第三节　乳腺癌的危险因素

乳腺癌的病因和发病机制十分复杂。乳腺癌的全球地理分布差异巨大，是遗传因素、生活方式和环境暴露等多种因素及其相互作用的结果。一般将年龄、月经来潮年龄、生育胎数、良性乳腺疾病和乳腺癌家族史归为不可干预的因素，而将体育锻炼、使用激素替代疗法、体质指数、饮酒等归为可干预的因素。最近德国的研究显示，对于浸润性乳腺癌，不可干预因素的人群归因危险度为37.2%（27.1%～47.2%），可干预因素的人群归因危险度为26.3%（13.7%～37.5%），如单独使用激素替代疗法的人群归因危险度为19.4%（15.9%～23.2%），单独采用静坐生活方式的人群归因危险度为12.8%（53.5%～20.8%）。

一、性别与年龄

众多设计良好的流行病学试验提供可靠的证据，证实女性及年龄增长是乳腺癌进展的主要危险因素。女性一生都有发生乳腺癌的风险，几乎是男性风险的100倍。女性一生随着年龄增长，乳腺癌风险持续增长，70岁女性的乳腺癌短期风险为30岁女性的10倍左右。

女性一生各年龄阶段发病风险有很大不同，而且各地区妇女各年龄阶段发病风险显著不同，提示也存在种族差异。一般自45岁以后可以观察到各地区之间出现差异，而绝经后的差异最为显著（图1-8）。不同年龄发病风险也提示危险因素暴露水平的差异。乳腺癌低发地区，一般绝经后的发病率呈现平台或下降，提示绝经后发病率下降。由于大多数乳腺癌低发地区多为发展中国家，人口结构比较年轻，绝经后发病较低，造成平均发病年龄要低于发达国家的现象。

二、社会经济因素

乳腺癌在具有不同社会经济因素（socioeconomics，SES）的人群中分布差异明显，社会经济水平较高的人群一生累积乳腺癌发病风险较高。不同地区、不同人种存在社会经济因素分布差异可以一定程度解释这种联系，同时，具有不同社会经济水平的人群，其与乳腺癌相关的危险因素（生育早晚、生育多少、饮食营养因素、吸烟饮酒等）分布也不同，因此在控制了其他危险因素后，社会经济因素对乳腺癌发病的风险的作用很少观察得到。例如在美国，经调整社会经济因素后白种人与西班牙裔、亚裔之间乳腺癌发病之间的差异变得并不显著。

三、家族史和遗传因素

乳腺癌有明显的家族易感性。具有乳腺癌家族史的女性，其乳腺癌发病风险高出一般人群2～3倍。一级亲属或二级亲属患有乳腺癌，其本人患乳腺癌的危险是一般人群的2倍；3个及以上一级亲属患有乳腺癌，其危险度高至近4倍。评估乳腺癌家族史导致的相对危险度，在以人群为基础的病例对照和队列研究中得到了一致的结果。一项对38项研究的荟萃分析结果显示，一级亲属患有乳腺癌的相对危险度是2.1，危险度随着罹患乳腺癌的亲属人数和诊断年龄而改变。

女性乳腺癌最重要的特征基因是BRCA1和BRCA2，但这些基因的突变在一般人群中罕见，仅能解释2%～5%的乳腺癌病例的病因。但对于上述突变基因的携带者，其一生累积乳腺癌风险可能超过50%。这些基因的遗传性改变，会导致极高的乳腺癌和卵巢癌的相对危险度。家系研究显示，典型的遗传性乳腺癌病例比非家族遗传性病例发生的年龄更早，罹患两种以上原发性癌症的危险度更高，多原发包括同类型多原发癌症（如双侧乳腺癌）或不同类型的多原发癌症（如既患乳腺癌又患卵巢癌）。

多项设计良好的研究证实，乳腺致密程度高的女性乳腺癌风险高。乳腺致密程度与生俱来，但在一定程度上受生殖行为、某些药物及酒精影响。乳腺密度高的女性乳腺癌风险升高，与乳腺密度成正比。与乳腺密度最低的女性相比，乳腺密度略高的女性相对危险度（RR）为1.79，乳腺密度很高女性的相对危险度增高至4.64。

四、已经证实增加乳腺癌危险性的因素

（一）联合激素疗法

多项随机对照试验（RCTs）证实雌激素和孕激素的联合激素疗法（combination hormone therapy，CHT）已被证实与增加乳腺癌风险有关。联合激素疗法可增加约26%的浸润性乳腺癌的发病率，即237例联合激素疗法可多增加1名乳腺癌病例。对51项观察性研究资料的荟萃分析显示，绝经后使用激素替代治疗5年及以上的女性的乳腺癌相对危险度为1.35（95%CI 1.21～1.49）。

（二）电离辐射

基于可靠证据，乳腺对电离辐射的暴露与乳腺癌风险的升高有关，从辐射后10年开始至终生。风险大小取决于辐射量及辐射时的年龄，并且在乳腺发育的青春期遭受辐射，风险极其高。电离辐射暴露种类繁多，包括医疗放射暴露（特别是胸部放射检查和放射治疗）以及原子弹辐射。至于电离辐射暴露增加乳腺癌风险的量，研究结果各有不同，一般大致增加了6成。

（三）肥胖

肥胖与未使用激素疗法的绝经后妇女的乳腺癌风险上升有关。WHL研究对85 917名绝经后妇女的观察研究发现体重与乳腺癌有关。体重超过82.2kg的女性与体重低于58.7kg的女性比较，乳腺癌发病相对危险度为2.85（95%CI1.81～4.49）。减肥与减轻肥胖妇女乳腺癌风险的关系并不明确。

与体重不变的女性相比，在18岁后体重增加了25kg的女性，其绝经后乳腺癌相对危险度为1.45（95%CI 1.27～1.66），并随着体重增加，危险度也增加。与体重不变的女性相比，绝经后体重增加10kg的女性，其乳腺癌的相对危险度为1.18（95%CI 1.03～1.35），且存在随体重增加危险性增加的趋势。

（四）酒精

超过100项流行病学研究证实了女性的酒精摄入和乳腺癌的关联，危险度随着酒精摄入的增加而增加。饮酒与乳腺癌风险升高有关，且具有剂量相关关系。每天喝约4杯的妇女与不饮酒者相比，相对危险度为1.32（95%CI 1.19～1.45）。相对危险度随每天饮酒多一杯，就增加7%（95%CI 5.5%～8.7%）。大量饮酒者减少酒精摄入与减轻风险的关系并不明确。

五、已经证实可减少乳腺癌风险的因素

（一）早孕

与未生育或35岁后生育的妇女相比，20岁前足月妊娠的妇女乳腺癌风险降低了50%。

（二）母乳喂养

在30个国家开展的47项流行病学研究母乳喂养的妇女乳腺癌风险降低。母乳喂养每满12个月，乳腺癌相对危险度就下降4.3%，且每生一胎就下降7%。

（三）锻炼

每周一定强度的锻炼超过4小时能降低乳腺癌风险，平均相对危险度降低30%至40%，对绝经前的、正常或低体重妇女效果最为显著。

（四）子宫切除术后的妇女使用雌激素

子宫切除术后的女性及接受结合激素替代治疗的女性乳腺癌发病率降低。在一项随机对照试验中，6.8年后，接受激素替代治疗的女性发病率降低了23%（每年为0.27%，使用时间中位数为5.9年，与之相比，使用安慰剂女性的发病率为每年0.35%）。然而，流行病学研究得到了相反的结果。在一项观察性研究中发现接受激素替代治疗的女性中发病率上升了30%。这些结果的不同可能被解释为两项研究中女性不同的检查行为。可靠证据指出，经历了子宫切除术的女性及绝经后接受激素替代治疗的女性卒中及整体心血管疾病的风险上升了，其中卒中发病率上升了39%（RR 1.39，95%CI 1.1～1.77），心血管疾病发病率上升了12%（RR 1.12，95%CI 1.01～1.24）。

六、减少乳腺癌风险的干预措施

（一）选择性雌激素受体调节剂

他莫昔芬及雷洛昔芬能够减少绝经后女性的乳腺癌发病率，他莫昔芬减轻高风险绝经前期女性的乳腺癌风险。他莫昔芬及雷洛昔芬的这些作用在积极疗法停止后几年仍持续，且他莫昔芬效果的持续时间长于雷洛昔芬。选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptormodulators，SERMs）能够减少所有骨折，主要见于与他莫昔芬合用时，而不是雷洛昔芬。脊柱骨折减少了34%，非脊柱骨折略减少了7%。

他莫昔芬减少了约50%的乳腺癌。雷洛昔芬的治疗在减少浸润性乳腺癌上有类似效果，但对非浸润性乳腺癌的效果相对较差。一项meta分析显示选择性雌激素受体调节剂（SERMs）总共减少了乳腺癌发病风险的38%。在随访的第一个十年里，接受了5年治疗的女性每增加42名就可以预防一例乳腺癌。

但他莫昔芬增加了其他疾病的风险，在随访的第一个5年内子宫内膜癌明显增加，但之后增加则不明显，也增加了血管栓塞事件（比如，肺栓塞、脑卒中及深静脉栓塞）和白内障的风险。这些疾病大都在他莫昔芬治疗停止后降低。可靠证据指出雷洛昔芬也会增加深肺静脉栓塞及深静脉栓塞，但不包括子宫内膜癌。meta分析显示子宫内膜癌的相对危险度为2.4（95%CI 1.5～4.0），静脉栓塞事件的相对危险度为1.9（95%CI 1.4～2.6）。meta分析显示使用他莫昔芬时子宫内膜癌的风险比（HR）为2.18，使用雷洛昔芬时子宫内膜癌的风险比为1.09（95%CI 0.74～1.62）。总体上来说，静脉栓塞事件的风险比为1.73（95%CI 1.47～2.05）。

（二）芳香化酶抑制剂或灭活剂

对于具有乳腺癌高危因素的绝经后妇女，芳香化酶抑制剂或灭活剂能够降低新乳腺癌的发病率。一项设计良好的临床试验结果表明，在中位随访期达到35个月后，至少有一种危险因素（大于60岁、Gail模型评估5年风险大于1.66%、或有原位导管癌的乳房切除术）且每天服用25mg芳香化酶抑制剂的35岁及以上的女性中，观察到浸润性乳腺癌的风险降低了（HR 0.35，95%CI 0.18～0.70）。在超过35个月的随访中，在2280位参加者中，需要接受治疗的约有100人，避免了21例癌症的发生。这项试验的对象是无乳腺癌史的女性，其结论与以有乳腺癌史女性为对象的多项随机对照试验一致。而另一项4560名妇女参加的，超过35个月的随机对照试验的充分证据，与安慰剂相比，芳香化酶抑制剂与潮红热及疲劳有关，但与骨折、骨质疏松或心血管事件无关，试验组潮红热显著增长了8%，疲劳的显著增长了2%。

（三）乳腺预防性切除术

双侧乳腺预防性切除降低了有高发家族史女性的乳腺癌风险，并且大部分女性感到解除了乳腺癌风险的焦虑。至今尚没有研究考察过同侧乳腺癌术后的女性在进行了对侧乳房预防性切除术后是否降低了风险。高风险女性在双侧乳腺预防性切除后，乳腺癌风险降低了90%，但目前已发表的研究结果由于研究设计上的问题，导致可能高估了该手术预防乳腺癌的效果。

（四）预防性卵巢切除术或卵巢切除

有BRCA基因突变的绝经前期女性，进行了预防性卵巢切除术后乳腺癌发病率相对较低。类似地，对于正常绝经前女性、因非小细胞肺癌而致乳腺癌风险升高的女性，卵巢切除术或卵巢切除与其乳腺癌发病率降低有关。通过预防性卵巢切除术或卵巢切除可降低50%的乳腺癌发病率。与预防性乳腺切除术的评价一样，目前已发表的研究存在高估预防效果的可能性。卵巢切除可能会造成绝经期症状的突然发作，如面色潮红、烦热、失眠、焦虑和抑郁，远期效应包括性欲的下降、阴道干涩及骨密度降低。研究表明，几乎所有术后女性都经历了一些睡眠干扰、情绪变化、潮红热和骨质脱钙，但这些症状的严重程度变化很大。

（五）双膦酸盐

口服或静脉注射双膦酸盐降低乳腺癌风险。服用双膦酸盐超过1年女性的乳腺癌发病率降低了约25%，尽管这个差异可能被归结为与降低的骨密度相关的较低乳腺癌风险。雌激素阳性乳腺癌的女性中，与未接受双膦酸盐治疗者相比，使用双膦酸盐使对侧乳腺癌发生风险降低了59%。

七、中国女性乳腺癌流行病学研究

中国人群在遗传、环境和生活方式等方面与欧美乳腺癌高发地区有显著的差异，针对中国女性的乳腺癌病因研究可以为解释这些差异提供证据。这些研究中最有影响的有两项，一项是2003年发表的中国恶性肿瘤危险因素研究（以下简称“六城市研究”），另一项是“上海市女性乳腺癌病例对照研究”。

“六城市研究”调查了中国6个主要城市（上海、广州、北京、天津、重庆和武汉）2063对病例对照以及7500个健康人，收集了社会经济和人口学特征、生活环境、饮食、生活方式、疾病、女性生理和生育因素等资料，该研究总结了我国城市女性乳腺癌的危险因素，中到重度联系的有乳腺疾病史（OR 1.73～4.49）和精神心理因素（OR 2.32～12.53），其他有文化程度、体质指数、奶类食品摄入高和生殖系统手术史；城市间危险因素分布存在差异，可以解释城市间发病率的差异；对乳腺癌发病风险的贡献，最高的是女性生理生育因素占37%，饮食因素占20%。

“上海市女性乳腺癌病例对照研究”研究对象为1996—1998年和2002—2004年诊断的3000余对乳腺癌的病例和健康人对照，该研究偏重于生活方式对乳腺癌发病的影响，结果提示显示教育文化程度、体质指数（BMI）、良性乳腺疾病史如乳腺增生、乳腺纤维腺瘤、一级亲属乳腺癌史、初潮年龄早可增加女性患乳腺癌的危险性；绝经妇女中高体重和绝经年龄延迟与乳腺癌危险性有正相关（趋势检验P＜0.05）。腌晒类食品特别是咸蛋、油炸食品包括油炸面食、油炸蛋和油煎花生米增加女性乳腺癌的危险性。饮茶特别是绿茶、新鲜豆类尤其是毛豆对乳腺癌有保护作用（趋势检测P＜0.01）。

（一）生育因素方面

“上海市女性乳腺癌病例对照研究”发现，无论绝经前和绝经后发生的乳腺癌，月经初潮早，从未生育和第一胎生育年龄大与其危险增加有关，但未发现流产对乳腺癌危险的影响。“六城市研究”发现初潮年龄迟（OR 0.88）、生育（OR 0.83）、哺乳（OR 0.69）、避孕年数（OR 0.83）均有保护作用，对于绝经前发生的乳腺癌，月经不规律、行经年数长、生殖系统手术史是危险因素，而哺乳孩子数多、哺乳累积月数多、妊娠次数多、避孕年数多和做过绝育手术是保护作用。

（二）运动与体型

“六城市研究”显示，体质指数（BMI）与乳腺癌发生相关，与BMI＜27相比，BMI≥27的危险度高51%（OR 1.51，95%CI 1.46～22.36），这一危险因素在绝经前（OR 1.53）和绝经后（OR 1.31）都具有显著意义。并未发现体育锻炼对降低乳腺癌风险的证据。而“上海市女性乳腺癌病例对照研究”发现体重（OR 2.0，95%CI 1.4～3.0）、身高（OR 2.0，95%CI 1.2～3.2）和体质指数（BMI，OR 1.7，95%CI 1.2～2.5）与乳腺癌都有关。无论青少年还是成人期较多的体育运动或体力活动都与乳腺癌危险降低有关，无论ER阳性或阴性、PR阳性或阴性，绝经前的乳腺癌或绝经后乳腺癌，都发现运动能降低乳腺癌危险。

（三）饮食习惯

“六城市研究”中，各城市饮食习惯差异较大，饮食习惯与乳腺癌关系及其强度各地的研究结果不一，其中奶类制品摄入高者乳腺癌危险增高（OR 1.49）、葱类食品摄入多降低乳腺癌风险（OR 0.85）比较一致，在北京（OR 1.25）和上海（OR 1.80）观察到蛋类食品摄入多与危险度增加相关，没有观察到动物脂肪和肉类、鱼虾、水果摄入与发病风险的关系。由于该研究调查的饮食习惯发生在发病前10年，所以回忆性偏倚和定量差异对结果影响较大。

“上海市女性乳腺癌病例对照研究”在食物种类和摄入量的调查更为精细，研究发现大豆类制品摄入量最高组的女性乳腺癌危险可降低30%（OR 0.66，95%CI 0.46～0.95），青少年时期大豆制品类食物的摄入高，可能会降低成年以后患乳腺癌的危险。食物中叶酸的摄入有保护作用，来自于禽类食物的钙可能有保护作用（OR 0.71，95%CI 0.55～0.93）。过多食用油炸至熟透的红肉（猪肉，牛肉等）可能与乳腺癌危险增高有关（OR 1.92，95%CI 1.30～2.83）；如果不用高温油炸食物，大豆食用油的摄入可能有降低乳腺癌危险的作用。除了苹果和西瓜外，其他水果的总摄入量与降低乳腺癌危险有关，某些深色黄绿色蔬菜也与降低乳腺癌危险有关。

（四）其他因素

“六城市研究”还观察到职业接触有害物（OR 1.09）、居住环境污染物暴露（OR 1.17）增加绝经后乳腺癌的风险；被动吸烟（OR 1.18）增加绝经前乳腺癌的风险。“上海市女性乳腺癌病例对照研究”也观察到被动吸烟或暴露于丈夫吸烟总体与乳腺癌危险没有联系，观察到每天工作场所被动吸烟超过5小时者危险度增高（OR 1.6，95%CI 1.0～2.4）。在“六城市研究”中，还发现肿瘤家族史的危险度为1.59，文化程度越高绝经后乳腺癌风险越高（OR 1.32），心理情绪和精神压抑者无论绝经前还是绝经后的乳腺癌风险都显著增高。