第三节　凋亡与细胞永生

凋亡是细胞程序性死亡方式中的一种。具有典型的形态学特征:表现为核固缩、DNA分解为片段、细胞皱缩、细胞出芽形成凋亡小体。在许多组织器官的发生过程中，凋亡是一种正常的生理现象。包括细胞因子、癌基因、放射线、病毒感染、DNA损伤以及化疗在内的多种刺激均可诱导细胞凋亡。能够导致凋亡的传导通路有许多，主要途径分为死亡受体介导的外源性凋亡途径和线粒体介导的内源性凋亡途径，凋亡蛋白酶(caspases)是两条凋亡信号通路的交汇点。凋亡蛋白酶是一组半胱氨酸酶，催化大部分细胞坏死所必需的蛋白酶降解过程。

凋亡与恶性肿瘤之间存在重要的联系。正常情况下，凋亡机制可以去除那些出现包括癌基因表达增高、基因变异等异常性状的细胞，防止其发展成为恶性肿瘤，而细胞凋亡受抑制和肿瘤细胞抵抗凋亡对肿瘤发生、发展具有促进作用。

1.细胞凋亡是对抗肿瘤细胞增殖刺激的重要机制，肿瘤细胞凋亡受抑可以使其存活期延长，获得生长优势。细胞的持续生存直接导致细胞总数增加，过度累积。

2.细胞凋亡是预防细胞恶性转化的有效方式。细胞通过三种途径对致癌物刺激产生反应:①延迟细胞分裂直至损伤修复;②启动凋亡;③不受干扰继续进入细胞分裂。由此可见细胞凋亡可以清除有遗传损伤的细胞。尽管凋亡受阻可能不是导致细胞恶性转化的直接原因，但因凋亡机制障碍导致的遗传损伤累积无疑会增加细胞的恶性转化倾向。凋亡受抑制一方面直接增加细胞总数;另一方面本应进入死亡程序的细胞未能按时凋亡，染色体不稳定性增加，对致癌物易感性高。

3.凋亡障碍是肿瘤细胞抵抗治疗的重要原因。尽管引起肿瘤对放化疗不敏感的因素很多，但凋亡障碍可能是其中的主要因素之一。

4.抵抗凋亡促进肿瘤细胞侵袭转移。肿瘤细胞向远处器官转移的先决条件在于癌细胞能在血流中存活和侵入远处组织。通常，上皮源性细胞与胞外基质或相邻细胞脱离接触会诱发细胞凋亡。对凋亡的抵抗作用使从原发灶脱离的细胞能在血液循环中存活，在肿瘤扩散和转移中扮演一个重要角色。

5.促凋亡基因如p53基因的突变或失活，以及抗凋亡基因如C-myc、Bcl-2、Survivin等的表达异常增高，都使肿瘤发生的风险增加。通过基因治疗的方法逆转骨肉瘤细胞系的p53变异后，肿瘤细胞的凋亡及分化均明显增加。Ewing肉瘤表达CD95，与Fas结合后可以诱导细胞凋亡，但在骨肉瘤病例中大多不表达Fas。

转录因子NFKB具有包括抑制某些细胞凋亡在内的很多功能。用腺病毒转染的方法将NFKB抑制基因IKB转染到肉瘤细胞系后，肉瘤细胞的活性及增殖能力显著下降。

端粒酶能够通过将TTAGGG核酸重复序列连接到染色体末端来保持端粒的长度，使细胞永生化。体细胞不表达端粒酶，因此其寿命有限。多数肿瘤细胞表达端粒酶。应用端粒重复扩增法(telomeric repeat amplication protocol，TRAP)分析后发现，14个肉瘤标本中只有8个表达端粒酶，而7个骨肉瘤样本中，多数不表达端粒酶。结果提示，除端粒酶外，还存在其他的机制导致细胞永生化。