学习目标

药物作用具有双重性，既具有防病治病的药理作用，同时也具有一定与治疗目的无关的不良反应。随着药品种类日益增多，药物不良反应的发生率也逐年增加。2001年开始原国家食品药品监督管理总局官方网站“药品安全专栏”不定期发布“药品不良反应信息通报”，至今通报涉及数十个药品品种，如“关注氟喹诺酮类药品的严重不良反应（第58期）（2013-11-21）”“警惕仙灵骨葆口服制剂引起的肝损害风险（第72期） （2016-12-8）”等，通过不良反应监测数据进行分析评价，通报风险提示信息和典型案例。临床医务人员通过学习药品不良反应知识和最新信息，可以尽早识别和发现不良反应，尽快采取解决办法和提出预防措施，避免发生严重不良反应，保证药物治疗的安全性。2011年7月1日，原国家卫生和计划生育委员会和国家食品药品监督管理总局为加强药品的上市后监管，规范药品不良反应报告和监测，及时、有效控制药品风险，保障公众用药安全，更新颁布《药品不良反应报告和监测管理办法》。按照法规要求，基层医疗机构作为药物开具和使用的重要节点，需配备专职或者兼职人员负责本单位药品不良反应监测工作，按照要求开展药品不良反应或者群体不良事件报告、调查、评价和处理工作。因此，本节主要讲述药品不良反应基本知识和临床表现、药品不良反应监测和报告的有关规定。

药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。该定义排除了过量用药或用药不当所造成的反应，强调所要监测的药品不良反应在“正常用量、正常用法”下发生的，将其限定为伴随正常药物治疗的一种风险。从而在客观上消除了报告人特别是临床医护人员的疑惑，有利于提高安全认识，主动协作，积极开展药品不良反应监测和报告工作。该定义也符合WHO对药物不良反应的定义。

药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。该定义也明确说明了药品不良反应报告的内容和统计资料是加强药品监督管理、指导合理用药的依据，不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。

严重药品不良反应是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：

（1）导致死亡；

（2）危及生命；

（3）致癌、致畸、致出生缺陷；

（4）导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；

（5）导致住院或者住院时间延长；

（6）导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。

新的药品不良反应，是指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理。

药品不良事件是指药品治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药品有因果关系。

这一概念在药品，特别是新药的安全性评价中具有实际意义。因为在很多情况下，不良事件与用药虽然在时间上相关联，但因果关系并不能马上确立。为了最大限度地降低人群的用药风险，本着“可疑即报”的原则，对有重要意义的药物不良事件也要进行监测，并进一步明确与药物的因果关系。

药品群体不良事件，是指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。

同一药品：指同一生产企业生产的同一药品名称、同一剂型、同一规格的药品。

药品重点监测，是指为进一步了解药品的临床使用和不良反应发生情况，研究不良反应的发生特征、严重程度、发生率等，开展的药品安全性监测活动。

根据药物不良反应的发生特点，通常将其分为A型药物不良反应和B型药物不良反应两大类。

A型药物不良反应又称为剂量相关型不良反应（量变型异常）。由药物本身或其代谢产物所引起，为药物固有药理作用的增强或持续所致。不同个体药物吸收、分布、生物转化及排泄等方面的差异，导致单位时间内药物浓度异常升高，引起有关组织器官的不良反应。A型药物不良反应具有剂量依赖性和可预测性，在人群中的发生率虽高，但危险性小，病死率低，个体易感性差异大。与年龄、性别、病理状态等因素有关。药物的副作用、毒性作用、过度作用，以及继发反应、首剂效应、停药综合征和后遗作用等均属于A型药物不良反应。

当一种药物具有多种药理作用时，除治疗作用之外的其他不利作用都可以认为是副作用。药物副作用不是绝对的，如阿托品用于解除消化道痉挛时，常可引起口干、心悸、尿潴留、视力模糊等副作用；当阿托品用于手术前给药时，又可利用口干的作用抑制支气管腺体分泌。副作用是一过性的，药物的治疗作用消失，副作用也消退，如抗肿瘤药物导致的食欲缺乏、恶心呕吐，糖皮质激素引发的高血糖症等，但有时也会造成较严重的后果。

毒性反应是指药物引起的生理生化机能异常和病理变化，可在各个器官和组织内发生。与副作用的区别主要反映在程度上的轻重和形式的不同，一般情况下，具有明显的剂量-反应关系，其毒性的严重程度是随剂量加大而增强。如抗肿瘤药所致的骨髓抑制、氨基糖苷类所致的耳毒性反应等。这些反应，有的停药后逐渐恢复，但也造成一些不可逆的损害，终身不退。

药物作用于人体产生效应，在一般情况下，这种效应是治疗作用，能适度的调节机体的功能，使趋向正常，但有时候也会出现过强反应，如镇静药引起嗜睡，降压药引起血压过低，降糖药导致低血糖，抗血小板药、抗凝药引起出血等。

继发反应是指继发于药物治疗作用之后的、对机体有损害的作用，例如，应用广谱抗生素后可引起正常菌群失调而致的真菌感染，排钾利尿剂引起的低血钾使患者对地高辛不耐受，青霉素引起的赫氏反应等。

某些药物在开始作用时，由于机体对药物的作用尚未适应，而引起较强的反应。若一开始即按常规剂量常导致过度作用。例如，哌唑嗪、可乐定等按常用治疗量开始用药常致血压骤降反应。对于这类药物，应用宜从小剂量开始，逐渐加量至常用量，以使机体适应。

后效应是指停药后，血药浓度已降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在，如镇静催眠药、抗焦虑药，晚上服用后，翌晨仍有困倦、思睡等现象，亦称“宿醉”作用。

停药综合征，又称撤药反应。由于药物较长期应用，致使机体对药物的作用已适应，而一旦停用该药物，就会使机体处于不适应状态，主要的表现是症状反跳（rebound），一些抗心律失常药、肾上腺皮质激素、β受体阻滞药、血管扩张药、抗抑郁药等骤然停用，常导致症状的严重恶化。

一些药物当被人们反复使用后，使用者将对它们产生瘾癖，药物的这种特性成为药物依赖性。作用于中枢系统的药物连续应用可致依赖，其表现用药后的欣快感和停药后的戒断反应（即撤药反应），药物依赖性可分为生理依赖性和精神依赖性两类。

B型药物不良反应又称为剂量不相关的不良反应（质变型异常）。与药物固有的正常的药理作用无关，而与药物变性和人体特异质有关。B型药物不良反应与用药剂量无关，难以预测，常规的毒理学筛选不能发现，其发生率较低，但危险性大，病死率高。药物的变态反应，特异质反应，致癌、致畸、致突变作用，以及某些发病机制尚不清楚的不良反应均属于B型药物不良反应。

药物变态反应是机体受药物刺激后发生的异常免疫反应，亦称药物过敏反应。是由抗原抗体相互作用所引起，与药物的药理作用无关。过敏反应严重程度不一，可以很轻，也可以致死。从接触抗原至出现症状，时间差异很大，反应持续时间也不相同。药物变态反应的共同特点是：

（1）有的患者血内可发现抗体，并可在皮试时引起阳性反应；

（2）药物不同，但症状相同，最常见者为发热、皮疹，一般不严重，但也可引起过敏性休克或其他严重反应；

（3）反应的发生与剂量无明显相关，常用量或极少量（如皮试）都可发生；

（4）患者出现该药的变态反应前常有与该药的接触史；

（5）过敏体质者较易发生，如抗生素、碘造影剂、鲑鱼降钙素、维生素B ₁注射液等药物均可导致变态反应的发生。

是由于机体遗传因素所产生的不良反应，为患者先天性代谢紊乱表现的特殊形式，即只有在给予药物后才表现出来的先天性代谢异常。又称为特异性遗传药理学不良反应，最常见的例子是红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏患者，如“蚕豆病”患者，服用具有氧化作用的药物如磺胺类药物、甲硝唑时，就可以引起溶血反应。

包括药物的“三致作用”：致癌（cause carcinoma）、致畸（cause teratosis）和致突变（cause genemutation）。

该类不良反应多发生在长期用药后，潜伏期长，没有清晰的时间联系，难以预测。如长期服用避孕药导致的乳腺癌；孕妇服用己烯雌酚，导致其女性后代在青春期后发生宫颈和阴道的腺癌等。临床应特别关注在妊娠前三个月内最容易受到致畸源的影响，如阿维A、维A酸、来氟米特等都是妊娠禁忌药物。

当患者接受药物治疗而发生药物不良事件时，临床医务人员面临一项复杂的任务：即判断药物不良事件与药物治疗间是否存在因果关系。如果这种关系明确，则药物不良事件即可被判断为药物不良反应。药物不良反应的识别正确与否直接关系到患者目前及将来的治疗，关系到对药物的正确评价和新药研究的进程。当患者合并有多种疾病或并用多种药物时，判断哪种药物的可能性最大、发生的可能原因以及如何调整治疗方案等一系列问题将变得更为复杂。因此，药物不良反应的识别应严格遵循临床诊断的步骤和思维方法，注重调查研究与收集资料，在此基础上综合分析作出判断。药物不良反应的识别要点如下：

从用药开始到出现临床症状的间隔时间称为药物不良反应的潜伏期，不同药物的不良反应潜伏期差异较大。A型药物不良反应的潜伏期取决于药物的药代动力学和药效动力学过程。例如，单剂量或短期给药时，药物不良反应表现最突出的时间可能与体内药物峰浓度一致。B型药物不良反应的潜伏期，如果属于变态反应则取决于变态反应的类型。例如，药物引起的过敏性休克属于速发型变态反应，能在给药后立刻发生。有些药物不良反应可延迟发生，如药物致癌往往有较长的潜伏期。

A型药物不良反应是药物原有作用的过度延伸与增强，因而可以从其药理作用来预测。如降糖药引起低血糖反应，抗凝药造成自发性出血等。但在临床工作中，许多药物不良反应的临床表现与一些常见病、多发病的症状相同或相似。例如，地高辛引起的药物不良反应早期常出现胃肠道反应，而慢性充血性心力衰竭患者因胃肠道瘀血也会出现这些症状。B型药物不良反应因与其本身的药理作用无关，也需要与非药物因素鉴别。因此对药物不良事件应作全面细致的分析，有时还须辅以必要的特殊化验、检查和血药浓度测定，以确定其直接原因。应注意：①患者原有基础疾病引起的可能性；②其他疗法（如放射治疗、介入治疗、手术治疗、物理治疗等）引起的可能性；③安慰剂效应（心理因素）的可能性；④单个药物引起还是药物-药物、药物-食物相互作用引起的可能性。

临床医药工作者应掌握已出版的文献及药品说明书列入的药物不良反应资料，从中可以了解有关药物不良反应的临床特点、发生率、风险因子以及发生机制。如果当前的药物不良事件与已报道的药物不良反应特征相符，则非常有助于药物不良反应的判断。需要指出的是，已有的医药文献关于药物不良反应的记载可能并不完全；此外，如果药物是新近上市的产品，则一种新的以往未被鉴别和报道的药物不良反应也许会发生。所以除应及时掌握、更新药物不良反应信息外，在某些情况下，药物不良反应的判断仍有赖于医药工作者的独立取证与分析。

撤药的过程即为去激发，减量则可看作是一种部分去激发。一旦认为某药可疑，就应在中止药物治疗或减少剂量后继续观察和评价反应的强度及持续时间。如果药物不良事件随之消失或减轻，则有利于因果关系的判断。许多药物不良反应只需及时停药或调整剂量即可恢复，也是治疗的重要措施。当多药联用时，逐一去激发有助于确定是何药造成了损害。如果去激发后反应强度未减轻，说明反应与药物关系不大，但仍应谨慎对待，因为有时可能观察时间太短，而并不能排除与药物的相关性。

再次给患者用药，以观察可疑的药物不良反应是否再现，从而有力地验证药物与药物不良反应间是否存在因果关系。由于伦理上的原因，主动的再激发试验常受到限制，尤其是那些可能对患者造成严重损害的药物不良反应，再激发会造成严重后果，应绝对禁止。临床上可采用皮肤试验、体外试验的方法来代替。值得注意的是，临床上由于一时未能确定药物不良事件与某药的关联性，常常导致患者在以后的治疗中再次使用该药，从而出现无意识的再激发反应。这对药物不良反应因果关系的判断同样具有重要价值。可见完整地记录与保存患者的用药史及药物不良反应史（包括个人和家庭成员）对药物不良反应的诊断具有非常重要的意义。

药物引起人体产生药物不良反应是一个复杂的过程，影响这种过程的因素同样是复杂多样的，这就给药物不良反应的识别带来许多困难，表现为对药物不良反应因果关系的判断常常具有某种程度的不确定性。我国《药品不良反应报告和监测管理办法》将药物与药物不良反应间的相关性分为“肯定”“很可能”“可能”“可疑”和“不可能”5个等级，药物不良反应的发生率一般是指前三个级别的不良反应的发生频率。具体的分级方法见表1-4-1。

药物治疗在取得疗效的同时也伴随着药物不良反应的风险。理想的药物治疗是以最小的药物不良反应风险来取得最佳的治疗效果。

最早发现药物不良反应症状的往往是患者自己，因此临床医药工作者应树立一种观念，即“患者不只是药物治疗的被动接受者，更应是药物治疗的主动合作者”。不仅要向患者介绍药品的疗效，还应详细地解释有关药物不良反应和用药注意事项的信息，告诫出现药物不良反应早期征兆时的应对方法，从而增强患者对药物不良反应和药源性疾病的防范意识，提高用药的依从性。

（1）详细了解患者的病史、药物过敏史和用药史。对某药有过敏史的患者应终身禁用该药；对可能发生严重过敏反应的药物，可通过皮肤试验等方法来筛查有用药禁忌的患者。

（2）严格掌握药物的用法、剂量、适应证和禁忌证，善于根据患者的生理与病理学特点实行个体化给药。

（3）联合用药：要注意防范药物相互作用所致的不良反应，可用可不用的药物尽量不用；在必须联合用药时，要兼顾增加疗效与减少药物不良反应并重的原则。

（4）用药过程中要严密观察患者反应，发现异常时应尽快查明原因，及时调整剂量或更换治疗药物。必要时通过治疗药物监测等手段及时调整给药方案，指导合理用药。

【案例】

尽管本节对药品不良反应的定义排除了过量用药和用药不当所造成的损害，但的确有相对部分的药物不良反应和药源性疾病的发生是与医务人员在处方、配制、发药和用药过程中的差错、事故有关，这类药物不良反应称为“可避免的药物不良反应”。相关预防措施参见本章第二节和第四节。

当发生药物不良反应甚至药源性疾病时，必须迅速采取有效措施，积极进行治疗。

（1）在药物治疗过程中，若怀疑出现的病症是由于药物所引起而又不能确定为某药时，如果治疗允许，最可靠的方法是首先停用可疑药物甚至全部药物，这样处理不仅可及时终止致病药物对机体的继续损害，而且有助于药物不良反应的识别。停药后，症状的减轻或消失可以提示疾病的药源性。若治疗不允许中断，对于A型药物不良反应往往可通过减量，或者换用一种选择性更高的同类药物；对于B型药物不良反应则通常必须更换药物。

（2）多数药物不良反应在经过上述处理后均可逐渐消失，恢复正常。对较严重的药物不良反应和药源性疾病则需采取进一步措施。

（3）减少药物吸收：药物是皮下或皮内注射于四肢者，可将止血带缚于注射处近心端，以延缓其吸收。对口服用药者，可反复洗胃；或通过机械刺激咽喉促使呕吐；或使用毒物吸附剂如活性炭吸附药物；同时可用导泻剂将已吸附药物的吸附剂排出体外。

（4）加速药物排泄：可使用利尿剂配合输液，迫使药物排出体外。通过改变体液的pH，加速药物排泄。有必要时，还可通过人工透析排除体内滞留的过量药物。

（5）使用解救药物：利用药物的相互拮抗作用降低药物的药理活性，达到减轻或消除药物不良反应的目的。例如：阿托品对抗毛果芸香碱的毒性反应，纳洛酮解救吗啡中毒，鱼精蛋白中和肝素，地高辛抗体片断解救地高辛中毒等。这些均属于特异性的解救药物，及时用药，效果极佳。当缺少特异性解救药物时，则可采取对症支持疗法，为药物不良反应效应的衰减争取时间。需要强调的是，轻度的一般性药物不良反应，根据个体情况，考虑机体自身的消除与代偿机制，可以暂不用过度处理，注意密切观察。

（6）药物过敏反应的抢救：①过敏性休克：当发生药物过敏性休克时，应立即停止使用此药，并分秒必争地就地抢救，以免延误救治时机。因此，在使用易引起过敏性休克的药物时，应注意做好急救准备。对大多数过敏性休克，最常用的急救药物是肾上腺素，还可加用糖皮质激素，并给予保持气道通畅、吸氧等措施。②皮肤黏膜等过敏反应：可口服氯苯那敏、氯雷他定等抗过敏药物，还可视病情和需要使用糖皮质激素、皮肤局部治疗等。如继发感染，可给予抗菌药物治疗。在使用抗感染药物时，要考虑到患者可能处于高敏状态，应注意选择患者不会过敏的药物谨慎试用，并密切观察；用药物种类不宜过多，亦不要随便增加或调换药物，以免出现新的反应导致病情恶化。

《药品不良反应报告和监测管理办法》文件明确提出：“药品生产、经营企业和医疗机构应当建立药品不良反应报告和监测管理制度。医疗机构应当设立或者指定机构并配备专（兼）职人员，承担本单位的药品不良反应报告和监测工作。”

（1）医疗机构获知或者发现可能与用药有关的不良反应，应当通过国家药品不良反应监测信息网络报告；不具备在线报告条件的，应当通过纸质报表报所在地药品不良反应监测机构，由所在地药品不良反应监测机构代为在线报告。报告内容应当真实、完整、准确。

（2）各级药品不良反应监测机构应当对本行政区域内的药品不良反应报告和监测资料进行评价和管理。

（3）医疗机构应当配合药品监督管理部门、卫生行政部门和药品不良反应监测机构对药品不良反应或者群体不良事件的调查，并提供调查所需的资料。

（4）药品生产、经营企业和医疗机构应当建立并保存药品不良反应报告和监测档案。

（5）医疗机构发现药品群体不良事件后应当积极救治患者，迅速开展临床调查，分析事件发生的原因，必要时可采取暂停药品的使用等紧急措施。

（6）医疗机构应当对收集到的药品不良反应报告和监测资料进行分析和评价，并采取有效措施减少和防止药品不良反应的重复发生。

（7）鼓励医疗机构共享和学习药品不良反应信息。

（8）药品不良反应报告的内容和统计资料是加强药品监督管理，指导合理用药的依据。

新药监测期内的国产药品应当报告该药品的所有不良反应；其他国产药品，报告新的和严重的不良反应。

进口药品自首次获准进口之日起5年内，报告该进口药品的所有不良反应；满5年的，报告新的和严重的不良反应。

医疗机构发现或者获知新的、严重的药品不良反应应当在15日内报告，其中死亡病例须立即报告；其他药品不良反应应当在30日内报告。有随访信息的，应当及时报告。

医疗机构获知或者发现药品群体不良事件后，应当立即通过电话或者传真等方式报所在地的县级药品监督管理部门、卫生行政部门和药品不良反应监测机构，必要时可以越级报告；同时填写《药品群体不良事件基本信息表》，对每一病例还应当及时填写《药品不良反应/事件报告表》，通过国家药品不良反应监测信息网络报告。