第三节　新辅助治疗前后肿瘤疗效的评价

乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）始于20世纪70年代，主要应用于局部进展期乳腺癌（locally advanced breast cancer，LABC）的术前治疗，以期达到：①使较大乳腺癌肿块缩小，降低临床分期，使得肿瘤易于切除，增加保乳手术的可能性；②消除全身微转移；③评估原发肿瘤的化疗反应。NAC配合手术目前已成为局部进展期乳腺癌的标准临床治疗方案。术前应用NAC，可以尽早控制乳腺癌远处转移，并对乳腺癌病灶术前降级，使一些原本无法手术的乳腺癌患者可以手术，甚至可以进行保乳手术。NAC可以降低局部进展期乳腺癌患者的术后肿瘤复发率，提高无瘤生存率及总生存率。但是，新辅助化疗并非对所有局部进展期乳腺癌均有效：相关研究表明，大多数局部进展期乳腺癌对新辅助化疗是有效的；但也有一些学者，如Fisher等人的研究表明，新辅助化疗后，一些病例的肿瘤细胞增殖活性反而增高，对于这些病例进行全程的新辅助化疗，将延误及时的手术时间。早期检出此类潜在不敏感病例，及早调整治疗方案及改变治疗策略，不仅可以减轻患者对化疗药物的毒性反应，还可以提高治疗的效价比，节约医疗成本。另外，新辅助化疗还可能改变肿瘤的生物学特性，使某些常规用于判断预后的征象或信息丢失，造成进一步治疗的盲目性。因此正确评估局部进展期乳腺癌对新辅助化疗的反应，确定肿瘤细胞和血管增殖活性的变化情况，对于进一步选择适当的治疗方式、判断预后，尤其对那些新辅助化疗后欲行保乳手术的病例具有非常重要的作用。

影像学检查目前在乳腺癌新辅助化疗疗效评估中发挥着越来越重要的作用，其具有无创、便捷、可实时动态、重复检测的优点，并且一些功能性检查技术还可反映肿瘤细胞的活性程度，从而可以更加明确地指导下一步的治疗。影像学检查方法包括：乳腺X线摄影、超声、MRI，其中MRI又包括常规MRI及功能MRI检查。

一、乳腺X线摄影

乳腺X线检查操作简便、费用低廉。乳腺癌的X线表现有肿块、钙化、结构扭曲、致密影等。这些征象可单独发生，也可伴随发生。乳腺X线摄影通过观察肿块大小、结构扭曲范围、微钙化灶范围等征象的变化来评价新辅助化疗疗效。目前国际常用的评价标准为“实体瘤疗效评估标准”（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），即测量治疗前后可测量病灶的最长径变化评估疗效，重点在于观察病变最长径的变化。根据RECIST标准将治疗后肿瘤反应分为有反应和无反应两类，对于多灶性病灶，应包括所有病灶最长径测量之和的比较。有反应包括：①完全反应（complete response，CR），无肿瘤残留；②部分反应（partial response，PR），肿瘤最长径缩小30%以上（图4-25）。无反应包括：①疾病进展（progressive disease，PD），肿瘤最长径增大超过原来的20%，或出现新病灶；②疾病稳定（stable disease，SD），肿瘤大小变化介于部分反应及进展之间。

也有学者在考虑病变大小变化的同时结合病变的密度及钙化等变化认为新辅助化疗疗效在乳腺X线摄影上结合病理结果可分为：完全缓解（complete response，CR）、乳腺X线形态学缓解（mammographic response，MR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）四种。该研究显示完全缓解的病变均为肿块型乳腺癌；乳腺X线形态学缓解的病例约占82%，表现为四种形式：肿块缩小但恶性钙化无变化、肿块缩小同时密度减低、肿块缩小但密度无变化、肿块大小不变但密度减低。疾病稳定病例占7%，大多为治疗前表现结构扭曲或可疑钙化的病例。所有进展病例则表现为肿块增大和密度增高。同时他们认为治疗前表现为结构扭曲的病变在化疗后无太大变化，治疗前表现为伴有或单纯钙化的乳腺癌在治疗后钙化一般都不缩退，这些残留的钙化对治疗有效否（完全缓解或无完全缓解）的判断并无明确的相关性。

乳腺X线摄影可以作为乳腺癌新辅助化疗疗效评价的一种方法，但其有一定的局限性：①对致密型乳腺中的病灶检出不敏感，容易漏诊和误诊。②对多灶性与多中心病灶判断不够准确。③不能对化疗后肿瘤残留和化疗引起的纤维化作出鉴别。④对伴有钙化病灶治疗有效性的判断不准确。

二、超声检查

超声对NAC的基本评价方式是测量化疗前后肿块大小或体积的变化。有研究显示对患者化疗前、后进行超声检查，通过测量肿块的大小，与病理做对照，显示超声检查的敏感性可达到87%，并且对＞7mm的肿瘤其检测敏感度达到了100%。另外，多普勒超声除了可以观察肿瘤大小及体积的变化，还可以对化疗后血管变化进行评价，有研究显示，通过观察血流信号、最高血流流速和阻力指数等在乳腺癌患者NAC前后的变化，可对其化疗效果进行分级，并且多普勒超声对预测PCR的敏感度达到85%。同时，超声造影技术是近年来兴起的一种评价微循环血流灌注的方法，能实时反映造影剂在肿瘤病灶内的动态分布过程，有助于观察乳腺癌治疗前后血流多少的变化，目前也被大多数医生和患者所接受。

超声检查简便易行，价格低廉，是新辅助化疗疗效评估中较为常用的一种影像学手段，但超声检查较大程度依赖医生的临床经验，对病灶＜5mm的病灶容易遗漏，对多灶性、多中心性的病灶容易漏诊。

三、常规磁共振检查

MRI软组织分辨率较高，增强扫描可清楚地显示肿瘤范围及内部细节征象，Akazawa等人认为MRI可鉴别残留组织及化疗后引起的纤维增生或坏死，帮助选择新辅助化疗后的适合病例行保乳手术。常规磁共振检查对肿瘤化疗反应的评价主要根据病灶大小、病变增强模式、强化程度以及增强曲线等多种指标变化进行判断，是目前最为常用的影像评估方法。

（一）肿块大小变化测量

包括最大径测量和容积测量两种方法。

最大径测量是在增强的MRI上通过强化病灶的最大径变化来判断治疗疗效。长径测量与乳腺X线摄影的评估方法一致，也是根据“实体肿瘤疗效反应评估标准（RECIST）”，将肿瘤反应分为有反应（CR和PR）和无反应（SD和PD）两类。与乳腺X线摄影、超声或临床触诊相比，通过MRI测量获得的病灶大小与病理检查的相关系数较高，研究显示MRI、乳腺X线摄影和超声3种方法测量病灶大小和病理大小的相关系数分别为0.98、0.45和0.46。但由于有些病灶在化疗后常出现肿块强化程度减弱或不强化，或肿瘤以散在小病灶分布在原瘤床区，使得以最长径变化作为疗效评估的方法存在一定的误差。

另外一种测量方法为容积的测量，通过MRI没有间隔的增强扫描，应用最大强度投影技术，根据残留病变强化的阈值，通过相应的软件在该区域内计算达到强化阈值的体素，将各体素相加从而获得病变的体积，这种通过三维方法测量肿块体积来衡量化疗疗效的方法，对于形态不规则的病变能更为准确地反映肿瘤的变化情况，此为MRI所特有的测量方法，较测量肿块最大径对预测无复发生存率更为准确，且化疗前肿块体积及化疗后体积变化2个指标的联合应用可作为衡量肿瘤化疗反应敏感的方法，较单纯的长径测量更有优势（图4-26）。

（二）肿块强化模式及强化程度

目前，对于运用增强MRI来诊断恶性肿瘤的量化指标及其阈值尚无统一标准。信号强化百分比（percentage of enhancement，PE）是一个较为常用的评估指标。由于化疗药物的抗血管生成作用以及化疗后乏血管的纤维组织成分增多，肿瘤血管分布及血管渗透性减小，化疗后肿瘤强化减弱或强化模式发生改变，PE值的降低可能会被误认为是肿瘤缩小或消失，造成MRI对疾病大小的低估，甚至出现假阴性，影响对结果的判断。因此，大多数学者认为对于化疗后的肿瘤，量化诊断标准应该较常规判断良恶性的标准适当降低，一般将PE升高大于40%作为化疗后恶性病变的量化标准。另外一些指标如强化速率、强化峰值时间、强化峰值百分数等指标的变化进行描述，也可被用来评估治疗疗效。对化疗有反应的肿瘤，化疗后肿块达到强化峰值的时间较化疗前延迟，强化峰值百分数下降。MR动态增强曲线变化也可对乳腺癌新辅助化疗疗效进行评价，一般将时间—信号强度曲线形态分为3种类型：Ⅰ型，持续强化型；Ⅱ型，平台型；Ⅲ型，廓清型。一般来说，治疗后曲线形态由低级别向高级别（如由Ⅱ型转变为Ⅲ型）变化时，说明肿瘤的侵袭性增强，化疗无效；反之减弱，提示治疗有效。

四、功能磁共振检查

功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）是在形态解剖学的基础上，从生物学原理出发，反映人体内器官、组织和细胞的功能状态及其病理生理机制的变化，结合肿瘤组织对化疗药物反应的生物学特性，使得早期从功能学方面进行化疗疗效评价成为可能。

功能磁共振成像包括MR扩散加权成像（diffusion weighted MR imaging，DWI）、MR灌注成像（perfusion weighted MR imaging，PWI）及磁共振定量动态增强成像（dynamic contrast enhancement MRI，DCE-MRI）、MR波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）等多种成像技术。功能成像通过检测肿瘤内部水分子的扩散、肿瘤的血供及其生理生化代谢信息，反映肿瘤在治疗过程中的生物学变化，从而提供化疗疗效信息，有相关研究表明功能磁共振成像可在乳腺癌新辅助化疗早期形态学发生变化之前反映疗效，从而可协助临床制定有效的治疗方案，并为术后的辅助化疗提供参考依据。

（一）磁共振扩散加权成像

磁共振扩散加权成像（DWI）是利用MR对运动检测敏感的基本特征，对活体水分子扩散进行测定，通过一定的扩散系数b值，测定表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值的变化来进行肿瘤性质及疗效的评估。

乳腺癌新辅助化疗有效的病例在治疗后ADC值会上升，这与化疗引起肿瘤细胞坏死，细胞密度降低，细胞外间隙增大，水分子扩散加强有关；反之，治疗无效者ADC值下降。我们的研究也表明ADC值可以作为判断乳腺癌新辅助化疗疗效的一个指标（图4-27），并且治疗前ADC值与肿瘤退缩率成负相关，尤其当b取较高的1000和2000s/mm2时改变更为明显，即化疗前ADC值低的乳腺癌较ADC值高的乳腺癌对化疗更为敏感；ADC值的变化甚至先于形态学的变化。

DWI在乳腺癌新辅助化疗评价中有着明显的优势，如扫描时间短，无须造影剂，但也存在一定的不足之处：磁共振扩散成像对于运动非常敏感，受呼吸和心搏运动影响可产生运动伪影，影响影像质量；同时，由于其空间分辨力较差，解剖图像不如增强扫描。

（二）磁共振灌注成像及磁共振定量动态增强成像

磁共振灌注成像（PWI）是用来反映组织微血管分布及血流灌注情况的技术，可以提供血流动力学方面的信息。MR灌注成像根据原理分为动脉血流自选标记技术和对比剂首过灌注成像，前者主要采用反转脉冲标记动脉血中的质子，利用标记前后的图像相减得到灌注图像，目前在心脑血管缺血性疾病的诊断中应用较多，而在肿瘤研究中则应用较少。对比剂首过灌注成像是一种动态增强成像，是指顺磁性造影剂进入毛细血管后，在血管内外建立多个小的磁场，引起局部磁场变化，导致T1、T2时间缩短，分别对T1、T2时间敏感序列进行测量，即可得到磁共振定量动态增强成像（DCE-MRI）（正性强化）和T2灌注图像（负性强化）。

T2灌注是目前临床最常用的MR灌注成像方法，主要通过对局部组织的相对血容量（blood volume，rBV）、相对血流量（blood flow，rBF）以及平均通过时间（mean transit time，MTT）、时间—信号强度曲线的首过斜率等指标测量来判断组织灌注情况。新辅助化疗后，对化疗有效的病例肿瘤血管通透性降低，rBV、rBF值及时间—信号强度曲线的首过斜率降低，MTT升高。无效病例则上述参数值变化不大，甚至表现为灌注增高，即rBV、rBF值及时间—信号强度曲线的首过斜率升高，MTT降低。

磁共振定量动态增强成像（DCE-MRI）是利用对比剂摄取排空的药代动力学原理，定量分析肿瘤血管的特性，主要通过测定对比剂的容量转移常数（volume transfer constant，Ktrans）、速率常数（vate constant，Kep）、血管外细胞外间隙容积比（Ve）等指标而进行定量分析。Ktrans指造影剂从血管内扩散到血管外的速度常数，Kep指组织间造影剂经扩散重新回到血管内的速度常数，Ve是血管外细胞外间隙占整个体素的容积比。我们的研究显示，新辅助化疗后，有效病例的Ktrans、Kep较治疗前明显降低，这与新辅助化疗后，癌细胞发生崩解坏死、部分病理血管闭塞消退，病变血供减少，血管通透性减低，局部癌组织的微血管灌注及血流灌注降低有关，此较新的研究与Huang等人的研究结果有着很好的一致性，因此可认为Ktrans、Kep能够作为判断乳腺癌化疗疗效的有效因子（图4-28）。同时治疗前Ktrans值较高的肿瘤对化疗的反应较好，显示了其具有预测能力。但Ve值在评估疗效中的作用目前尚无明确定论。磁共振定量动态增强成像因其参数的定量评估，将在乳腺癌新辅助化疗疗效评估中发挥越来越重要的作用。

（三）磁共振波谱成像

磁共振波谱成像（MRS）是利用磁共振现象，对生物体内化合物组成及含量测定分析的技术，提供活体内肿瘤的生化代谢信息来判断肿瘤的性质和疗效。

氢质子磁共振波谱（1 H-MRS）通过测量在体组织内的不同代谢产物波峰来定量提供生化代谢信息，以图谱形式反映靶向治疗中肿瘤内部的生物学反应。由于乳腺恶性肿瘤内可出现多种代谢产物含量的改变，癌细胞内胆碱激酶和磷脂酶C过度表达，导致瘤体内胆碱磷酸显著升高和磷脂酶C介导的分解代谢活跃，细胞生长代谢旺盛、细胞膜合成明显增加，胆碱含量显著增高，因此在MRS谱线上表现为胆碱共振峰（Cho）升高，而经NAC有效治疗后，肿瘤细胞增殖活性降低，生长代谢明显减弱，细胞逐渐凋亡、，坏死，细胞密度下降，Cho的含量随之降低，表现在1 H-MRS谱线上的Cho峰峰值、峰下面积缩小，这种变化最早可在治疗一程后就显示出来。2001年1 H-MRS首次应用监测乳腺癌治疗疗效，当时发现89%的患者经治疗后胆碱共振峰消失或明显减弱。我们的研究结果显示，有效组经1个疗程化疗后有82.5%的Cho峰消失，其他则表现为Cho峰明显下降（图4-29）。有学者认为1 H-MRS能在局部进展期乳腺癌新辅助化疗治疗最初24小时内即可检测出治疗反应的变化。因此，新辅助化疗前后的MRS波谱分析发现胆碱复合峰的消失或减弱可作为早期监测局部进展期乳腺癌对NAC的治疗反应的一项有效指标，并且治疗前胆碱峰值、峰下面积及信噪比可以作为治疗是否有效的预测指标。我们的结果显示，乳腺癌患者化疗有效者其初始1H-MRS测得的胆碱水平均明显高于治疗无效者，这可能是因为有效组乳腺癌生长代谢较无效组更为活跃，对化疗药物作用更敏感的缘故。

尽管多项研究证实1 H-MRS可用于监测评估乳腺癌的早期治疗反应，但由于检查技术方法或代谢产物含量低的缘故，磁共振波谱敏感度受限，其临床应用受信噪比、检查时间的限制，且受肿瘤位置、大小的影响。因此，1 H-MRS在监测乳腺癌方面的应用具可行性，但重复性和稳定性不及动态增强MR成像。

综上所述，局部进展期乳腺癌新辅助化疗疗效的正确评估和监测有利于临床根据化疗反应选择相应的敏感药物，指导临床制定适当的手术治疗方案，减少术后复发和转移，提高患者的生存率和生活质量。但是由于各种影像学方法均存在一定的局限性，有些研究还处于起步阶段，就目前而言，能为临床提供更为客观、全面的疗效评估信息的是较为成熟的常规MRI技术，而反映功能和分子层面的弥散、灌注和波谱研究因其可量化评价，必将成为未来影像评估的重要方法。