第四节　乳腺癌腋窝淋巴结的处理

长期以来，在Halsted理论的指导下，腋窝淋巴结的清扫是浸润性乳腺癌手术治疗中的一个重要规范，是手术治愈乳腺癌的关键组成部分。腋淋巴结是远处转移发生前的一道过滤式屏障，也是重要的预后指标，同时腋淋巴结清扫也确保乳腺癌患者腋窝受到良好的控制。然而，至20世纪70年代，许多证据表明腋淋巴结清扫对于乳腺癌患者生存的影响并无预料那样明显。NSABP B-04是其中最有说服力的一项临床试验，该试验中，临床检查腋淋巴结阴性的患者随机接受根治术、单纯乳房切除+腋窝随访（腋淋巴结阳性时行腋清扫）、单纯乳房切除+腋窝淋巴引流区放疗，各组10年生存率不存在统计学差异。根治术组40%的患者存在腋淋巴结转移，预计观察组也有同样比例的患者有腋淋巴结转移。该试验强调了腋淋巴结清扫并未提高大多数乳腺癌患者的生存率，但是此项临床试验的样本量不能排除腋淋巴结会给少部分患者的生存带来益处。在一组仅接受乳腺癌根治手术且生存20年的乳腺癌患者中，有25%～30%曾有腋淋巴结转移，说明腋淋巴结清扫对一小部分患者确有治疗作用。

腋淋巴结清扫的预后价值超出治疗价值，这一观点已被认同。为明确腋淋巴结转移与否，围绕着腋窝清扫范围进行了一些研究。这些研究主要集中于淋巴结跳跃性转移的观察，事实上，第Ⅰ、Ⅱ组淋巴结无转移的情况下，第Ⅲ组淋巴结出现转移的机会很小；而第Ⅰ组淋巴结无转移时，第Ⅱ组有转移的机会报道不一。大多数作者认为，清除第Ⅰ、Ⅱ组腋淋巴结可提供足够的分期、预后信息，而且局部控制较满意。在保乳治疗中，清扫第Ⅰ、Ⅱ组腋淋巴结后，腋窝复发不足3%；如果对患者实施更为局限的腋窝手术，则局部复发比例随腋淋巴结检出数而定，无淋巴结检出时，5年腋窝复发率为20%左右，只检出1～2个阴性淋巴结时，5年腋窝复发率为10%。因而，至少需检出6～10枚腋淋巴结才可避免误差，并达到局部控制目的。

近年来，腋淋巴结阴性乳腺癌常规接受全身辅助治疗，保乳治疗广泛开展，X线检查发现的早期乳腺癌增加，这些发展需要我们对腋淋巴结清扫进行重新评估。避免实施腋淋巴结清扫的一个主要问题是识别淋巴结转移的低危病例。腋淋巴结转移与肿瘤大小相关，但是在肿块≤1cm的乳腺癌中，腋淋巴结转移病例占12%～37%，而且即使肿块≤0.5cm，该转移比例并未减少。在浸润性乳腺癌中，仅微浸润癌、直径小于1cm的单纯小管癌会有不足5%的病例出现腋淋巴结转移。

腋淋巴结清扫仍然是腋窝局部控制和获取预后信息的重要手段。腋淋巴结转移数是最重要的预后指标。许多临床试验入组要求提供手术分期。当然，腋淋巴结的处理方法在不断地革新。前哨淋巴结活检就是一种能够较好识别腋淋巴结转移患者，选择进行腋淋巴结清扫病例的方法。

一、前哨淋巴结的定义及其临床意义

前哨淋巴结是原发肿瘤引流区域淋巴结中的一枚或数枚特殊淋巴结，是原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一站淋巴结。前哨淋巴结的存在，说明原发肿瘤区域淋巴结的转移是按可以预测的顺序经淋巴管首先转移至前哨淋巴结，再进一步转移至远端淋巴结。前哨淋巴结作为有效的屏障可以暂时阻止肿瘤细胞在淋巴道的进一步扩散。如果前哨淋巴结无肿瘤转移，理论上淋巴引流区域中其他淋巴结就不会发生肿瘤的转移。

近10年来，大量的临床数据证实了前哨淋巴结的存在，众多的方法使临床医生有可能准确地找出前哨淋巴结（表3-6）。

乳腺癌前哨淋巴结活检的开展，使临床医生有可能选择性地切除那些最有可能发生肿瘤转移的淋巴结，并根据前哨淋巴结的病理检查结果，决定进一步的治疗方案，使前哨淋巴结阴性的乳腺癌患者免行腋淋巴结的清扫。乳腺癌手术范围的缩小，减少了手术给患者带来的创伤，提高了患者术后的生活质量，缩短了手术后的住院时间，也降低了医疗成本。

二、乳腺癌前哨淋巴结活检的适应证

乳腺癌前哨淋巴结活检适用于临床体检腋淋巴结阴性的乳腺癌患者，以及临床可疑，但针吸活检为阴性的患者。目前认为，只要是区域淋巴结未被证实有转移的患者，均可考虑行前哨淋巴结活检。当然，临床上认为有些患者不宜行前哨淋巴结活检：①炎性乳腺癌；②患侧乳腺或腋窝已接受过放疗；③患侧腋窝淋巴结已行活检；④乳腺原位癌，拟行保乳治疗者；⑤妊娠哺乳期乳腺癌；⑥示踪剂过敏。

三、前哨淋巴结活检方式

依据前哨淋巴结活检时所用示踪剂的不同，乳腺癌前哨淋巴结活检包括以放射性核素作为示踪剂的前哨淋巴结活检；以蓝色染料作为示踪剂的前哨淋巴结活检；以及同时运用放射性核素和蓝色染料作为示踪剂的前哨淋巴结活检三种活检方式。放射性核素作为示踪剂使外科医生在切开皮肤前就能用γ-计数器在腋窝的相应部位找到“热点”，手术时在γ-计数器的指引下能直接找到前哨淋巴结，而不必对其他组织做过多的分离，该方法相对易学，放射性核素在前哨淋巴结的滞留时间相对较长，便于手术安排，无染料给患者造成的“文身”现象。但用染料作为示踪剂可使医患双方免于接触放射性核素，染料显像时间快，不需要γ-计数器，医疗成本低，无原发灶散射线对发现前哨淋巴结的干扰作用。也有报道同时用染料和放射性核素作为示踪剂用于乳腺癌的前哨淋巴结活检，希望该方法能弥补两种示踪剂单独应用时存在的缺陷，使前哨淋巴结活检更易于掌握。

常用核素示踪剂有锝-99M标记的硫胶体（过滤或未过滤）、人血清白蛋白、右旋糖酐、硫化锑等。示踪剂可以注射于肿瘤周围的乳腺实质内或者肿瘤上方的皮下组织，也有少数作者报道将示踪剂注射于乳晕下。示踪剂注射体积为1～8m l，放射活度为1～3mCi。前哨淋巴结活检可于注射示踪剂以后2～24小时间进行。术前用γ-计数器探测腋窝和内乳区放射性核素热点的分布情况。热点的定义为腋窝或者内乳区注射点以外的放射性计数每十秒为25以上的点。活检切口通常选择在热点附近的合适部位。术中在γ-计数器的导引下找到放射性核素浓聚的淋巴结即前哨淋巴结，予以摘除。前哨淋巴结摘除后，前哨淋巴结周围腋窝的淋巴脂肪组织放射活性计数应小于放射性计数最高的淋巴结的10%，如果大于10%，术者需要再进一步用γ-计数器寻找可能存在的前哨淋巴结。

常用的染料示踪剂有1%的淋巴蓝（lymphazurin）和0.75%的专利蓝（patent blue-V）。由于药物市场准入问题，国内最为常用的染料示踪剂是1%亚甲蓝，在累积一定经验的情况下，其活检成功率与其他示踪方法类似。染料示踪剂一般注射于肿瘤周围的乳腺实质内、肿瘤表面皮下或乳晕下方，注射时间为进行皮肤消毒前，注射完示踪剂后应行局部的皮肤按摩。手术切口一般选择在腋毛下方边际部，作凹面向上的弧形切口，切开皮肤及皮下组织，找到蓝染的淋巴管，循此淋巴管解剖即可发现蓝染的淋巴结即前哨淋巴结，前哨淋巴结也可以表现为输入淋巴管的蓝染。

近年来，陆续出现了纳米碳示踪剂、荧光示踪剂和磁性颗粒示踪剂，有些已经在临床应用中取得了较好的效果。国内由于硫胶体、多种蓝染料示踪剂均未获得上市许可，各医疗单位均使用各自习惯的前哨淋巴结示踪材料和方法，有一个原则是明确的，联合示踪的成功率、假阴性率均优于单一示踪。

四、前哨淋巴结活检的手术要点

前哨淋巴结活检方法的掌握需要有一个学习的过程，这学习过程也是一个逐渐掌握前哨淋巴结活检手术要点的过程。美国纽约纪念医院规定低年医生必须在高年医生指导下完成5～10个前哨淋巴结活检，然后方可独立开展前哨淋巴结活检；中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范明确，各中心以前哨淋巴结活检替代腋窝清扫之前，应完成40例患者的学习曲线，保证活检成功率超过90%，假阴性率低于10%。

用放射性核素作为示踪剂行前哨淋巴结活检时，术前淋巴显像可以提示前哨淋巴结的部位和数目，同时还可以显示预料之外的引流途径，如内乳淋巴结，锁骨上或者锁骨下淋巴结，使术者在术中探测前哨淋巴结时更有方向性和目的性，目标性的探测提高了前哨淋巴结活检的成功率。γ-计数器的准确使用是前哨淋巴结活检成功的重要组成部分，γ-计数器的探头主要组成为准直器，中央的准直管非常窄细，当前哨淋巴结中浓聚的放射性核素所发出的γ-射线和准直管完全准直时，计数为最大，微小的角度变化，将导致计数的急聚下降。前哨淋巴结的定位和深度的估计主要依赖于γ-计数器探头水平位和垂直位的移动。选择合适的放射性核素作为示踪剂是前哨淋巴结活检成功的最根本基础，目前国外文献最常用的示踪剂为锝-99m标记的硫胶体。

用蓝色染料作为示踪剂行前哨淋巴结活检，其学习过程相对较长，术者应根据病灶的不同解剖部位，注射不同体积的染料于乳腺实质或者皮下、皮内。对已行活检的乳腺癌患者，染料应避免注入上次手术的活检腔内。乳腺的局部按摩应该为表面皮肤按摩，解剖腋窝组织的时间为注射染料后的3～10分钟。术者应首先寻找蓝染的淋巴管，而非蓝染的淋巴结。摘除此淋巴结后，术者还需要循蓝色淋巴管向近端追踪，查看是否存在更靠近乳腺组织的前哨淋巴结存在。

五、前哨淋巴结的病理诊断和微转移癌的临床意义

前哨淋巴结活检的开展，使临床病理学家有可能对前哨淋巴结进行更为详尽的检查。前哨淋巴结病理组织学诊断的金标准是对前哨淋巴结进行逐层连续切片，要求沿淋巴结长轴，间隔2mm厚度切分组织块，每个组织块间隔150μm制成6张切片，行H＆E染色，病理医生阅片；前哨淋巴结的转移灶依据其大小分为宏转移、微转移和孤立肿瘤细胞；连续切片常规染色可使前哨淋巴结中微转移癌的检出率提高10%。用抗角蛋白的单克隆抗体对前哨淋巴结的组织切片行免疫组化染色，可使淋巴结的微转移癌更易被发现，但复旦大学附属肿瘤医院的资料显示和H＆E切片同一层面的切片行免疫组化染色，并不能提高淋巴结微转移癌的检出率。RT-PCR检测淋巴结内微转移癌是一种敏感的方法，但目前尚无特异的引物，因此RT-PCR检测淋巴结内微转移癌有较高的假阳性率，该方法目前尚处于临床前期。

淋巴结微转移癌的临床意义目前尚无定论。国际乳腺癌研究组（Ludwig）于1990年在Lancet杂志上发表文章，对921例常规切片检查腋淋巴结阴性乳腺癌患者的腋淋巴结再行连续切片，发现其中9%的患者有淋巴结的微转移癌，有淋巴结微转移癌患者的5年无病生存率、生存率分别为58%和79%，无淋巴结微转移癌患者的5年无病生存率、生存率分别为74%和88%。该研究提示有淋巴结微转移癌的乳腺癌患者预后差，但该研究属回顾性分析。1999年Ludwig研究组再次在Lancet杂志上发表文章，用免疫组化法对同一批切片进行染色，发现其中20%的患者有淋巴结的微转移癌，但用免疫组化法发现的淋巴结微转移癌对预后并无影响。NSABP B-32是一项关于在临床腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者中行SLNB或ALND的Ⅲ期临床随机对照研究；入组的5611例患者中，3989例为SLN阴性，研究的中位随访时间为131.1个月。研究结果提示，在临床腋窝淋巴结阴性的患者中，SLNB与SLNB+ALND对比，在总生存率（overall survival，OS）（P=0.35）、无病生存率（disease free survival，DFS）（P=0.72）及局部—区域复发率（local-regional recurrence，LRR）（P=0.77）上没有差别。与此同时，该研究对SLN阴性患者的SLN进行了免疫组化检测，找出常规病理没有发现的孤立肿瘤细胞、微转移、宏转移等隐匿性转移灶，共发现616例，其中SLNB+ALND组316例（16.4%），SLNB组300例（15.3%）。存在隐匿性转移灶的SLN阴性患者，与无隐匿性转移灶者相比，仅8年DFS存在统计意义上的差别（P=0.01），而OS（P=0.06）及LRR（P=0.17）无差异。对于存在隐匿性转移灶的SLN阴性患者，SLNB组和SLNB+ALND组的OS（P=0.91）、DFS（P= 0.20）及LRR（P=0.52）均无差异。因此对于腋窝淋巴结中可能存在的隐匿性转移灶进行腋窝清扫并没有获益，不推荐对SLN进行常规的免疫组化检测。

六、国内外研究现状

高级别的循证医学证据显示，SLNB不仅能够准确评估腋窝淋巴结状态，在SLN阴性的患者中，该技术能够安全有效地取代腋窝淋巴结清扫，从而明显降低手术并发症，改善患者生活质量。

阳性SLN患者可否免于ALND是当今前哨淋巴结的研究热点。ACOSOG Z0011试验是一项关于在后续辅助治疗完备的情况下，保乳患者可否免除ALND的研究。其结果表明，接受保乳手术的早期乳腺癌患者，即使腋窝SLN存在1～2枚宏转移，只要其接受术后规范治疗，则腋窝清扫与否对OS（HR 0.87，90%CI 0.62～1.23）和DFS（HR 0.88，95% CI 0.62～1.25）没有影响，而SLNB组手术并发症显著降低（70%vs.25%，P＜0.001）。然而，Z0011的研究结果还是受到挑战的，主要原因是该研究没有完成既定的入组样本量；总体的预后非常好，其结果推广到所有病例的可行性受到质疑；对没有接受ALND的患者，后续的放疗靶区没有明确界定，对结果可能产生影响。

对于SLN阳性的患者，非SLN存在转移的概率，Z0011研究的结果显示是27%，而根据列线图推算而出的MSKCC数据是34%。不同研究间由于入组的患者基线情况有差别，故存在一定的差异。若SLN阳性的患者不行腋窝清扫，Z0011研究经过6.3年的中位随访时间，得出同侧腋窝复发率为0.9%。而MSKCC通过对242例患者进行21个月随访，无一例出现腋窝复发。此研究结果从侧面提示后续辅助治疗可降低SLN阳性患者的腋窝复发风险，对比相关的多项研究亦可得出相同的结论，详见表3-7。此外，NSABP B-18研究中，直接手术治疗组淋巴结转移率为57%，而新辅助化疗组为41%；ACOSOG Z1071研究也提示，经过全身治疗后，腋窝淋巴结阳性的患者有40%达到病理完全缓解（pathological complete response，pCR）。从这些来自新辅助化疗的数据亦可看出化疗有助于腋窝淋巴结转移灶的控制。

然而并非所有SLN阳性的患者都可以免除ALND，对于SLN阳性数超过3枚，或存在淋巴结包膜外肿瘤浸润，或转移淋巴结融合的患者，仍建议行ALND。而对于临床体检腋窝阴性，SLN转移数不到3枚的患者，Gooch J等的研究提示，包膜外浸润范围与肿瘤大小（P＜0.0001）以及非SLN转移数量（P＜0.0001）是相关的。

新辅助治疗原多用于局部晚期乳腺癌的治疗，随着对疾病认识的深入，全身治疗的有效性不断提高，新辅助治疗的指征不断扩大，SLNB在这些患者中的应用也日益受到重视。目前围绕在新辅助治疗患者开展SLNB已达成一些基本共识。首先，原发肿瘤的大小不会影响SLNB的成功率和假阴性率；其次，新辅助全身治疗对转移淋巴结有治疗作用，如前所述；再次，尽管多项研究所报道的成功率及假阴性率（false negative rate，FNR）不一，但总体而言，新辅助治疗不会影响SLNB的示踪结果。

新辅助治疗前后进行SLNB各有利弊。新辅助治疗后开展SLNB的优势体现在临床研究数据更丰富，手术和新辅助治疗的衔接顺理成章；但是研究报道假阴性率较高，术者需要一定的学习曲线。而新辅助治疗前开展SLNB的优势在于，诊断时即明确淋巴结分期，得到肿瘤内科和放疗专家的支持，新辅助化疗前SLNB已经积累了许多经验；不足之处在于，一旦SLN有转移，后续的ALND可能毫无价值，但又无法避免，因为30%～50%的转移灶仅局限于SLN，而全身治疗可以杀灭25%～30%的转移灶；SLNB在新辅助治疗前进行也增加了手术次数。

ACOSOG Z1071和SENTINA试验是两项关于新辅助治疗前后开展SLNB的前瞻性研究。ACOSOG Z1071的研究终点是SLN数量≥2枚时的FNR。患者在新辅助治疗前行细针或空芯针活检以明确存在腋窝淋巴结转移。该研究共入组了701例患者，其中临床N1期患者663例。结果显示，新辅助治疗后SLNB的成功率为92.9%；仅获取1枚SLN的情况下，FNR为31.5%，≥2枚SLN时，FNR为12.6%，未达统计学假设的目标（10%）。因此，临床N1期的患者经过新辅助治疗后若要安全地应用SLNB以替代ALND，还需要调整研究病例的选择以及示踪的方法。SENTINA试验的主要研究终点是腋窝淋巴结阳性的患者经新辅助治疗后SLNB的FNR。该试验共入组2234例患者，分为四组，详见图3-20。该试验的结果显示，双示踪剂的应用，以及SLN超过3枚，可以降低FNR；新辅助治疗前腋窝淋巴结细针穿刺阳性的患者，全身治疗后近40%转为阴性；SLN阳性者，新辅助治疗后ALND标本中70.8%为阴性；新辅助治疗前行SLNB，治疗后再次行SLNB的成功率较低，故治疗前应用FNA进行评估较为妥当。

目前各研究中心对需接受新辅助治疗的患者的SLNB评估流程差异较大，但综合各中心的诊断流程，对新辅助治疗前影像学或临床怀疑的淋巴结，CNB应用率每年增加27%，新辅助治疗后SLNB应用率每年增加8%。Michigan大学肿瘤中心基于上述的分析，提出了新辅助治疗患者治疗前后的腋窝分期流程。在基线评估时，对临床怀疑的腋窝淋巴结在超声引导下进行细针穿刺，超声阴性的患者进行SLNB；新辅助治疗后，原先淋巴结阴性的患者，腋窝不再手术；原先淋巴结有转移的患者，行SLNB及腋窝清扫术。