞间的粘黏联系，也与骨架蛋白-肌动蛋白相连接。

另外，内皮细胞选择黏附分子（endothelial cell-selective adhesion molecule，ESAM）的蛋白质，具有连接黏附分子-1的类似功能，与紧密衔接点-1及紧密连接跨膜蛋白如闭合素、claudin-5一起，参与调节内皮细胞间的连合。TJ和AJ的各种成分，特别是几种ZO和catenins是已知的最有交互作用和更能限制跨越内皮细胞通透性的成分。

内皮细胞选择黏附分子的蛋白质，具有连接黏附分子-1的类似功能，与紧密衔接点-1及紧密连接跨膜蛋白如闭合素、claudin-5一起，参与调节内皮细胞间的连合。

（2）传导器（transporters）：

CNS内皮细胞高度极化性质造成其内腔膜和腔外膜成分截然不同。在CNS内皮不同细胞膜特殊表达不同的传导器，其与高阻抗的TJs结合决定血和脑组织之间分子和离子的运动。现已发现一系列的分子传导器，其在CNS的内皮细胞比非神经组织的内皮细胞要丰富得多，两者都具备清除毒素和输送营养物质的功能。

几个外流传导器包括MDR1／P-糖蛋白（MDR1即multidrug resistance1，是多药耐药1的简称；P-glycoprotein是渗透性糖蛋白，简称P-gp或Pgp）表达在CNS的内皮细胞，起到限制外源物进入CNS。

Pgp是ATP-结合的盒子传动器和一个整合膜蛋白，使用ATP的水解能量催化分子跨膜迁移。它表达在CNS内皮细胞的腔面，转送多种不同的分子进入血液。了解传动器的意义在于：虽然TJs提供紧密屏障允许亲水分子和亲脂性分子能被动弥散通过细胞膜，但是很多这些分子却被外流传动器阻止不能进入CNS。动物实验证实Pgp-缺陷表现为白细胞粘黏的极大增加。

（3）白细胞黏附：

CNS内皮细胞的定义不仅按其表达的基因，更重要的是缺乏可增加渗透性的基因。白细胞黏附分子（leukocyte adhesion molecules，LAMs）是表达在内皮细胞表面的分子，LAMs启动白细胞的黏附作为进入组织的第一步，随后跟随多步过程，包括滚动黏附到内皮细胞，牢固黏附和血细胞渗出。几个表达的LAMs有E-选择蛋白和P-选择蛋白（滚动黏附）、细胞内黏附分子1（ICAM1）和血管细胞黏附分子1（牢固黏附）。正常时这些分子在CNS内皮细胞的表达比周围内皮细胞要低，但当CNS炎性发生在如卒中和MS等时这些分子的水平皆上调。另外，质膜囊泡联合蛋白（plasmalemma vesicle associated protein，PLVAP）也是在BBB崩溃的病例情况下上调，伴随小窗孔的形成、细胞内吞作用的摄取和白细胞的穿过。

3.血管神经单元的生理功能

神经血管单元是维持脑功能正常的动态平衡。脑依靠持续的血液供应得以维持生存和正常功能，脑血流（cerebral blood flow，CBF）的中断会导致大脑功能障碍和死亡。所以，需要有精细复杂的脑血管控制机制来确保脑血供应，以满足其能量的需要。因此，神经活动引起CBF大量增加（功能性充血），可以为脑活动输送能量物质基质和排除毒性副产物。脑血管的自我调节可使CBF在一定的血压范围内保持恒定，保护脑不受灌注压的波动的不利影响。内皮细胞上的特殊受体能转换机械性（剪切性应激）和化学刺激，以及释放有效信号分子，诸如一氧化氮、内皮素和前列腺素。这些内皮介质能促进多种功能，如局部血流分布、免疫监视（与血管周细胞协作）和止血平衡。大脑内皮细胞之间的紧密连接，附加高度特殊化的膜传输器对血液和脑之间分子交换进行调节，这就是BBB的基础。相反，血管腔内侧的传输器能清除脑的代谢副产物。当内皮生长因子配合成神经细胞迁移和分化时，内皮细胞对脑的发育、神经可塑性和修复发挥了关键的营养作用。

生理和病理刺激影响功能NVU的机能调节是通过复杂的细胞-细胞、细胞-细胞外基质相互作用和旁分泌细胞-细胞信息传递来完成的。所以，调节局部脑血流、BBB的通透性、传送机制、神经免疫反应和神经血管重塑（血管新生，angiogenesis）等主要功能整合都是在NVU实施的。

（二）血脑屏障生理情况下的开启

BBB为CNS提供一特殊的微环境，使其不受血浆成分或循环中能使神经元功能紊乱的神经活性物质的突然波动的影响。然而，适度和可逆性的BBB的开启还是有生理学的作用。血浆是正常脑修复过程所需因素的丰富源泉。BBB的生理性开启也允许CNS的免疫学检测和允许神经元取样血浆成分作为脑在正常调节机制中脑关键功能的一部分。BBB生理性开启是很好调整的过程，是在对局部释放物质的反应而出现。有能力改变BBB通透性的化学性分子起源于三个主要方面：神经血管单元的内皮细胞、星形细胞和紧接毛细血管的神经元终末。已发现介导BBB开启的介质有：谷氨酸盐、天门冬氨酸盐、腺苷三磷酸、内皮缩血管肽-1、一氧化氮、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素1-β。其他影响BBB通透性的体液因子有缓激肽、5-羟色胺、组织胺、P物质等。BBB生理性通透性增加是由于TJ旁细胞通路的暂时性开放。

二、疾病状态的血脑屏障改变

血脑屏障开启的病理生理：BBB开启在CNS某些疾病的发生和发展起着至关紧要的作用。BBB通透性的增强是原发性脑病损的反应，普遍伴随各种脑损伤发生，包括外伤性脑损伤、缺血性卒中、脑实质内出血、原发性和转移性脑新生物、炎性疾病（脑膜炎、脑室炎和脑脓肿）和严重的中毒代谢性脑病。BBB特别的病理改变，诸如内皮细胞紧密联合（TJs）的开启、胞吞作用（transcytosis）的增强、细胞外基质的损害、上调穿膜水传道器改变营养的运输和小孔形成和导致屏障的衰竭。虽然造成脑病损的最初病理不同，但导致BBB完整性的丧失的最后共同通路却相同。

很多神经系统疾病的病理改变和发病机制中，BBB起着重要的作用，如卒中、多发性硬化、脑水肿和脑外伤，Alzheimer病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化和癫痫，以及缺血／再灌注和炎症反应等。这些病理情况能够造成BBB破坏使离子和分子功能崩溃和免疫细胞浸润。这种崩溃对疾病的病理状态可能是有益的，如允许免疫成分进入CNS对病损的残骸进行清理和修复损伤；但这种崩溃对疾病过程更是有害的，因其造成神经元的功能障碍、损伤和最终导致神经元变性。广泛的BBB破坏可导致脑血管源性水肿，由于水和血浆蛋白运转进入CNS运动的增加，导致脑体积相应增加，轻度增加时能借减低CSF和脑血液体积得以代偿；在严重的病例将造成颅内压增高、血低灌注和脑组织缺血，以及脑疝和死亡。由于CNS的细胞结构不同，血管源性水肿影响CNS的部位也不同，白质因水最易沿着其轴突纤维束运转故最易受损。水肿能导致髓鞘的崩溃、星形细胞反应和神经元功能障碍。在多数疾病情况下，BBB破坏是继发于原始疾病的病理生理改变，如外伤性脑损伤和卒中。以外伤性脑损伤为例：脑外伤造成BBB破坏是由基质金属蛋白酶-9（Matrix metallopeptidase 9，MMP-9）和水通道蛋白（aquaporin 4，AQP4）作为媒介所致。在损伤的早期，血管机械性破裂造成脑实质内出血，导致对血液的炎性反应连续损害BBB。巨噬细胞的募集和小胶质细胞的激活将造成自由基和蛋白酶的释放。脑室内CSF、MMP-3和MMP-9水平的增高对BBB的开发和脑损伤的继发性出血都有重要的关系。

第二节　脑水肿

脑水肿（brain edema）可简单定义为液体过度积聚在脑实质内［脑组织的细胞内和（或）细胞间隙中］，简单讲，脑水含量增加超过正常的含量的80%左右定义为脑水肿。脑水肿见于多种神经内外科病理情况。

一、脑水肿病理生理机制

脑水肿的细胞分子水平病理生理机制很复杂。简单讲是由于损伤细胞的肿胀、受损血管的渗漏和吸收通路的阻塞迫使液体进入脑组织所致。细胞和血管损伤激活一系列级联反应过程：首先是谷氨酸盐释放进入细胞外间隙，谷氨酸刺激使细胞膜上的钙和钠的进入开放的通道。细胞膜的腺苷三磷酸酶（ATPase）泵排出1个钙离子置换3个钠离子进入。钠在细胞内积聚产生渗透压梯度，从而使水过度进入细胞，致使细胞体积增大，从而造成细胞功能障碍，最终，缺氧耗竭细胞的能量储备，使钠-钾ATPase功能丧失和钙置换降低。

因为细胞膜能量依赖的钠泵失效，钠积聚于细胞内，而水则从细胞外流入细胞内以维持渗透压的平衡。钙在细胞内的积聚激活细胞内细胞毒性过程。该过程的炎性反应是借诸如c-foc和c-jun，即早期基因和细胞活素类（cytokine）等物质的形成而启动的。小胶质细胞被激活，并释放自由基和蛋白酶等侵袭细胞膜和毛细血管的物质，一旦细胞膜被破坏，细胞再不可能恢复正常。

自由基对细胞有毒性作用。反应性氧自由基，如过氧化离子、过氧化氢和氢氧（羟）离子是花生四烯酸的系列反应产物。花生四烯酸释放的脂肪酸等为损害性分子的供应源泉。一氧化氮（NO）也是自由基的源泉。巨噬细胞和小胶质细胞通过可诱导或免疫NO合成酶（iNOS）作用形成NO。

当中枢神经系统（CNS）外伤和缺血时，诸如谷氨酸、自由脂肪酸或细胞外高钾等介质成分被释放或激活，这将造成神经细胞的二级肿胀和损伤。其他物质如组织胺、花生四烯酸、和自由基包括NO也考虑为脑水肿的介质，但这些成分的作用不如缓激肽（bradykinin，BK）清楚。在脑水肿级联反应过程中，上述各种介质可能相互增强。BK可能在冷冻病损、脑震荡、脊髓外伤和缺血性脑损伤情况下的脑水肿发挥更重要的作用。脑水肿的结果造成的继发性病损是颅内压增高，继发脑灌注减低和脑组织缺血。因为脑组织、血液和脑脊液（CSF）三种成分构成颅内组织的总体积，三者被包裹和限制在坚硬的颅骨内，各自体积为脑1400ml、脑脊液150ml和血液150ml，正常情况下持续不变。若三者成分之一体积增加，势必会减少其他成分的体积和总体积的增加。脑水肿时脑内水分过度增加使脑体积增大，但颅骨容量不增，故其内所有成分都受到程度不同的压迫。此外，原发血流紊乱也进一步加重脑水肿。当脑组织、血或CSF体积继续增高，调节机制失效，颅内压则会进一步增高。ICP严重增高最终将造成全脑的脑血流降低。最严重广泛的脑缺血会产生脑死亡。程度较轻ICP增高和血流的降低能造成相对较轻的脑梗死，但范围仍很广泛。ICP增高和脑灌注压，即脑血管内平均的血压之间的差异及其降低的持续时间是脑损伤的主要决定因素。若ICP增高和脑灌注压延续不断降低，将导致预后恶劣的脑疝出现，脑疝预期不可逆的脑损害和死亡。但必须认识到ICP增高是脑水肿重要结果，但脑水肿绝不是ICP增高的同义词，因为ICP增高也可由其他多种发病机制所造成。

二、脑水肿的类型

脑水肿主要分为血管源性（vasogenic）脑水肿和细胞毒性（cytotoxic）脑水肿两种；另外，还有根据病原而不是按照实际解剖学部位的分类包括间质性（interstitial）或液体静力学（hydrostatic）脑水肿、渗透性（osmotic）脑水肿和充血性（hyperemic）脑水肿等。血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿两种在神经科临床中有重要的意义，两者独立存在的很罕见，多为两种类型重叠并存或先后出现。

1.血管源性脑水肿

血管源性脑水肿是因构成BBB的毛细血管内皮细胞的紧密接头处和星形细胞突出破坏造成血管内的液体和溶解质如蛋白等流入脑实质的血管外间隙所致。这是最常见的脑水肿类型，一旦血浆成分通过BBB造成的水肿，其将迅速广泛地扩张，因为水进入脑白质，会在细胞外沿着轴突的纤维束迅速扩张，故血管源性脑水肿以白质受累最突出，但灰质也可受累。影像学上该型脑水肿低信号现居于皮层下脑白质，皮层灰质不受累，使灰白质的交接面显现的更明显。该型脑水肿多见于出血性脑挫伤、脑瘤、局部炎症、脑静脉梗阻、脑缺血后期有梗死继发性出血时和高血压脑病。血管源性脑水肿是由于BBB功能障碍所致，造成BBB功能障碍的机制：①高血压造成的物理性脑毛细血管破坏，压力直接作用迫使液体直接从毛细血管内渗透至脑细胞外；②脑外伤合并出血；③肿瘤促进释放血管活性和内皮破坏成分的肿瘤-促进释放（如花生四烯酸、兴奋性神经递质、十二烷样物质、缓释肽、组织胺和自由基，以及有减弱BBB紧密连接作用的血管内皮生长因子-VEGFs）。该水肿亚型如脑瘤对类固醇治疗（如地塞米松对减低VEGF有效）和渗透压疗法有效；而其他血管源性水肿，如缺氧和水中毒所致脑水肿可能对渗透压疗法有效，而对类固醇治疗无效。

2.细胞毒性脑水肿

该型脑水肿BBB保持完整，水肿是由于ATP-依赖的离子传导（钠和钙泵）衰竭所致，结果造成钠和水在细胞内潴留和脑细胞肿胀，多见于头颅外伤和缺氧。肿胀的脑细胞包括胶质细胞、神经元和血管内皮细胞，故细胞毒性脑水肿主要影响灰质，也影响白质。脑细胞肿胀始于病损后几分钟，可能是由于嗜中性颗粒白细胞和细菌释放的毒性因子所致。影像学可见灰质为主和白质的低密度，正常灰质和白质的界面丧失。多见于缺血性卒中早期、中毒、缺氧和头颅外伤。

3.间质性脑水肿

间质性脑水肿见于梗阻性脑积水，当CSF流出受阻和脑室内压力增高时。该型脑水肿是由于CSF-脑屏障破溃，导致CSF横过室管膜外溢进入脑室周围白质的细胞外间隙。该型脑水肿和血管源性水肿的区别在于该型脑水肿的渗出物为CSF，几乎不含有蛋白。该型水肿对类固醇激素治疗无效，对渗透压治疗亦不佳。

4.渗透压型脑水肿

正常CSF和脑细胞外液的渗透度（osmolality）轻度低于血浆的渗透度。当血浆被过度的水稀释时，脑渗透度将会超过血浆的渗透度，从而产生异常的压力梯度，结果水从血流向脑组织造成脑水肿。常见的病因有过度水饮入或低钠、抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）、高渗透压高血糖状态快速降低血糖高渗透压非酮体酸中毒。

三、脑水肿常见的病因

（一）脑水肿常见的病因

1.神经系统疾病

颅脑创伤、脑瘤。缺血性卒中和脑实质内出血。所有病原的脑膜炎和脑炎。其他脑感染如囊尾幼虫病和弓形虫病。

2.非神经系统疾病

糖尿病酮酸中毒，乳酸酸中毒昏迷，恶性高血压，高血压脑病，爆发性病毒性肝炎，肝性脑病，Reye综合征，全身中毒（CO和铅），低钠（如抗利尿激素分泌不当，SIADH）。鸦片药物滥用和依赖，某些爬行动物和海洋动物咬伤，高海拔性脑水肿（HACO）。

（二）不同病因所致的脑水肿

不同病因所致的脑水肿类型和发病机制各有不同，同一疾病在疾病的不同阶段也不尽相同。

在此举创伤性脑损伤为例简述如下：伤性脑损伤后的脑组织损伤由两种不同的病理过程所决定。在原发创伤当时，CNS遭受剪切力（shear force）伤害，导致BBB神经血管单元的机械性变形。脑毛细管渗透性增加和其后出现的血管源性脑水肿是TBI后脑组织水分增加的主要原因。继发于BBB障碍的蛋白血管外渗出，使细胞外蛋白增加了渗透梯度和异常液体的积聚，其程度超过脑室和蛛网膜下腔能代偿的能力，血管外渗出蛋白也阻碍液体从脑中清除。

继发性脑损伤本质是缺血性质的，且诱发细胞成分造成水肿形成——细胞毒性脑水肿。这是因为继发于TJ蛋白的破坏，释放炎性介质诸如细胞内粘黏分子（ICAM-1）和血管内皮生长因子（VEGF）和线粒体功能障碍。基质金属蛋白酶9（MMP-9）的激活造成神经血管单元的基底膜的蛋白质水解和组织损伤的进一步发展。

除以上机制外，跨膜水传送在脑肿胀过程也起相当作用。正常脑中，水通道蛋白在毛细血管周围的星形细胞足突上表达。TBI造成反应星形细胞的AQP4上调。AQP4上调不只限于TBI也见于其他颅内疾病。AQP4表达和增强CT确定的脑水肿程度有明显的相关性。治疗策略旨在减轻水肿形成的不同阶段，重点放在处理TBI后BBB的动力学。最近有研究证实早期外科干预，如颅骨切除减压术和脑挫伤清除术有降低MMP的水平和限制BBB崩溃的病理过程。

四、脑水肿的治疗

脑水肿治疗应针对不同病因给予病因治疗，不同类型的脑水肿和疾病不同阶段阶发生的其他类型的脑水肿也应给予相应的治疗。

（王纪佐）

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