第三节　原始心管的发育和演变

一、原始心管和心球的发育

胚胎19天左右在胸壁胸膜中胚层的U型生心区域（cardiogenic region）生成一对心内膜管（endocardial tube），后者在胚胎21天的对褶过程中被带入胸腔，并在中线处通过程序性细胞死亡过程融合成单一的原始心管（primary heart tube）、心肌、心胶冻和心包膜（图1-17）。同时中胚层还形成心包腔、胸膜腔和腹膜腔。

原始心管（亦称直心管）的外型类似花生果，有局部膨大处和膨大处之间的束腰（图1-18）。从尾侧至头侧方向，两条呈八字的左右静脉窦角（sinus horn）汇入原始心房（primary atrium）。

原始心房的头侧为膨大的原始心室（primary ventricle），两者之间的束腰处为房室间沟（atrioventricular sulcus）。原始心室的头侧为膨大的心球（bulbus cordis），其头侧连接第1对弓动脉。原始心室和心球膨大处之间的束腰为球室间沟（bulboventricular sulcus），由于心球的下部将发育形成右心室的大部，因此球室间沟又称之为室间沟（interventricular sulcus）。

胚胎22天（胚胎大小约2.5～3mm）心脏开始跳动，24天血液循环开始，原始心管将发生一系列的形态和结构演变，至胚胎28天左右形成心脏的基本形态，这一结构变形过程称之为心袢形成（looping）（图1-19）。

演变过程为原始心管心球的尾侧膨大并向尾腹侧及右侧弯曲，心球的头侧形成动脉干（truncus arterio-sus），尾侧形成动脉圆锥（conus cordis）和未来的右心室（future right ventricle）。动脉干将形成左右心室的流出部分，其头端为主动脉囊（aortic sac），它参与主动脉弓的形成。

原始心室膨大并向左侧移位，原始心房和静脉窦角结构向头背侧及左侧弯曲和移位，这样形成了心脏结构基本的空间位置关系。左右心室在尾侧，左心房在头侧，右心室在左心室的右侧（右袢，r-looping），右心房在左心房的右侧。

如果心袢形成过程中出现异常，如空间位置错误，则形成十字交叉心；如果心球膨大并向左侧弯曲，则形成左心室在右心室的右侧（左袢，l-looping），导致大动脉及与心室连接异常等各种心脏大血管畸形。

二、原始心房、静脉窦角及肺静脉的发育和演变

胚胎第4～5周，右静脉窦角与原始心房的右后壁融合，形成窦房开口（sinoatrial orifice）。窦房开口周围的心房壁由光滑的静脉壁成分构成，并逐渐扩展形成未来右心房壁的光滑部分，而富含肌小梁的原始心房右侧部分逐渐向右腹侧移位并部分萎缩形成未来右心房壁的肌性部分和右心耳。与左心耳相比较，右心耳形态呈宽、短的三角形。

至心脏发育成熟，光滑部分与肌性部分的交界处为一隆起的肌性结构，称之为终嵴（terminal crest），是识别右心房的重要解剖标志之一。

左右心房随原始心管的膨大和向右下弯曲而上移至头侧和背侧，两个心耳位于两侧最外方。如果移位出现异常可导致心耳同时位于一侧，称之为心耳并置，包括右心耳并置（juxtaposition of right atrial appendage，JRAA）和左心耳并置（juxtaposition of left atrial appendage，JLAA）。心耳并置多伴随有明显的心血管结构异常，包括室间隔缺损、三尖瓣异常、腔静脉异常和主动脉异常等。

右静脉窦角发育变化的同时也牵拉残存的左静脉窦角向右侧移位至右静脉窦角开口旁。通过右侧静脉窦的这一套叠过程，上腔静脉、下腔静脉和冠状静脉窦的开口被牵拉至解剖定义上的右心房后壁，在此形成与右心房的沟通（图1-20）。

同时在上腔静脉、下腔静脉和冠状静脉窦的开口的左右两侧形成一组扁平的瓣膜型结构，即左右静脉窦瓣（图1-21）。静脉窦瓣的头侧融合形成一过性的间隔成分，即假性间隔（septum spurium），左侧的静脉窦瓣将参与后来的继发房间隔形成，形成卵圆窝的上、后、下缘。如果出现发育异常，则可能形成特殊位置的房间隔缺损，如静脉窦型房缺，包括上腔静脉型和下腔静脉型，以及无顶冠状静脉窦型房缺。

右侧的静脉瓣部分退化消失，部分继续保留，头侧的静脉瓣完全消失，导致上腔静脉入口无瓣膜结构，中部和尾侧的瓣膜后期将演变为下腔静脉瓣（Eustachian valve）和冠状窦瓣（Thebesian valve）。

下腔静脉瓣在健康成人中有较大的个体差，大部分个体的下腔静脉瓣出生后基本退化消失，少部分人可有残留。残留的下腔静脉瓣主要表现为膜性结构，可呈瓣样或网状，肌性结构罕见。若与冠状窦瓣连接成网状结构，则称之为Chiari网。冠状窦瓣出生后多数退化消失，少数保留，瓣膜狭窄者罕见。

在右房发育和演变的同一时期，左房经历了不同的演变过程。在胚胎早期第3～4周，原始心房的左后位置有原始肺静脉丛生成，并逐渐融合生成肺静脉分支和肺静脉总干。肺静脉总干与左侧心房后壁连接并开口于此，之后肺静脉总干逐渐扩张形成左侧心房的大部，最终形成光滑的解剖定义上的左心房壁，其特征为内膜光滑，无肌性结构。伴随着肺静脉总干的扩张，与其相连的4支肺静脉分别被带入并开口于左侧心房。而原始的左侧心房结构被推向腹侧和左侧，萎缩形成左心耳，其内有梳状肌性结构（图1-22）。

如果肺静脉总干未能与左心房相连接，则会出现完全肺静脉异位连接和引流，其分型与原始肺静脉丛和其他静脉系统的胚胎发育有关。

胚胎第3～4周，原始肺静脉丛分别与主静脉系统、卵黄静脉系统和脐静脉系统相连，而肺静脉总干与左侧心房不连接。此时胚胎发育若出现异常，肺静脉的血只能经主静脉系统和卵黄静脉系统绕回心脏。

经主静脉系统者分别为经冠状静脉窦回流的心内型完全肺静脉异位引流，和经垂直静脉、无名静脉或奇静脉、再经右上腔静脉回流的心上型完全肺静脉异位引流；经卵黄静脉回流者为心下型完全肺静脉异位引流（图1-23）。

若肺静脉总干未与左侧心房连接，而是与右侧心房连接，也表现为心内型完全肺静脉异位引流。

多数人有4支肺静脉分支连接左房，发育异常时数目有变化，可表现为3支或2支，也可表现为5支或单支。如果连接左侧心房的位置异常，或房间隔的位置发育异常，可以出现肺静脉分支直接连接右心房，表现为部分肺静脉异位引流。

三、房间隔的发育和演变

胚胎第4周的晚期，约26～28天，在原始心房的顶壁正中线房壁向内凹陷，形成镰状隔膜，即原发隔（septum primum），又称第一房间隔，以纤维结构为主，无肌性结构。原发隔自上而下呈矢状位向房室管方向生长。

同时房室交界处，也称之为房室管的背侧壁和腹侧壁分别增生突起，形成前、后心内膜垫（endocardial cushion），随后两者对接、融合成为中间隔，后者将房室管分隔成左、右房室通道。

在原发隔下缘与房室管内膜垫（即中间隔）之间，暂存一孔，即原发孔（foramen primum），又称第一房间孔，为房内血流通道（图1-24）。

随后原发隔继续向下生长使原发孔逐渐变小，并与房室管内膜垫融合，最终封闭原发孔，将原始心房分隔成两部分，即左心房与右心房。在封闭之前，原发隔的上部逐渐吸收而出现若干个孔，此即继发孔（foramen secundum），又称第二房间孔（图1-25）。

胚胎第40天左右，在原发隔的右侧，由心房的顶壁又发生一肌性隔膜，即继发隔（septum secundum），又称第二房间隔。此隔向下生长，但不完整，呈新月状，其下缘围成一孔，称为卵圆孔（foramen ovale）。卵圆孔位于房间隔的中下部位，邻近下腔静脉入口，使氧饱和度较高的下腔静脉血易于直接进入左心房。卵圆孔和继发孔构成成熟胎儿心脏的房间通道（图1-26）。

原发房间隔如果发育异常可出现原发孔型房间隔缺损、卵圆孔未闭、筛孔型房缺和房间隔膨出瘤等。有的学者认为左房三房心与原发隔的过度发育有关。

从胚胎的角度看，生后右心房出现胚胎期残留的膜性结构和肌性结构的概率明显大于左心房，而左心房内几乎没有肌性结构的残留，只有左心耳内有少许肌性结构。临床上也证实正常健康人群中右心房内好发附加膜性或肌性结构，但一般不影响局部血流和功能，不需要治疗。而左房内较少出现附加结构，若有则为条索样或膜样结构，几乎没有肌性结构。

四、房室通道和二、三尖瓣的形成

原始房室管最初位于原始心房和原始心室（未来的左心室）之间，在心袢运动时移位至由心球发育的右心室左侧，后由于房室管的主动迁移或被动牵拉，房室通道逐渐向右侧移位至中线处心室的头侧，并骑跨于左右心室的后方（图1-27），这样就完成了右心室与右心房及左心室与左心房的直线排列顺序。

当胚胎第5周原发房间隔向下发育时，房室管处的心内膜及心肌增生并向内膨大，称之为心内膜垫。从房室交界的断面看，可分为腹侧、背侧和左侧、右侧心内膜垫4个对称部分，此外还有一个突起位于腹侧突起与右侧突起之间（图1-28A）。

胚胎第6周时腹侧和背侧心内膜垫对接融合形成中间隔（septum intermedium），中间隔向上与向下生长的原发隔组织融合封闭原发孔，向下参与构成室间隔膜部，完成初始的左右房室通道。

胚胎第5～8周，二、三尖瓣开始形成，并附着在其周围的胶原纤维组织形成的瓣环之上，主要由心内膜垫和邻近的心肌组织发育和演变而来（图1-28B、C）。

形象地讲，最早期房室交界为一个房室环、一组房室瓣叶和一个共同房室口，随着胚胎发育，腹侧和背侧心内膜垫生成瓣膜样结构，并向对侧延伸，最终融合成一个共同瓣膜，也称之为桥瓣，此时房室交界为一个共同房室环、一组共同房室瓣叶和两个房室口（图1-28B）。

随后，腹侧和背侧的房室环中部逐步向对侧生长，最终形成两个独立的房室环、两组房室瓣和两个房室孔（图1-28C）。左侧的房室瓣有两个瓣叶，称之为二尖瓣（mitral valve），前叶较大，靠前内侧，后叶略小，位于后外侧。右侧的房室瓣有三个瓣叶，称之为三尖瓣（tricuspid valve），前叶较大，位于前方，后叶位于前叶的后外侧，隔叶位于前、后叶的内侧。

尽管房室瓣的形成还不完全清楚，目前普遍认为瓣叶主要由心内膜垫突起的心内膜和心外膜迁移细胞构成，二尖瓣后叶和三尖瓣后叶分别来源于左侧、右侧心内膜垫突起，二尖瓣前叶和三尖瓣隔叶来源于共同的桥瓣，而三尖瓣前叶来源于腹侧突起与右侧突起之间第五个突起。

房室瓣的腱索、乳头肌结构最初由邻近瓣口的心肌组织构成，发育过程中连接房室瓣的肌性成分逐渐纤维化形成纤维组织特性的腱索，主要由心内膜迁移细胞构成。而与心室壁连接的部分仍为心肌组织，并逐渐融合成较大的束状肌性肉柱，即乳头肌。也有人认为房室口周围的心肌组织可能也参与了二、三尖瓣的形成。

左右房室瓣环由心内膜垫分化和增生的结缔组织构成，主要成分为纤维细胞，来源于心外膜和心内膜的迁移细胞。

二尖瓣器的结构较为复杂，胚胎发育异常可导致各种类型的先天性二尖瓣畸形，详见第十一章。

五、原始心室、室间隔的发育

1.心室发育

原始心管的心球尾侧发育成为解剖定义上的右心室，正常心袢运动后位于心脏的右前方。原始心室发育成为解剖定义上的左心室，心袢运动后位于心脏的左后方。

左心室心肌的发育与右心室心肌的发育速度和程度有所不同，其心肌厚度明显大于右心室心肌。从功能上讲左心室为做功器官，较耐受压力，不耐受容量；而右心室为管道器官，较耐受容量，不耐受压力。

胚胎早期心室壁开始分化生成心肌细胞（cardio-myocyte）。通过克隆扩增（clonal expansion），心肌细胞向心腔内生长成柱状的结构，并相互交织成网状，外观呈海绵状，其内含有大量的血窦，与发育过程中的冠状动脉结构进行气体和营养物质的交换，此时的心肌称之为非致密的心肌结构（图1-29）。

这些心肌结构在与心外膜组织间的相互作用过程中，逐渐致密化并分层，由心外膜向心内膜方向逐渐形成致密的心肌结构和肌小梁结构。

胚胎第4周末，随着海绵状的心肌不断被吸收和重建，心室肌小梁出现在心内膜表面，心肌逐渐致密，血窦逐渐退化演变为壁间冠状动脉毛细血管网，而心腔亦随之不断扩大，这一过程称之为心肌致密化。

近些年的研究表明许多心肌病变与遗传基因异常有关，可以表现为胚胎期的结构异常，比如心肌致密过程出现异常，主要出现在左心室，可导致生后的特殊类型扩张型心肌病，称之为左心室心肌致密化不全（left ventricular noncompaction，LVNC）。

肥厚型心肌病不仅仅发生于生后的婴幼儿或成人，也可表现为胎儿期左心室心肌的异常增厚。如果右心室心肌发育不良可导致生后的致心律失常型右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopa-thy，ARVC），表现为8号常染色体异常。

左心室发育不良或右心室发育不良常常伴随在心室流入或流出有严重畸形的患者，比如左心室发育不良常伴随二尖瓣闭锁、主动脉瓣闭锁和主动脉发育不良，包括狭窄和离断；右心室发育不良常伴随肺动脉闭锁或三尖瓣重度狭窄。

2.室间隔发育

室间隔的形成在胚胎第4周的晚期，心球与心室结合处（球室间沟，bulboventricular sulcus）的心肌从尾侧向心腔内突出并向头侧生长为肌性室间隔（muscular ventricular septum），左右心室位于其两侧，两者之间沟通的位置称之为室间孔，呈半月形。同时，随心球的圆锥部左移，圆锥入口骑跨于室间孔上，室间孔平面逐渐向右倾斜。在肌性室间隔右侧壁与右侧心腔内前乳头肌之间形成一条较突出和恒定的肌性条索，称之为调节束或节制索（moderator band）。

胚胎第7周在与心内膜垫形成的中间隔会合之前，肌性室间隔暂停生长，否则提前闭合的室间孔将导致左室与左室流出道分离。之后，肌性室间隔的前部小梁化，称之为原发室间隔（primary ventricular septum），最终演变为成熟间隔的小梁部（trabecular septum）。肌性室间隔的后部表面光滑，邻近房室通道，最终演变为成熟间隔的流入部分（inlet septum）。

圆锥间隔的近端和部分心内膜垫融合构成室间隔的流出或漏斗部分（outlet／infundibular septum）。另一部分心内膜垫发育形成较小的膜部间隔（membranous septum），膜部间隔向前上与流出部间隔连接，向前下与小梁部间隔连接，向后下与流入部间隔连接。至胚胎第8周以后，肌性室间隔、圆锥间隔和膜部间隔三部分对接融合后最终完全封闭室间隔（图1-30）。

膜部间隔、肌性室间隔和圆锥间隔三者的任一部分单独出现发育异常可导致单纯的室间隔缺损，如膜部、肌部缺损等。其中肌部缺损的位置和形态变化较大，有单一的中央型缺损、筛孔型缺损和边缘型缺损等（图1-31）。部分个体可能出现膜肌部的缺损，相对较大，易早期出现肺动脉高压。

如果为三者均出现发育异常，则形成对合不良性室缺，一般较大，出现大动脉骑跨征象，常伴随在各种圆锥动脉干畸形中，如法洛四联症、完全大动脉转位、右室双出口和共同动脉干等。

六、圆锥动脉干和半月瓣的发育

1.圆锥动脉干发育

圆锥动脉干的发育较为复杂，机制尚未完全清楚，有许多学说和假说，有共识，也有不同解释。多数学者将圆锥动脉干的发育分三个部分描述，动脉干、半月瓣和瓣下圆锥结构，尽管这三者在胚胎期是整体发育的。

20世纪60年代早期的胚胎学假说认为主动脉和肺动脉相互交叉和缠绕的空间立体关系的形成主要取决于圆锥动脉干的外旋转；而20世纪90年代以后新的假说认为圆锥动脉干间隔的螺旋式生长方式是主要因素，圆锥动脉干的外旋转是次要因素，并得到了动物实验结果的支持，也得到了多数学者的认可。

同时，近期的动物实验发现神经嵴细胞（neural crest cell）在圆锥动脉间隔的形成过程中有重要的作用，在胚胎早期敲除神经嵴细胞可导致共同动脉干、大动脉转位、右室双出口、法洛四联症和室间隔缺损等畸形的发生。

在室间隔发育的同时，胚胎第5～7周，来自心球头侧的圆锥动脉干内左右两侧壁内膜局部增厚，同时向内膨大生长，形成交错排列的嵴状隆起，即动脉干垫（trancal cushion）和球垫（conal cushion），也称之为动脉干嵴和球嵴（图1-32）。

动脉干嵴向对侧呈螺旋样生长，并相互融合形成圆锥动脉干间隔，将圆锥动脉干分割成两条相互缠绕的管腔，即主动脉（aorta）和肺动脉（pulmonary artery），肺动脉在左前向左后走行，主动脉在右后向右前上走行（图1-33）。

主动脉的远端连接主动脉囊演化的主动脉弓近心端，肺动脉的远端连接左侧第6弓形成的肺动脉分叉处。主动脉和肺动脉的近端连接由球嵴演变形成的半月瓣（semilunar valve）和瓣下圆锥结构，或称之为漏斗部（infundibula）。

球嵴的尾侧生成圆锥间隔（conal septum），或称之为流出道间隔（outflow septum），将原始心球孔的头端，即瓣和瓣下圆锥分成左右两部分，即未来的主动脉瓣和肺动脉瓣，以及左室流出道和右室流出道，它们将通过一系列的旋转和移位后，分别对接解剖定义上的左心室和右心室。

左室流出道的圆锥结构随发育而逐渐被吸收，因而左室流出道直接与二尖瓣结构相连接。右室流出道的圆锥结构未被吸收，所以右室流出道与三尖瓣结构不直接连接。正常左右室流出道内壁均较光滑，无肌小梁结构。如左室流出道的圆锥结构吸收不全，部分残留，表现为先天性主动脉瓣下狭窄。

心室和圆锥的反折处有圆锥心室隆起，通过圆锥心室隆起的吸收和牵拉，将使心球孔从由右侧向左移位至中线，并与从左向右移位的房室孔相毗邻，构成了心脏的支撑系统。

圆锥动脉间隔的正常发育有四个方面的内容：

（1）间隔完整无缺损，如发育不良表现为主肺间隔缺损，或Berry综合征等。如完全无发育，则表现为共同动脉干。

（2）分隔均匀，主动脉与肺动脉内径相近，如发育异常表现为主动脉发育不良或肺动脉发育不良，如法洛四联症。极端的分隔不均表现为主动脉假干（肺动脉闭锁）或肺动脉假干（主动脉闭锁）。

（3）呈螺旋样生长特征，如发育异常表现大动脉转位，大动脉错位、右室双出口、左室双出口等。

（4）圆锥结构与相应心室对接正确、良好，如发育异常表现为室缺、动脉骑跨和心室出口异常，常见于法洛四联症、右室双出口和共同动脉干等。

事实上，多数的圆锥动脉干发育畸形有上述四项中的两项以上，因而造成了这些疾病解剖结构异常的相似之处，使得临床的鉴别诊断较为困难。比如常见的法洛四联症和右室双出口，都归属于圆锥动脉干发育畸形，共有的胚胎异常包括分隔不均和对接不良，但又有各自的特征。法洛四联症仅表现为肺动脉发育不良，而螺旋式生长良好；右室双出口表现为螺旋式生长不良，肺动脉可以发育良好。

此外，左右肺动脉分支的插入连接伴随圆锥动脉干的发育，与部分圆锥动脉干发育畸形和分型相关。

左右肺动脉分支由两侧原基肺动脉独立发育生成，其远端连接肺芽周围的血管网，近端先连接同侧第4对弓动脉，后断开与第4对弓动脉的连接，转而连接第6对弓动脉。左侧原基肺动脉近端在气管前方连接左侧第6对弓动脉近端形成的肺动脉分叉部，而右侧原基肺动脉近端与同侧的第6对弓动脉连接后一起向左侧迁移，并与左侧第6对弓动脉相融合，完成左右肺动脉分支与肺动脉主干的对接（图1-34）。

两侧原基肺动脉的插入连接异常可导致罕见的右肺动脉异常起源于升主动脉或左肺动脉异位起源于升主动脉，主要与第6对弓动脉或第5对弓动脉发育异常有关。

如果左侧原基肺动脉在气管的后方连接肺动脉分叉部，则形成所谓的肺动脉吊带或左肺动脉异常起源于右肺动脉。两侧原基肺动脉不发育常出现在肺缺如的患者，临床上单侧的肺动脉分支缺如多见。

因此，仅仅以解剖学角度去理解圆锥动脉干发育畸形有一定的局限性，而从胚胎学的角度了解和认识圆锥动脉干发育过程与异常，对正确分析和判断圆锥动脉干相关畸形有很好的帮助。

2.半月瓣发育

球嵴的头侧在主动脉和肺动脉瓣水平由左右两侧向内生长，随后在腹背方向又生成一对被称之为嵌入膜垫组织（intercalated cushion tissue）的隆起，并向内生长，与左右两侧的膜垫形成四象结构（图1-35）。

左右两侧的膜垫逐渐对接融合，分隔形成较为对称的主动脉瓣和肺动脉瓣，及相应的三个冠窦结构。近期的动物实验显示，瓣叶结构主要来自心内膜的迁移细胞，可能还有少许心外膜细胞和神经嵴细胞的参与。

半月瓣发育异常包括主动脉瓣、肺动脉瓣发育异常和单组半月瓣发育异常，这些发育异常可单独存在，也可合并各种大血管发育畸形之中。

单纯的先天性主动脉瓣畸形较常见，但临床上有低估的现象。原因有两个，一个是在超声心动图临床应用之前，没有常规的无创性检测方法，导致检出率较低；另一个原因是多数的先天性主动脉瓣畸形患者在年轻时由于瓣膜有代偿能力，弹性较好，并没有表现出明显的狭窄和关闭不全，中老年以后代偿能力消失，瓣膜失去弹性，表现出明显的狭窄和关闭不全，且进行性加重。

瓣膜的发育不良可导致主动脉瓣和肺动脉瓣的各种瓣叶畸形，主动脉瓣的发生率和检出率较高。最常见的是主动脉瓣二叶瓣畸形，其他还有单叶瓣和四叶瓣畸形，二叶瓣和单叶瓣主要表现为瓣膜狭窄，四叶瓣主要表现为瓣膜反流。罕见的主动脉瓣畸形有三叶瓣畸形和五叶瓣畸形。

严重的半月瓣发育异常可导致主动脉瓣闭锁或肺动脉瓣闭锁，常出现在左心室或右心室发育不良综合征患者。

七、冠状动静脉的胚胎发育

（一）冠状静脉胚胎发育

冠状静脉（coronary vein）来源于静脉窦（sinus venosus）。从静脉窦蔓延而来的出芽生长的血管网逐渐地覆盖并且遍布整个心脏表面，在心脏表面形成冠状静脉（图1-36）。

（二）冠状动脉胚胎发育

1.冠状动脉的血管形成过程

冠状动脉（coronary artery）的形成与其他动脉的形成一样，需要经历几个血管形成过程：血管发生（vasculogenesis）、血管新生（angiogenesis）、动脉生成（arteriogenesis）。血管发生主要在胚胎早期，由中胚层衍生的成血管细胞长成血管，是血管从无到有的过程。血管新生主要在原有的毛细血管和（或）微静脉基础上通过血管内皮细胞的增殖和迁移，形成新的分支，再扩展延伸，形成新的毛细血管网，是血管从少到多的过程。动脉生成指新形成或原有的血管沟重塑形成更大的有功能的侧支动脉的过程。

2.冠状动脉的细胞起源和组织来源

关于冠状动脉细胞起源和组织来源问题已经研究了一个多世纪，目前仍在不断地争议和深入研究中。总的说来，有以下几种不同的假说：①主动脉根部出芽起源；②心外膜下的内皮细胞起源；③心内膜起源。

（1）主动脉根部出芽起源：

早期的解剖学观察认为冠状动脉血管仅仅是主动脉的分支，但是后来的胚胎学研究证明冠状动脉干不是由主动脉出芽穿出形成的，而是由冠状动脉丛出芽穿入主动脉根部形成的。主动脉根部出芽起源假说已经不被大家所认可。

（2）心外膜下的内皮细胞起源：

实际上，冠状动脉血管丛的发育在时间上早于冠状动脉主干的形成。冠状动脉血管丛出芽，接触到主动脉根部外膜后启动凋亡机制穿入主动脉内壁，然后形成了冠状动脉干（图1-37）。

胚胎期，冠状动脉血管丛和心肌内冠状动脉的组织来源主要是心外膜下的内皮细胞，这点基本上是公认的（图1-38）。然而，关于这些心外膜下的内皮细胞的组织来源，却有两种不同的说法：①来源于心外膜；②来源于静脉窦。

1）经典的前体心外膜结构／心外膜起源模型：近十余年，有很多经典的研究认为前体心外膜结构（pro-epicardial organ，PEO）是冠状动脉血管的来源，PEO是一个短暂的心外膜间皮细胞群（位于鸡的静脉窦与肝脏之间，小鼠的横膈表面）。PEO细胞迁移到正在发育的心脏表面，形成包裹在表面的心外膜，然后迁移到下面的心肌层并形成血管平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞和心肌细胞。

然而，最近几年的一些研究对这一经典前体心外膜起源的模型提出了质疑和补充。他们认为冠状动脉的起源不是只来源于前体心外膜结构，前体心外膜结构主要参与形成的仅是冠状动脉的平滑肌层，冠状动脉的内皮层主要起源于静脉窦。也有学者提出研究结果的差异和不同可能是由于所研究的物种不同。

2）冠状动脉起源于静脉窦：近期，有研究表明未分化的冠状动脉血管网与静脉窦是连续的，而不是来源于PEO或其他血管生成来源。冠状动脉祖细胞来源于已分化的静脉，并不是由前体心外膜来源的祖细胞形成的。从静脉窦蔓延而来的出芽生长的血管网静脉内皮细胞逐渐地去分化并且覆盖整个心脏表面，然后进入心肌层中。进入心肌层中的细胞分化成冠状动脉和毛细血管；位于表面的细胞重新分化为冠状静脉。

简单地说，其研究结果表明静脉窦是冠状动脉、毛细血管和冠状静脉的共同起源。

（3）心内膜起源：

有研究表明，心内膜细胞（endo-cardial cell）参与形成冠状动脉。心内膜不仅仅是内衬于心肌小梁的一层膜，心内膜干／祖细胞可以分化为成纤维细胞、间充质细胞、平滑肌细胞和血管内皮细胞等。通过心内膜的内陷套叠形成了心脏的第一根血管，这个概念代表了一种新的血管生成的生长方式，伴随独特的形态发生事件。这种转变是通过手指样小梁的融合发生的，就像分指手套融合成连指手套一样。这个过程将小梁衬里的心内膜细胞诱捕到致密心肌层。诱捕过程中，内皮细胞迁移到心肌层，转分化成心血管内皮细胞，并且重新组织形成血管网。这些新生的血管先封闭起来，与心内膜和腔内的血流隔离开，最终与冠状动脉脉管系统连接。

（4）冠状动脉可能来源于两个时间和空间上不同的起源机制

1）空间上不同的起源：近期，有学者首次提出冠状动脉血管的起源可以划分为两个血管群，即位于心室壁外侧的第一冠状动脉血管群和心脏内部（包括心室壁内侧和室间隔）的第二冠状动脉血管群（图1-39）。第一冠状动脉血管群来源于心外膜下的内皮细胞。第二冠状动脉血管群来源于心内膜。

2）时间上不同的起源：他们的研究不但表明不同区域的冠状动脉起源是不同的，而且在胚胎期与出生后一个月内，血管的生成机制也是不同的。在胚胎期，心外膜下内皮细胞生成心室游离壁中的所有的冠状动脉、毛细血管和静脉。与胚胎期发育不同，出生后1个月左右，心室内侧以心内膜小梁融合作为增加冠状动脉的主要方式。

总之，目前的研究认为前体心外膜结构／心外膜、静脉窦和心内膜作为冠状动脉潜在的来源。不同的冠状动脉区域发育可能存在不同的细胞来源和不同的血管生成机制。

冠状动脉的异常发育将会造成冠状动脉变异（coronary artery anomalies，CAAs），可大体分为冠状动脉起源异常、冠状动脉内部解剖结构异常及冠状动脉终止异常。冠状动脉起源异常（anomalous origin of the coronary arteries，AOCA）是指冠状动脉开口的位置发生异常。当冠状动脉环出芽，穿入主动脉内壁，形成冠状动脉干的发育过程中出现异常，则会发生冠状动脉起源异常。冠状动脉终止异常或冠状动脉瘘（coronary artery fistula）是指冠状动脉与心腔及其他血管之间存在异常交通。其发病机制为当心内膜的内陷套叠形成冠状动脉，与心内膜和腔内的血流隔离开的发育过程中出现异常，则会发生冠状动脉瘘。

（任卫东　刘治军　陈昳馨）