OA的发病是多种因素作用的结果，可能的发病机制如下。

年龄因素是所有OA相关因素中最强相关的因素。虽然好发于中老年，但是在病理学和放射学层面上的改变，可能早于20岁就已开始，但并不与临床症状和残疾程度相关。因此虽然OA是一种明显与年龄相关的疾病，但不能认为其发病是“老化”的必然结果。

流行病学研究显示OA患病率存在显著性别差异。50岁以前，男性患病率高于或等于女性，50岁以后，女性手、髋和膝关节OA患病率则明显高于男性。在80岁以后，两性OA的发病率和患病率都趋于平缓或有所降低。这一差异的产生可能和绝经有关。

肥胖是OA的另一个重要的危险因素。无论年龄与性别，较高的体重指数会造成膝OA的较高发病率。肥胖女性膝OA的发病率远超正常体重女性。此外，体重的变化较体重的增加更容易影响其进展。

流行病学研究证实遗传因素在OA发病中具有重要作用。研究发现，OA遗传度为50%或更高，其遗传学病因仍未清晰。在关节炎家族史、家族群居现象、双生子及罕见遗传疾病等流行病学研究中发现，遗传因素对OA发病具有决定性作用。

外伤和不均衡力的作用被认为与OA的发病有关。当关节负荷时，软骨变形，拱形纤维结构承受沿胶原纤维方向传导的压力，分散到软骨下骨，卸载时，压力消失，纤维恢复到原状，在这一过程中，软骨细胞始终在纤维网格内受到保护。但当负荷传导紊乱时，软骨基质的拱形结构将遭到破坏，软骨细胞失去保护作用而受损。在实际生活中，关节软骨可能因两种形式损伤而破坏，一种是突发性创伤，另一种为反复性活动超出了关节周围肌肉和韧带的承受能力，造成关节软骨的损伤。前者为急性损伤，以损伤的部位和机制不同，会产生不同的损伤效应。后者为慢性损伤，即反复性活动超出了关节周围肌肉和韧带的承受能力，造成关节软骨损伤。

软骨中虽然软骨细胞只占很少的一部分，但它的生存或死亡在OA中起重要作用。OA关节负重区及周边软骨中软骨细胞数均少于正常关节软骨，软骨细胞凋亡比例较高，凋亡细胞数目与OA严重程度明显相关。关节软骨的变化还和某些蛋白酶作用有关，主要是基质金属蛋白酶（MMP）。另外多种细胞因子参与了OA的病理过程。这些细胞因子包括白介素-1β（interleukin-1 beta，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白介素-8（interleukin-8，IL-8）等。

骨质疏松很可能是OA的发病原因之一。关于OA和骨质疏松症的关系尚无定论，临床分析的结果已显示两者并存率均在30%左右，且以50岁以后的女性为多。

1.OA根本的病理改变是在关节软骨和软骨下骨，在OA的不同发展时期出现关节软骨和软骨下骨不同的形态学、生化和代谢改变，以及滑膜相应的改变和骨赘形成。表现为关节软骨的软化、破溃和剥脱以及关节边缘骨与软骨赘生物的形成。从力学角度看，骨赘的形成增加了关节承受负荷的面积，并且在一些情况下与关节软骨的早期退变有关。受累滑膜可以增生变厚，镜下早期充血，有局灶性淋巴细胞，单核细胞及浆细胞的浸润。后期滑膜表面呈乳头状增生，部分细胞层缺失，使内膜下层纤维呈乳头状突出；软骨下骨小梁可能因为骨改建加速，骨质体积厚度增加，或骨内静脉淤滞尤其微循环淤滞、骨内高压可促进OA形成。

2.在形态学方面，最早软骨表面仍完整时，已出现软骨局部的肿胀，在组织学和组织化学染色上出现基质均匀着色的改变—颜色变暗，基质染色变为不均匀，浅层软骨细胞增多，变圆，可见体积小而深染的软骨细胞群聚。细胞分布较乱，深层细胞柱形结构消失。病变早期，浅层软骨基质中出现基质条纹，常以陷窝为中心向外放射状延伸，随后软骨表面出现高低不平，软骨部分剥脱，形成缺损区，软骨浅、中层软骨磨损严重，此后坏死、收缩的细胞开始碎裂成众多大小不等的脂肪性碎屑，充盈于陷窝之中。最后软骨消失，软骨下骨裸露，新骨形成，而成为骨赘。

3.在生化改变方面，开始是关节软骨的含水量明显增加，组织肿胀和物理成分发生改变，Ⅱ型胶原纤维直径变小，胶原的框架开始减弱，从而导致疾病过程的不可逆性。关节软骨病变最初是软骨细胞外基质（胶原纤维网和蛋白多糖）改变。

4.在代谢改变方面，骨关节炎软骨细胞的基质降解酶类的合成与分泌显著增加，并与骨关节炎的严重程度有相关性。金属蛋白酶是软骨基质降解的最主要的酶，其功能主要有二：几乎能降解除多糖以外的全部细胞外基质成分；使别的基质金属蛋白酶激活，形成瀑布效应。