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第一章 贫 血
第一节 概 述
贫血是指人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限，不能运输足够的氧至组织而产生的临床综合征。由于红细胞容量测定较复杂，临床上常以血红蛋白（Hb）浓度来代替。我国学者认为在我国海平面地区，成年男性Hb＜120g/L，成年女性（非妊娠）Hb＜110g/L，孕妇Hb＜100g/L就可诊断为贫血。国外一般采用1972年WHO制订的诊断标准，在海平面地区，Hb低于下述水平诊断为贫血：6个月到小于6岁儿童110g/L，6～14岁儿童120g/L，成年男性130g/L，成年女性120g/L，孕妇110g/L。
【分类】
基于不同的临床特点，贫血有不同的分类。如：按贫血进展速度分急、慢性贫血；按红细胞形态分大细胞性贫血、正常细胞性贫血和小细胞低色素性贫血；按血红蛋白浓度分轻度、中度、重度和极重度贫血；按骨髓红系增生情况分增生不良性贫血（如再生障碍性贫血）和增生性贫血等；按发病机制或（和）病因分类分为：红细胞生成减少、红细胞破坏过多和失血性贫血。诸种分类虽对辅助诊断和指导治疗有一定意义，但依据发病机制或（和）病因的分类更能反映贫血的病理本质。
【临床表现】
贫血所致的病理生理学改变是血液携氧能力下降，导致各器官和组织低氧或缺氧状态。贫血临床表现如下：
1.皮肤黏膜苍白。
2.神经系统 乏力、头痛、眩晕、萎靡、晕厥、失眠、多梦、耳鸣、眼花、记忆力减退、注意力不集中等。
3.呼吸循环系统 呼吸、心率加快，活动后心悸、气短；重度贫血时，即使平静状态也可能有气短甚至端坐呼吸；长期贫血，心脏超负荷工作且供血不足，会导致贫血性心脏病。
4.消化系统 消化不良、腹部胀满、食欲减低、大便规律和性状的改变等。
5.泌尿生殖系统 少尿、多尿、低比重尿，性功能减退，育龄期女性可出现月经周期紊乱。
6.内分泌免疫系统 长期贫血会影响甲状腺、性腺、肾上腺、胰腺的功能，会改变红细胞生成素和胃肠激素的分泌。机体免疫功能低下，易患各类病原微生物感染。
首次门诊记录
患者女性，56岁，因“面色苍白、乏力3年，伴反酸、嗳气、纳差加重半年”就诊。3年前出现面色苍白、全身乏力、易困倦，伴反酸、嗳气、食欲缺乏、纳差，稍进食即腹胀不适。曾多次服用中药治疗，无效。半年来上述症状明显加重，伴腹痛、头晕、耳鸣，稍活动即心悸、气促，无血便和柏油样大便、无尿色异常。在当地医院查血常规示贫血（具体不详），予硫酸亚铁治疗3周，未见明显疗效。发病来体重减轻5kg。
【问题1】据上述病史，疑诊该患者何病?
思路1：患者中老年，女性，病史3年，以“面色苍白、乏力”为主要症状就诊，临床表现提示为贫血，既往实验室检查亦证实贫血。贫血是患者到医院就诊最为常见的原因之一，亦是许多疾病的共同表现。患者同时伴随反酸、嗳气、纳差等消化系统症状。该患者同时出现两系统症状，应注意鉴别是同一疾病引起，还是同时患有两种疾病。该患者贫血症状为主，首先重点考虑贫血，贫血是一种临床最常见的综合征，而不是一种独立的疾病。因此需进一步追踪引发贫血的疾病，查明贫血原因。
思路2：该患者可疑血液系统和消化系统疾患，应首先检查血常规、网织红细胞及便常规（包括便潜血）。
注意事项：对贫血患者，一定要检查网织红细胞。网织红细胞（reticulocyte，Ret）是骨髓幼稚红细胞到成熟红细胞过渡阶段，间接反映骨髓红系增生（或对贫血的代偿）情况，因而对贫血的诊断有重要意义。
初步门诊实验室检查结果
血常规：WBC 4.82×10 9/L，RBC 2.9×10 12/L，Hb 52g/L，PLT 336×10 9/L，Hct 26%，DC：N 69%，L 24%，M 6%，E 1%，MCV 60fl，MCH 254pg，MCHC 264g/L，Ret 1.2%。
便常规：黄褐色、软便，潜血（++）。
【问题2】初步的检查结果有何临床意义?
思路1：
1.患者血常规及Ret
（1）该患者RBC、Hb及Hct均低于正常值范围下限，故确认为贫血。对于一个贫血患者，首先对贫血进行简单分类，评价贫血程度等。该患者MCV、MCH及MCHC均显著低于正常值范围下限，Hb和RBC系数（62∶3.2＜30∶1）比减低，均提示为小细胞低色素性贫血。患者Hb 52g/L，为重度贫血，体征和贫血症状与贫血程度相吻合，提示贫血发生时间长、进展较慢。网织红细胞比例大致正常，可初步排除Ret减少的骨髓红系衰竭性疾病，如纯红细胞再生障碍性贫血、急性再生障碍性贫血等；引发Ret升高的骨髓红系代偿性增生性贫血，如自身免疫性溶血贫血、急性失血等。
（2）小细胞低色素性贫血合并血小板升高，首先考虑慢性失血所致的贫血，血小板可能代偿性升高。
（3）依据发病机制或（和）病因的贫血分类，更能反映贫血的病理本质，以利于查明贫血的性质和原因。是血液系统疾病，还是其他疾病的继发贫血?需进一步查骨髓等。
2.便常规 患者大便黄褐色，无大便带血，无黑便及柏油样便，但潜血试验（++）提示为隐性失血。
知识点
贫血诊断标准的注意事项
婴儿、儿童及妊娠妇女的血红蛋白浓度较成人低，久居高原地区居民的血红蛋白正常值较海平面居民为高。同时在妊娠、低蛋白血症、充血性心力衰竭、脾大及巨球蛋白血症时，血浆容量增加，此时即使红细胞容量是正常的，但因血液被稀释，血红蛋白浓度降低，容易被误诊为贫血（常见于妊娠期后3个月、少尿性肾衰竭及充血性心力衰竭所致的体内水过多和部分低蛋白血症、充血性脾大等）；在脱水或失血等循环血容量减少时，由于血液浓缩，血红蛋白浓度增高，即使红细胞容量减少，有贫血也不容易表现出来，容易漏诊。因此，在判定有无贫血时，应考虑上述影响因素。
知识点
贫血临床表现和贫血的严重程度不一定完全吻合
贫血的临床表现与5个因素有关：贫血的病因（包括引起贫血的相关疾病），贫血导致血液携氧能力下降的程度，贫血时血容量下降的程度，发生贫血的速度和血液、循环、呼吸等系统对贫血的代偿和耐受能力。贫血如发生缓慢，机体能逐渐适应，则症状较贫血程度轻，病人自觉症状不十分典型，反之，若贫血进展急剧，虽然贫血程度不甚重，但患者症状可以很重，甚至发生循环衰竭。
思路2：该患者为重度小细胞低色素性贫血伴血小板升高，合并消化道隐性失血。
小细胞低色素性贫血临床最常见于：缺铁性贫血，慢性病贫血，铁粒幼细胞贫血，珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血），铅中毒等。
结合上述病史，首先考虑缺铁性贫血，病因为消化道慢性失血，需进一步查铁代谢相关指标证实。但该患者曾补铁治疗疗效不佳，其他小细胞低色素性贫血亦不除外，需详细询问病史、家族史、体格检查及查EPO水平、肝肾功能、骨髓穿刺等检查。（图1-1-1）
图1-1-1 小细胞低色素性贫血病因诊断
该患者中老年，消瘦，体重下降明显，有消化道隐性失血，既要考虑消化道溃疡等，亦不排除消化道肿瘤。肿瘤既可导致缺铁性贫血，也可导致慢性病贫血（ACD），ACD亦表现为小细胞低色素性贫血。请消化科会诊，进行鉴别诊断。
知识点
贫血的分类标准
贫血的严重度划分标准
贫血的细胞学分类
注：MCV，红细胞平均体积；MCHC，红细胞平均血红蛋白浓度
知识点
依据贫血发病机制或（和）病因的分类
（一）红细胞生成减少性贫血
红细胞生成主要取决于三大因素：造血细胞、造血调节、造血原料。造血细胞包括多能造血干细胞、髓系干祖细胞及各期红系细胞。造血调节包括细胞调节如骨髓基质细胞、淋巴细胞的影响和造血细胞本身的凋亡（程序化死亡）；因子调节如干细胞因子（stem cell factor，SCF）、白细胞介素（IL）、粒-单核系集落刺激因子（GM-CSF）、粒系集落刺激因子（GCSF）、红细胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）、血小板生长因子（TGF）、肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素（IFN）等正、负调控因子。造血原料是指造血细胞增殖、分化、代谢以及细胞构建必需的物质，如蛋白质、脂类、维生素（叶酸、维生素B 12等）、微量元素（铁、铜、锌等）等。这些因素中的任一种发生异常都可能导致红细胞生成减少，进而发生贫血。
1.造血干祖细胞异常所致贫血
（1）再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）：AA的发病与原发和继发的造血干祖细胞缺陷有关，是一种骨髓造血功能衰竭症（详见本章第四节）。
（2）纯红细胞再生障碍贫血（pure red cell anemia，PRCA）：PRCA是指骨髓红系造血干祖细胞受到不同的病理因子影响发生改变，进而引起的单纯红细胞减少性贫血。依据病因，该病可分为先天性和后天性两类。先天性PRCA即Diamond-Blackfan综合征，系遗传所致；后天性PRCA包括原发、继发两亚类。20世纪70年代以来，有学者发现部分原发性PRCA患者血清中有自身EPO或幼红细胞抗体。继发性PRCA主要有药物相关型、感染相关型（细菌和病毒，如微小病毒B19、肝炎病毒等）、自身免疫病相关型、淋巴细胞增殖性疾病相关型（如胸腺瘤、淋巴瘤、浆细胞病和淋巴细胞白血病等）、部分髓系恶性克隆性疾病相关型（如白血病前期）以及急性再生障碍危象等。根据疾病进程和患者年龄，可将PRCA分为急性型、慢性幼儿型（先天性）和慢性成人型。
（3）先天性红细胞生成异常性贫血（congenital dyserythropoietic anemia，CDA）：CDA是一类遗传性红系干祖细胞良性克隆异常所致的、以红系无效造血和形态异常为特征的难治性贫血。根据遗传方式，该病可分为常染色体隐性遗传型和显性遗传型。
（4）造血系统恶性克隆性疾病：包括骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）及各类造血系统肿瘤性疾病。这些疾病是因为多能造血干细胞或髓系干祖细胞发生了质的异常，高增生、低分化，甚至造血调节也受到影响，从而使正常成熟红细胞减少而发生贫血。
2.造血调节异常所致贫血
（1）骨髓基质细胞受损所致贫血：骨髓坏死、骨髓纤维化、骨髓硬化症、大理石病、各种髓外肿瘤性疾病的骨髓转移以及各种感染或非感染性骨髓炎，均可因损伤骨髓基质细胞及造血微环境（也可损伤造血细胞）而影响血细胞生成，导致贫血。
（2）淋巴细胞功能亢进所致贫血：T细胞功能亢进可通过细胞毒性T细胞直接杀伤（穿孔素）或（和）T细胞因子介导造血细胞凋亡而使造血功能衰竭（AA）。B细胞功能亢进可产生抗骨髓细胞自身抗体，进而破坏或抑制造血细胞导致造血功能衰竭（免疫相关性全血细胞减少）。
（3）造血调节因子水平异常所致贫血：肾功能不全、垂体或甲状腺功能低下和肝病等均可因产生EPO不足而产生贫血。肿瘤性疾病或某些病毒感染会诱导机体产生较多的TNF、IFN、炎症因子等造血负调控因子，故也会抑制造血，导致贫血。近年发现hepcidin是调节饮食中铁吸收和巨噬细胞中铁释放的主要激素，贫血和低氧时其分泌减少，促进红细胞对铁的利用，然而，感染和炎症因子诱导hepcidin分泌，使血浆中游离铁浓度减低，导致铁利用障碍。慢性病贫血（anemia of chronic disease，ACD）即属此类。
（4）造血细胞凋亡亢进所致贫血：有学者提出阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）有“双重发病机制”：一为PNH异常造血克隆扩增，二为T细胞介导的正常造血细胞凋亡。AA患者造血功能衰竭主要是造血细胞凋亡所致。
3.造血原料不足或利用障碍所致贫血
（1）叶酸或维生素B 12缺乏或利用障碍所致贫血：由于各种生理或病理因素导致机体叶酸或维生素B 12绝对或相对缺乏或利用障碍所引起的巨幼细胞贫血，是临床上常见的贫血之一（详见本章第二节）。
（2）缺铁和铁利用障碍性贫血：这是临床上最常见的贫血。缺铁和铁利用障碍影响血红素合成，故有学者称该类贫血为血红素合成异常性贫血。该类贫血的红细胞体积变小，中央淡染区扩大，属于小细胞低色素性贫血（详见本章第二节）。
（二）红细胞破坏过多性贫血
即溶血性贫血（hemolytic anemia，HA）（详见本章第三节）。
（三）失血性贫血
失血性贫血根据失血速度分急性和慢性，根据失血量分轻、中、重度，根据失血的病因分出凝血性疾病（如特发性血小板减少性紫癜、血友病和严重肝病等）和非出凝血性疾病（如外伤、肿瘤、结核、支气管扩张、消化性溃疡、肝病、痔疮、泌尿生殖系统疾病等）。慢性失血性贫血往往合并缺铁性贫血。
【问题3】为明确诊断，该患者还需进行哪些检查?
（1）应详细询问现病史和既往史、家族史、营养史、月经生育史及危险因素暴露史等。
（2）全面体格检查。
（3）血涂片。
（4）凝血功能。
（5）骨髓涂片+铁染色。
（6）EPO水平。
（7）血三项+铁四项。
（8）肝肾功能。
（9）尿常规。
（10）消化科会诊，胃镜检查+活检+肿瘤标志物。
入院后进一步检查
1.病史 无呕血、血便及柏油样便，无痔疮史；无咯血；无泌尿系统的血尿及酱油样小便等尿色异常改变。既往体健，无高血压病、糖尿病、类风湿关节炎等慢性病史；无毒物、放射线接触史；无烟酒嗜好；无月经量增多史，已停经7年；育一子，身体健康；祖籍天津，生长于原籍，家族中无类似本病病史及遗传病史。
2.体格检查 营养略差，形体偏瘦，毛发干枯，指甲扁平，无光泽，皮肤干燥、苍白，浅表淋巴结无肿大，无巩膜黄染，舌苔薄、淡白，胸骨无压痛，心率92次/分，律齐，腹软无压痛，无包块，肝脾肋缘下未触及，四肢关节无畸形，无活动障碍，双下肢无水肿。
3.实验室检查
（1）血涂片：成熟红细胞大小不一，以小细胞为主，染色浅淡，中心淡染区扩大（图1-1-2）。
（2）尿常规：无异常，尿潜血（-）。
（3）凝血功能：FIB 4.6mg/L，D-dimer 580μg/ml，余（-）。
（4）肝肾功能：均正常。
（5）血三项：叶酸12.75ng/ml（5.31～24），维生素 B 12427.00pgm/ml（211～911pgm/ml），铁蛋白（SF）4.60ng/ml（10～291ng/ml）；铁四项：血清铁（ST）2.1μmol/L（5.4～28.6μmol/L），总铁结合力（TIBC）102.9μmol/L（40.8～76.6μmol/L），不饱和铁结合力（SF）100.8μmol/L（19.7～66.2μmol/L）。
（6）EPO 255.00mIU/ml（3.4～31mIU/ml）。
（7）骨髓及骨髓铁染色：增生明显活跃，红系比例27.5%，以中晚幼红为主，细胞体积减小，核染色质致密，胞浆少，边缘不整齐，核浆发育不平衡，呈核老浆幼。成熟红大小不一，以小细胞为主（图1-1-3）。铁染色：细胞外铁（-），铁幼粒细胞10%，未见环形铁粒幼细胞。
（8）请消化科会诊，完善相关检查：HP（+），胃镜提示：黏膜粗糙不平，红白相间，胃窦部可见0.6cm×0.6cm溃疡；组织病理活检：中到重度萎缩性胃炎，中度肠化生，轻度不典型增生。肿瘤标志物：甲胎蛋白3.25ng/ml（0～20ng/ml），铁蛋白1.34ng/ml（4.6～204ng/ml），癌胚抗原 0.94ng/ml（0～ 5ng/ml），糖链抗原 19-9 10.33U/ml（0～37U/ml），糖链抗原 2427.1U/ml（0～20U/ml），糖链抗原 15313.10U/ml（0～30U/ml），人附睾上皮分泌蛋白4（HE4）54.47 PM（＜150PM）。诊断：消化道出血；胃溃疡；慢性萎缩性胃炎。
图1-1-2 外周血涂片
成熟红细胞大小不一，以小细胞为主，染色浅淡，中心淡染区扩大
图1-1-3 骨髓涂片
细胞体积减小，核染色质致密，胞浆少，边缘不整齐，核浆发育不平衡，呈核老浆幼。成熟红大小不一，以小细胞为主
知识点
贫血的实验室检查分为血常规、骨髓和贫血发病机制检查
1.血常规检查 血常规检查可以确定有无贫血，贫血是否伴白细胞或血小板数量的变化。红细胞参数（MCV、MCH及MCHC）反映红细胞大小和血红蛋白改变，为贫血的病理机制诊断提供相关线索。血红蛋白测定为贫血严重程度的判定提供依据。网织红细胞计数间接反映骨髓红系增生（或对贫血的代偿）情况。外周血涂片可观察红细胞、白细胞、血小板数量或形态改变，有否疟原虫和异常细胞等。
2.骨髓检查 包括骨髓细胞涂片和骨髓活检。涂片分类反映骨髓细胞的增生程度、细胞成分、比例和形态变化。活检反映骨髓造血组织的结构、增生程度、细胞成分和形态变化。骨髓检查提示贫血时注意造血功能高低及造血组织是否出现肿瘤性改变，是否有坏死、纤维化或大理石变，是否有髓外肿瘤细胞浸润等。凭骨髓检查评价患者造血功能时，必须注意骨髓取样的局限性，一个部位骨髓增生减低或血常规结果矛盾时，应做多部位骨髓检查。
3.贫血的发病机制检查 包括缺铁性贫血的铁代谢及引起缺铁的原发病检查；巨幼细胞贫血的血清叶酸和维生素B 12水平测定及导致此类造血原料缺乏的原发病检查；失血性贫血的原发病检查；溶血性贫血的红细胞膜、酶、珠蛋白、血红素、自身抗体、同种抗体或PNH克隆等检查；骨髓造血衰竭性贫血的造血细胞质的异常（如染色体、抗原表达、细胞周期、功能、基因等）、T细胞调控（T细胞亚群及其分泌的因子）、B细胞调控（骨髓细胞自身抗体）检查，以及造血系统肿瘤性疾病和其他系统继发性贫血的原发病检查。
【问题4】该患者的诊断是什么?
思路：该患者家族史及血涂片可排除珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）；无毒物及射线接触史、及体格检查可排除铅中毒；铁代谢、骨髓涂片及铁染色结果排除慢性病贫血、铁粒幼细胞贫血；肝肾功能、EPO水平及尿常规等可排除肾性贫血。依据缺铁性贫血诊断标准（详见本章第二节），诊断为缺铁性贫血。
根据上述诊断标准，该患者综合诊断为：①缺铁性贫血；②消化道出血；③胃溃疡；④慢性萎缩性胃炎。
【问题5】该患者如何治疗?
思路1：对症治疗—重度贫血的紧急处理
（1）绝对卧床休息，避免活动，坐立或起床时，动作缓慢，避免晕厥。
（2）重度贫血，且贫血症状明显，予悬浮红细胞2U输注，改善贫血相关症状。
思路2：对因治疗
1.补铁治疗
（1）药物补铁治疗：该患者胃部疾病严重，口服铁剂效果不理想，予以静脉补铁治疗。（详见本章第二节）
（2）食物补铁：食用含铁丰富食物。
2.去因治疗 消化道出血，胃溃疡，慢性萎缩性胃炎，消化科会诊后予以“胃三联”等专科对症治疗。
知识点
贫血患者的输血原则
1.贫血患者主要是红细胞数的减少，即使有的患者白细胞或（及）血小板数减少，都应该输浓缩红细胞，而不是输全血。
2.临床上输红细胞治疗贫血是为了消除或减轻症状，而不是为了纠正血红蛋白和红细胞数，使其达到正常值，特别是对慢性贫血患者给予输血时，一定要考虑改善症状与输血而造成的不良反应及输血而造成的不良反应及输血传播性疾病发生率的关系。
3.输浓缩红细胞治疗贫血只是一种对症治疗，应该寻找贫血的原因，予以根本治疗。
4.单纯用Hb、红细胞数来确定是否需要输注红细胞是不合理的。更重要的是是否有临床适应证，以血红蛋白、红细胞数下降速率和生理代偿功能来决定。
输注适应证：原则上血红蛋白＞90g/L时不予以输血；血红蛋白＜60g/L时应考虑输血；血红蛋白在60～90g/L之间时，应根据患者的贫血程度、心肺代偿功能、有无代谢率增高以及年龄等因素决定。
知识点
贫血的治疗
贫血性疾病的治疗分“对症”和“对因”两类。
（一）对症治疗
目的是减轻重度血细胞减少对患者的致命影响，为对因治疗发挥作用赢得时间。具体内容包括：重度贫血患者、老年人或合并心肺功能不全的贫血患者应输红细胞，纠正贫血，改善体内缺氧状态；急性大量失血患者应及时输血或红细胞及血浆，迅速恢复血容量并纠正贫血；对贫血合并出血者，应根据出血机制的不同采取不同的止血治疗（如重度血小板减少应输血小板）；对贫血合并感染者，应酌情予抗感染治疗；对贫血合并其他脏器功能不全者，应根据脏器的不同及功能不全的程度而施予不同的支持治疗；先天性溶血性贫血多次输血并发血色病者应予去铁治疗。
（二）对因治疗
实乃针对贫血发病机制的治疗。如缺铁性贫血补铁及治疗导致缺铁的原发病；巨幼细胞贫血补充叶酸或维生素B 12；自身免疫性溶血性贫血采用糖皮质激素；遗传性球形细胞增多症脾切除；造血干细胞质异常性贫血采用干细胞移植；AA采用抗淋巴（胸腺）细胞球蛋白、环孢素及造血正调控因子（如雄激素、G-CSF、GM-CSF或EPO等）；ACD及肾性贫血采用EPO；肿瘤性贫血采用化疗或放疗；免疫相关性贫血采用免疫抑制剂；各类继发性贫血治疗原发病等。
贫血的疗效标准
知识点
抗贫血治疗有效标准：一般认为至少血红蛋白上升15g/L才能有效，上升20 g/L以上比较可靠。贫血纠正标准：Hb恢复正常，停用抗贫血治疗后能保持Hb正常水平至少要在3个月以上。［需注意，Hb值的个体变异，Hb值一天之内早晚可有差异，但一般相差不超过10g/L。女性月经前血浆量增加，Hb量（g/L）会降低，每天相差可达8～32g/L（平均17.5g/L）。］
（邵宗鸿）