第二节 癌基因、生长因子与信号转导
癌基因和抑癌基因的发现是肿瘤发病机制研究史上里程碑式的事件。人们从基因的角度提高了对恶性肿瘤的发生、发展以及对细胞增殖与分化的调控机制的认识，为肿瘤的预防、诊断和治疗带来新的突破和希望。
一、癌基因
1911年，Peyton Rous发现Rous肉瘤病毒，含有癌基因SRC，与许多其他生长因子受体一样，SRC基因是一种络氨酸激酶，作用于细胞膜到细胞核的信号转导过程。1966年，美国学者R.I.许布纳和G.I.托达罗提出了肿瘤发病的癌基因假说，认为在所有的细胞中都包含着致癌病毒的全部遗传信息，其中与致癌有关的信息称为癌基因。癌基因在正常情况下被阻遏，当细胞内有关的调节机制遭到破坏的情况下癌基因才表达。1971年，美国的分子遗传学家特明发现了致癌的RNA病毒中存在与致癌直接有关的核苷酸序列和反转录酶，提出了原病毒假说，认为RNA病毒通过反向转录和正向转录以及与宿主细胞DNA发生交换或重组，能形成癌基因。20世纪70、80年代，关于癌基因存在的假设在许多实验中得到了肯定的证据，并证明了在正常细胞中也存在与病毒癌基因同源的DNA顺序，称为原癌基因或细胞癌基因以区别于病毒中的癌基因。一旦细胞的原癌基因活化为癌基因便引起细胞癌变。
癌基因根据其来源的不同可分为病毒癌基因(V-onc)和细胞癌基因(C-onc)。细胞癌基因又称原癌基因，在正常情况下不但不会引起肿瘤，相反，还具有重要的生理功能，是细胞进行正常的生命活动所必不可少的，一旦被活化，即成为具有转化活性的细胞癌基因。大多数原癌基因编码的蛋白质都是复杂的细胞信号转导网络中的成分，在信号转导途径中有着重要的作用。癌基因编码产物对细胞增殖和分化有调控作用，其编码的产物主要是生长因子、信号转导有关的蛋白、各种反式作用因子等，与胚胎发育、损伤的修复、细胞分化等紧密相关。
sis癌基因家族就属于生长因子类的癌基因。1983年，Stiles首次报道血小板来源生长因子(PDGF)与猿猴肉瘤病毒SSV癌基因V-sis的氨基酸序列相似，然后Chiu通过核苷酸序列分析进一步证明了PDGF的结构基因就是C-sis，PDGFα链和β链与V-sis的蛋白产物p28 V-sis的同源性分别高达93%和60%。PDGF是一种作用于结缔组织的强烈的丝裂原，因此，在结缔组织来源的肿瘤(如人胶质母细胞瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤和横纹肌肉瘤等)均表达PDGFmRNA。PDGF通过与细胞膜上的PDGF受体结合，进而激活与受体相连的酪氨酸特异性蛋白激酶，导致细胞增殖。
二、抑癌基因
在正常情况下对细胞的生长起到抑制作用，并能抑制细胞癌变，如果发生失活或突变，会产生致癌作用。
自从1986年Friend等完成视网膜母细胞瘤基因Rb的克隆以来，肿瘤的分子发病机制研究由以癌基因为重点过渡到了以抑癌基因为重点的研究阶段，抑癌基因已成为肿瘤分子生物学研究的新热点。随着越来越多的抑癌基因的发现和克隆，人们正在逐步弄清抑癌基因的本质和作用机制。特别是近来发现抑癌基因与细胞周期调节、细胞凋亡有关，使人们对于肿瘤的形成机制有了更深刻、更全面的认识。
抑癌基因功能丧失的机制有:
(一)点突变
在某些肿瘤中，由于p53的一个等位基因发生突变，获得了显性癌基因的特征，丧失抑瘤作用，而另一个等位基因可以是正常的，也就是说，只需要1个等位基因的改变即可表现出p53基因的致瘤特性。p53突变的绝大多数是错义突变，在人类肿瘤中p53基因突变频率最高的位点依次为第175、248、249、273和282位密码子，特定类型的肿瘤有其特定的突变热点部位。另外，Rb基因的两个等位基因在被检测的所有视网膜母细胞瘤均有突变。
(二)基因丢失
等位基因的丢失是肿瘤中抑癌基因丧失功能的重要方式。p53基因的活性除通过基因突变的方式进行调节以外，还可以等位基因丢失的方式进行调节。在乳腺癌、卵巢癌、肺癌和结肠癌等肿瘤中存在p53等位基因的缺失。新近克隆的抑癌基因MTSl在多种肿瘤如星形细胞瘤、神经胶质瘤、乳腺癌、黑色素瘤中存在高频率的等位基因缺失。很显然，等位基因丢失后，抑癌基因抑制肿瘤发生的作用就会降低或消失。
(三)抑癌基因产物与癌基因产物结合
DNA损伤后p53可以促进其修复，修复完成后需要使p53重新失活，鼠双微体2(MDM2)与p53基因产物结合使之失活。如果MDM2蛋白水平持续升高，则p53的功能会受到持续抑制，丧失阻滞细胞周期的功能。14%～34%的成骨肉瘤及其他的肉瘤中可以观察到MDM2的过度表达。突变型的p53蛋白也可与野生型的p53蛋白结合，使后者丧失抑瘤功能。某些DNA致癌病毒可编码核内致癌蛋白，它们可与抑癌基因产物结合而使其失活。
(四)启动子区高甲基化诱导抑癌基因表达沉默
抑癌基因启动子区CpG岛的高甲基化可以诱导抑癌基因的表达沉默，是肿瘤细胞中最常见的表观遗传学现象之一。
(五)miRNA对抑癌基因的表达抑制
microRNA(miRNA)为长度21～25个核苷酸的非编码RNA，miRNA能够识别特定的目标mRNA并在转录后水平通过促进靶mRNA的降解和(或)抑制翻译过程而发挥负调控基因表达的作用。许多抑癌基因的表达受miRNA的直接负调控。
肿瘤的发生过程中可以是癌基因激活和(或)抑癌基因的抑制多种方式共同作用的结果，最终使肿瘤细胞不断增殖。