肝是人体最大的实质性器官，也是体内最大的腺体，成人肝组织约重1500g，约占体重的2.5%。独特的形态组织结构和化学组成特点，赋予肝脏复杂多样的生化功能。

1.肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应。肝细胞通过肝动脉可以获得由肺及其他组织运来的充足的氧及代谢物；通过门静脉可以获得大量的由肠道吸收的各种营养物质。双重血液供应为肝进行各种物质代谢奠定了物质基础。

2.肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道。肝静脉与体循环相连，可将肝内的代谢中间物或代谢产物运输到其他组织利用或排出体外；胆道系统与肠道相通，将肝分泌的胆汁排入肠道，并同时排出一些代谢废物。

3.肝具有丰富的肝血窦。肝动脉与门静脉入肝后经反复分支，形成小叶间动脉及小叶间静脉，最后均进入肝血窦。血窦使血液与肝细胞的接触面积扩大，加之血窦中血流速度减慢，为肝细胞与血液进行充分的物质交换提供了时间保证。

4.肝细胞含有丰富的细胞器（如内质网、线粒体、溶酶体）和丰富的酶体系（如过氧化物酶体系）。有些甚至是肝所独有的，使得肝细胞除了存在一般细胞所具有的代谢途径外，还具有一些特殊的代谢功能。

因而，肝不仅在机体的糖、脂肪、蛋白质、维生素和激素等物质代谢中处于中心地位，而且肝还具有生物转化、分泌和排泄等方面的生理功能。

毒素经典的定义是由生物体产生的有毒化学物质，低剂量水平即具有活性，按来源可分为动物毒素、植物毒素和微生物毒素。

常见的定义是任何可以导致组织结构损伤或功能紊乱的物质。现在我们把机体内的毒素按照来源分为内源性和外源性毒素，内源性毒素包括三部分：①体内物质代谢过程中产生的废物，包括乳酸、酮酸、尿酸、自由基等；②代谢中间物如胺类、胆红素等；③一些发挥生理作用后有待灭活的激素、神经递质等对机体具有强烈生物学活性的物质。外源性毒素主要是指人体在日常生活和（或）生产过程中不可避免接触的生物异源物质（也叫持续性有机污染物），是从外部进入生物系统的具有化学性且对生物体有害的物质或分子，通常是人为引入环境的物质，如杀虫剂、污染物、塑料制品、药物等。生物异源物质有如下特点：①都是含碳有机物。因为它们能够抵抗光解、生物和化学降解，它们一般要一个世纪才能生物降解，所以它们在自然界中会持久存在；②它们是脂溶性化合物，会在生物体的脂肪组织中累积；③它们会在食物链最高级生物的组织中高浓度的累积。所以对于我们人类的潜在危害非常大。

毒素按照性质分为水溶性（亲水性）和脂溶性（亲脂性）毒素。水溶性毒素可直接从尿液和（或）胆汁排出；脂溶性毒素必须经过生物转化反应，变成水溶性化合物才能排出体外。脂溶性毒素具有高度亲脂性，很容易穿过脂质细胞膜，在脂肪组织内富集，对生物转化有抵抗作用等特性。

脂溶性毒素被排出机体，需要经过多种酶催化的代谢转化过程，使其水溶性提高、极性增强，更易于通过胆汁或尿液排出，这一代谢机制称为生物转化即解毒过程。肝是生物转化最重要的器官，其次是肠黏膜壁，生物转化也可发生在如皮肤、肺脏、肾脏、鼻黏膜等其他组织，发生在其他组织的程度较轻。

生物转化具有两个特点：①生物转化反应的连续性。许多物质的生物转化反应非常复杂，一种物质有时需要连续进行几种类型的反应才能实现生物转化的目的；②生物转化类型的多样性。同一种或同一类物质可以进行不同类型的生物转化反应，会产生不同的产物。

生物转化是机体维持内环境稳态的主要机制。生物转化的生理意义在于：①生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物活性降低或丧失，或使有毒物质的毒性降低或消除；②通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出；③随着环境中生物异源物质的不断增多，进入人体内的生物异源物质也越来越多。所有这些物质长期在体内蓄积会对机体有害，机体需要通过生物转化途径及时把它们排出体外。

生物失活反应是指机体对有毒性的生物异源物质通过解毒活动，使毒性作用强度减低或毒性消失，排出体外。

生物活化反应也叫生物激活反应，是指本来对机体无毒性或者低毒性的生物异源物质通过解毒第一阶段转化形成的中间产物具有了毒性或毒性更强，毒性超过母体化合物的反应。主要发生在生物转化过程的第一阶段，例如有机磷农药，通过解毒第一阶段的氧化反应，硫磷转化成氧磷，氧磷比其母体硫磷分子的神经毒性强很多倍，这就是生物活化反应。在第二阶段，对于氧磷水解，使之毒性消失，这是生物失活反应。

生物活化产生的反应中间产物如果不能快速进入第二解毒阶段，被结合酶转化，那么有毒的反应性中间物就会在肝脏内发挥毒性作用，造成各种损害。不单单是对于肝脏的损害，甚至与DNA的不可逆结合而致癌。这些影响包括下列一种或多种反应：

（1）反应中间产物与蛋白质结合：如与结构蛋白的交叉连接，使受体、酶载体蛋白或者肽类激素结构发生改变。

（2）反应中间产物与脂质结合：如细胞膜磷脂层与反应性中间物结合，开始脂质过氧化作用。

（3）反应中间产物与核酸结合：如与DNA的不可逆结合，造成DNA的损害而致癌。

（4）产生或增加氧化应激反应，反应中间产物产生的活性氧自由基增加，包括超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基，超过线粒体正常呼吸活动所产生的量，会对机体造成损害。

18世纪后期首次提出：“动物包括人类，进入体内的外来物质最终转化为水溶性物质排出体外”的假说，经过100多年的观察研究，确定了许多共轭反应。罗杰·威廉斯在1947年发表了关于解毒机制的专题论文，其中汇聚许多方面的研究，定义了解毒的领域，被认为具有里程碑意义。最早的术语是用功能化和共轭反应来描述解毒的两个步骤，现在我们把它分别称为生物转化即解毒的第一阶段和第二阶段。

生物转化即解毒过程分两个阶段，分别称为生物转化的第一阶段和第二阶段，又称为解毒的Ⅰ相反应和Ⅱ相反应。生物转化即解毒不是一个反应，而是一个过程，涉及多个反应和多个成员参与。

许多物质通过Ⅰ相反应，其分子中的某些非极性基团转变为极性基团，水溶性增加，即可排出体外。但有些物质经过Ⅰ相反应后水溶性和极性改变不明显，还须进一步与葡萄糖醛酸、硫酸等极性更强的物质相结合，以得到更大的溶解度才能排出体外，这些结合反应就是Ⅱ相反应。

解毒的Ⅰ相反应是应对脂溶性毒素的第一个酶促反应过程。在Ⅰ相反应中，通过氧化反应、还原反应、水解反应来暴露或增加功能基团，通常是羟基（—OH），羧基或氨基团（—NH ₂），基团的结构决定了发生反应的类型。Ⅰ相反应是内源性物质（包括类固醇激素及其他富集的可能成为毒素的代谢终产物）、如石化碳氢化合物等异源物质、许多药物的生物转化过程的第一阶段。

氧化反应是Ⅰ相反应中最多见的反应，肝细胞中存在多种氧化酶系，其中最重要的是定位于肝细胞线粒体中的依赖细胞色素P450的单加氧酶系，又称细胞色素P450酶系。该酶系是一个复合物，至少包括两种组分：一种是细胞色素P450（血红素蛋白），另一种是细胞色素P450还原酶-NADPH（以FAD为辅基的黄酶）。该酶催化氧分子中的一个氧原子加到许多脂溶性底物中形成羟化物或环氧化物，另一个氧原子则被NADPH还原成水。故该酶系又称混合功能氧化酶。

细胞色素P450酶系催化的基本反应如下：

1958年科学工作者首次发现了这个具有解毒作用的酶家族。为了有一个快速检测它们的方法，科学家们往它们的悬浮液中通入一氧化碳。一氧化碳结合于铁原子后，所有这类蛋白都在450nm显示出一个吸收峰，可以方便地用来测定它们的总量。再加上它们所含的血红素，所以这些蛋白质就被称为细胞色素P450（Cytochrome P450 proteins，简称为CYP）。这是一类以还原态与CO结合后在450nm处具有最高吸收峰的含血红素的单链蛋白质。

P450氧化酶在35亿年前进化出现，广泛存在于动物、植物、微生物体内。哺乳动物细胞色素P450，主要存在于大多数细胞内质网和线粒体内，在肝脏含量最多。细胞色素P450活动频繁的地点还有肠壁、肾、肺，甚至大脑。不同种族中有超过50种同工酶（基因家族），涉及超过200个基因。

根据氨基酸序列相似程度把细胞色素P450酶系分为17个家族和许多亚家族，氨基酸序列有40%以上相同者划为同一家族，以阿拉伯数字表示；同一家族内相同达55%以上者为一亚家族，在代表家族的阿拉伯数字之后标以英文字母表示；同一亚家族的同工酶再以阿拉伯数字表示。比如CYP3A4就表示是细胞色素P450酶系的第三家族、A亚族中的第4个蛋白。

细胞色素P450酶系是目前已知底物最广泛的生物转化酶系，其催化代谢具有范围广、结构差别大、底物有交叉重叠性的特点。凡是具有一定脂溶性的异物，几乎都能在它的催化下被氧化，包括类固醇、胆汁酸、脂肪酸、类花生酸类物质、药物、环境污染物、致癌物质等，大多数化学致癌物都是CYP1A的底物。

该酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程，如维生素D ₃羟化成为具有生物学活性的维生素1，25（OH） ₂ D ₃，胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用等。

细胞色素P450氧化酶利用氧和辅酶NADH添加活性的羟基自由基，可以使生物活化，反应性中介物比母体更具有毒性。例如黄曲霉素B ₁经细胞色素P450单加氧酶作用生成的黄曲霉素2，3-环氧化物，可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素，这也是解毒第一阶段的生物活化反应（图4-1）。

被确定的细胞色素P450系统酶和药物代谢的关系（图4-2）：

①CYP4503A4：代谢40%～45%的药物和激素；

②CYP4502D6：代谢20%～30%的药物，如可待因、β受体阻滞剂、三环类抗抑郁药、他莫西芬；

③CYP4502C9：代谢华法林、许多非甾体抗炎药、降血糖药；

④CYP450/2C19：代谢地西泮、抗抑郁药、抗癫痫药、质子泵抑制剂；

⑤CYP4501A2：代谢咖啡因、2-OH-E ₂；

⑥CYP4501B1：代谢他莫西芬、4-OH-E ₂；

⑦CYP4502E1：代谢对乙酰氨基酚、氟烷。

被确定的细胞色素P450系统酶和异源性物质代谢的关系：

①CYP4501A1、CYP4501A2、CYP4501B1：代谢食物诱变剂、黄曲霉素等；

②CYP4502E1：代谢酒精、亚硝胺、食物诱变剂、酮；

③CYP4503A1：代谢黄曲霉素、食物诱变剂。

细胞色素P450酶是生物异源物质转化过程中的氧化酶，外来物质一旦经细胞色素P450酶介导的氧化反应，就变成了需要由细胞的抗氧化防御系统（如超氧化物歧化酶，过氧化氢酶，谷胱甘肽过氧化物酶等）催化结合的亲电体，会产生活性氧（包括超氧阴离子，过氧化氢，羟自由基等）自由基，产生的活性氧超过线粒体正常呼吸活动所产生的活性氧种。所以说，Ⅰ相反应中的氧化反应是自由基产生的主要来源之一，进入机体的生物异源物质越多，产生的自由基越多。随之增强的抗氧化活性可导致细胞的抗氧化防御系统的损耗，从而增加氧化应激的损伤。

大多是在各种还原酶催化下进行的，硝基还原酶、偶氮还原酶是Ⅰ相反应中主要的还原酶。硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷工业等。有些可能是致癌前物。这些化合物分别在硝基还原酶和偶氮还原酶的催化作用下，还原生成相应的胺类。

还原性脱卤作用（例如滴滴涕杀虫剂DDT还原成DDD）就是异物经由还原反应进行生物转化的重要方式。又如百浪多息是无活性的药物前体，经还原生成具有抗菌活性的氨苯磺胺。

是酯类、酰胺类等异物的转化方式。有机磷农药在化学上属于酯类或酰胺类，因而这一类由相应的水解酶（如酯酶、酰胺酶等）催化的反应，在生物转化上也很重要。阿司匹林的生物转化过程中，首先是水解反应生成水杨酸，然后是葡萄糖醛酸的结合反应。

解毒的Ⅱ相反应生物转化中间物大多数进一步被称为结合酶的系列酶在肝脏进行生物转化，完成解毒的第二阶段，这称为解毒的Ⅱ相反应。有些非营养物质也可不经过Ⅰ相反应而直接进入Ⅱ相反应。在Ⅱ相反应中参与的结合酶包括谷胱甘肽转移酶、乙酰转移酶、磺基转移酶、二磷酸尿核苷、儿茶酚转甲基酶等，对解毒平衡起着关键的作用（表4-1）。

Ⅱ相反应包括的解毒活动：

（1）葡糖醛酸结合反应：是Ⅱ相反应中最重要、最普遍的结合作用。肝细胞微粒体中含有非常活跃的葡糖醛酸基转移酶，它以尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDP-葡糖醛酸）为供体，催化葡糖醛酸基转移到酚、醇、胺和羧酸类化合物的羟基、羧基及氨基上，形成相应的β-D-葡糖醛酸苷，使化合物的极性增强易排出体外。据研究，有数千种亲脂的内源物和异源物可与葡糖醛酸结合，内源物包括胆红素、类固醇激素、甲状腺激素、类维生素A或胆汁酸，外源物如吗啡、苯巴比妥类药物等。

植物化合物对于葡萄糖醛酸化的影响：

—葱属植物（大蒜和洋葱）、伞形科（胡萝卜）、十字花科（西兰花和球形甘蓝）能够上调其活性。

—很多黄酮类植物化合物有能力诱导葡萄糖醛酸化反应。

—维生素A不足会导致葡萄糖醛酸转移酶的表达受到抑制。

—水飞蓟素对P4503A4酶活性有显著降低作用，并能增加二磷酸尿核苷葡萄糖醛酸转移酶的活性。这可以解释为什么水飞蓟、牛奶蓟对某些特定药物具有解毒功效。

—膳食纤维在葡萄糖醛酸化中具有促进作用。

（2）甲基化反应：甲硫氨酸分子中含有一个S-甲基，在腺苷转移酶的催化下与ATP反应，生成S-腺苷甲硫氨酸（SAM）。SAM中的甲基称为活性甲基，SAM称为活性甲硫氨酸，SAM是体内最重要的甲基直接供体，据统计，体内约有50余种物质需要SAM提供甲基，生成甲基化合物。肝脏的甲基化反应是代谢内源性化合物的重要反应，肝细胞中含有各种甲基转移酶，以SAM为甲基供体，催化含有氧、氮、硫等亲核基团的化合物发生甲基化反应。

（3）硫酸化反应：是硫酸盐结合作用，通过硫酸转移酶（SULT）催化进行反应，雌酮即由此途径形成硫酸酯而灭活。硫酸化反应是人体化学防御系统的一部分，同时对于芳香胺、多环芳烃等许多化学致癌物的生物活化后的灭活起重要作用。

（4）谷胱甘肽（GST）结合作用：肝细胞胞液的谷胱甘肽-S-转移酶，可催化谷胱甘肽与含有亲电子的环氧化物和卤代化合物等异源物质结合，生成谷胱甘肽结合产物，主要参与对致癌物、环境污染物、抗肿瘤药物以及内源性活性物质的生物转化。GST结合作用是细胞应对亲电子性的异源物质的重要防御反应，亲电子性异源物质若不与GST结合，则可自由地共价结合DNA、RNA或蛋白质，导致细胞严重损伤。

（5）乙酰化作用：肝细胞胞液中的乙酰基转移酶，以乙酰CoA为乙烯基的直接供体，催化乙酰基转移到含氨基或肼的内、外源性化合物（如苯胺、磺胺、异烟肼等），形成乙酰化衍生物。乙酰化作用是某些含胺化合物的重要转化反应，例如，抗结核药物异烟肼在肝内乙酰基转移酶催化下经乙酰化而失去活性。该酶表达呈多态性，使得个体有快速或迟缓乙酰化之分，影响如异烟肼等药物在血液中的清除速率，迟缓乙酰化个体对异烟肼的某些毒性反应较快速乙酰化个体敏感，用药量需要减少。

（6）氨基酸的结合作用：甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化。含羧基的药物、毒物等异源物会与甘氨酸结合生成相应的结合产物，如马尿酸的形成；胆酸或脱氧胆酸可与甘氨酸或牛磺酸结合生成结合胆汁酸。

任何一种异物的生物转化方式不会是简单划一的，它们可同时进行不同的氧化还原或水解反应，此后又可继续进行不同类型的结合反应。此外营养条件、激素功能、年龄、种族、个体差异等都对转化方式发生显著影响。

（1）结合过程消耗大量能量。多数能量消耗在酶类合成上，这些酶是大分子量的球蛋白。

（2）结合产物通常极性很高，呈失活状态，可快速通过尿液和（或）粪便排泄。

（3）经葡糖醛酸化的大分子量的结合产物通过胆汁进入肠道后，会受到小肠菌群的酶切反应，从而再次进入肠肝循环（如雌激素、有机氯等）。

解毒Ⅰ相反应所产生的中间产物，可能比母体化合物对机体更有毒或有害。当Ⅱ相反应能及时有效进行时，会使Ⅰ相反应产生的中间产物迅速代谢排出体外，不仅减少活化的反应中间产物对机体的损害，而且减少氧化应激和生成的自由基对组织的损害。如果Ⅱ相反应在某种程度上被抑制，或者Ⅰ相反应在某些方面增强，都会使解毒过程呈现不平衡状态，对机体的健康就会产生至关重要的影响。这两个阶段必须平衡运作才能成功地完成排毒过程。同时增强Ⅱ相反应会有利于促进和维持一、二阶段活动间的健康平衡。

Ⅱ相反应结合酶依赖于足够数量的辅助因子和共轭基团的存在，如谷胱甘肽、硫酸、甘氨酸等。辅因子的营养不足可以导致Ⅰ相反应和Ⅱ相反应间的失衡，导致机体解毒活动失衡。

Ⅱ相反应的活动对以ATP形式存在的能量具有高度依赖性，所以ATP的储备枯竭也可以影响Ⅰ相反应和Ⅱ相反应间的平衡。

（1）当身体面临着高异物负荷时，初期Ⅰ相反应和（或）Ⅱ相反应的酶可能被诱导，导致酶的数量更多、解毒速度更快。诱导剂能选择性上调并只影响一种酶，可以影响解毒作用的一个阶段，也可以广泛影响解毒过程的多个活动。如果长期持续存在，最终导致过度产生而耗竭，解毒功能受损。

（2）从香烟烟雾中释放的多环烃和炭火烤肉产生的芳香烃，可诱导细胞色素P450系统的CYP1A1和CYP1A2酶，导致Ⅰ相反应的活动大幅增加，并使反应中间物活化，而对Ⅱ相反应的酶影响很小或者根本没有影响，因此有致癌作用。

（3）服用苯巴比妥治疗癫痫可能慢性诱导一些Ⅰ相反应的活动。

（4）某些植物化合物能够增加Ⅱ相反应的解毒活动，这也解释了为什么有些水果和蔬菜有防癌的功效。存在于某些水果和蔬菜中的黄酮类家族，能够诱导Ⅱ相反应的活动；红葡萄皮的鞣花酸能够诱导Ⅱ相反应的几种酶活动同时能够降低Ⅰ相反应的活动；十字花科蔬菜（如卷心菜、白菜、西兰花）、大蒜油、迷迭香以及大豆所含的化合物可诱导Ⅱ相反应的酶活动。通常，谷胱甘肽-S-转移酶和葡萄糖醛酸转移酶被这些多功能的诱导剂共同诱导。

（5）酒精、咖啡、某些药物，会诱导或上调Ⅰ相反应的某些活动，增加活化的反应中间物和增加自由基，而对Ⅱ相反应活动影响不大，导致Ⅰ相反应和Ⅱ相反应间的失衡，增加对机体的毒性作用。

Ⅰ相反应和Ⅱ相反应的酶活动还可以被抑制，这种抑制活动可能是由于两种或两种以上的化合物竞争同一种解毒酶造成的，这一过程被称为竞争性抑制。有毒负荷的增加可导致多种解毒酶的竞争性抑制活动。

（1）奎尼丁竞争性地抑制细胞色素P450系统的CYP2D6酶活性，从而抑制解毒Ⅰ相反应的活动。

（2）西咪替丁可以直接结合细胞色素P450活性中心的血红素铁，从而抑制Ⅰ相反应的活动。

（3）葡萄柚汁含有高量的类黄酮，它能够抑制许多药物通过肠道的CYP3A4酶的逆向转运系统的代谢，从而加速药物的排出。

（4）必要的辅助因子的消耗是抑制Ⅱ相反应的主要机制。例如在人体中，硫的消耗使Ⅱ相反应的活动受到抑制。人体的血清硫酸一部分是由无机磷酸盐的吸收产生，一部分是半胱氨酸产生，人体对硫酸的排泄24小时约20～25mmol。机体必须通过膳食摄入含硫氨基酸或无机磷酸盐，才能够保证机体血清硫酸水平。在禁食和对于硫酸盐高代谢水平的个体，血清硫酸水平减低，相关的Ⅱ相反应的活动减低，排毒过程减慢。

复杂的解毒酶系统充分发挥作用，以尽量减少外来物质的潜在损害，然而这些系统超载或不平衡会发生功能障碍。很多癌症是由于解毒活性较低的遗传易感性、排毒营养支持不足、或（和）致癌物质摄入过多等因素共同作用，最终引起的机体对于生物异源物质的解毒能力遭到破坏而引发。

包括遗传多态性、年龄和性别、饮食和生活习惯、环境因素如外源性物质暴露、疾病、药物的竞争性抑制作用等。

近期的分子基因学已分析出上百种修饰很多解毒酶结构和功能的单独的核苷酸多态性，解毒酶的这种个体间的功能多样化，在不同人群中代谢具体的物质时存在显著差异。

（1）细胞色素P450系统中的CYP2D6酶的多态性：表现为低活性，代谢慢。白人人群中具有多态性的个人占5%～10%，这部分人群被称为代谢不佳人群。CYP2D6酶是许多窄谱药物，包括抗心律失常药、抗抑郁药和抗精神病药物的重要代谢酶。代谢慢的人可通过减少剂量来降低CYP2D6低活性的药物对于机体所发生的不良副作用，相反，代谢快的人群需要高剂量的某些药物以达到治疗的效果。

（2）金属硫蛋白的遗传多态性：金属硫蛋白，是所有物种中最重要的解毒酶之一，是由极不寻常的蛋白质组成，包含约30%的半胱氨酸。其主要作用是负责锌和铜的运输和短期储存以及细胞内的有毒金属离子的解毒。它能够与几种金属形成高亲和力，有效结合一些有毒金属（尤其是镉、汞），是有毒金属到肝脏经谷胱甘肽结合作用后排泄的转移工具。并且它能够阻止有毒金属与其他生物大分子的反应，或充当自由基催化剂而防止有毒金属与其他生化分子反应，从而减轻其毒性。

人类存在金属硫蛋白表达的遗传多态性，金属硫蛋白的基因表达可以通过补锌、空腹、运动等诱导，所以通过诱导金属硫蛋白最优生产可能是重金属解毒的重要方案。人类肿瘤细胞株被称为金属硫蛋白基因表达的高度多态性，这是癌症患者抵抗不同金属化疗药物的主要原因。

（3）若干种Ⅱ相反应的结合酶具有遗传多态性，是个体对环境毒素存在敏感性差异的重要因素。例如与谷胱甘肽结合的很重要的Ⅱ相反应解毒酶—谷胱甘肽转化活性酶具有多态性；研究发现二磷酸尿核苷葡糖胺磷酸乙酰转移酶多态性会引起个人葡糖醛酸化反应能力的显著差异。

个体排毒能力的差异性及对毒素物质代谢的敏感性基于基因遗传的倾向，因此，了解个体排毒能力的基因易感性或缺陷，确认个体排毒通道的快、慢或失衡是及其重要的，以便通过饮食、环境及营养补充剂的方面进行调整，来顺应他们的生物化学独特性。

年龄对于生物转化活动的影响很明显，解毒活动受到严格的发育控制。肝脏的生物转化酶有一个发育的过程，新生儿生物转化酶系发育尚不完善，对内、外源性非营养物质的转化能力较弱，容易发生药物或毒素中毒。出生时Ⅰ相反应中细胞色素P450系统中的CYP3A酶和Ⅱ相反应中的酶能够催化大多数的生物转化活动，但这些反应的速度一般比成人慢。出生两个星期后，解毒系统能够更充分地发挥作用。如新生儿的高胆红素血症与缺乏葡糖醛酸转移酶有关，此酶活性在出生后5～6天后才开始升高，1～3个月后接近成人水平。随着年龄的增长，排毒通路的效率和效益下降，将会导致许多与衰老相关的问题出现。老年人肝血流量及肾的廓清速率下降，导致老年人血浆药物的清除率降低，药物在体内的半衰期延长。如安替匹林和保泰松的半衰期在青年人分别是12小时和81小时，老年人则分别是17小时和105小时。常规剂量用药后可发生药物蓄积，使药效增强且不良反应增大。因此，临床上对新生儿及老年人的药物用量应较成人低，许多药物使用时都要求儿童及老人慎用或禁用。

性别也会影响各种解毒酶的种类、数量以及活性。细胞色素P450系统中的CYP3A家族是对激素敏感的，至少有一部分的CYP3A解毒酶是由孕激素或孕激素对雌激素的比例来调节的，所以绝经前妇女一般CYP3A活性较男性或绝经后妇女高30%～40%，孕妇的CYP3A活性水平似乎也有所增加。CYP3A是Ⅰ相反应中主要针对抗癫痫药物、镇静安眠药和苯妥英的解毒酶，研究发现，CYP3A的激素调节解释了为什么怀孕时妇女需要大剂量的抗癫痫药。女性体内醇脱氢酶活性高于男性，女性对乙醇的代谢处理能力其实比男性强。氨基比林在男性体内的半衰期约13.4小时，而女性则为10.3小时，说明女性对氨基比林的生物转化能力比男性强。

多数解毒活动发生在肝脏，肝实质损伤会直接影响肝生物转化酶类的合成，导致解毒活动水平降低。如严重肝病时，细胞色素P450酶系活性可降低50%。肝细胞损害导致还原型辅酶Ⅱ（NADPH）合成减少亦影响肝对血浆药物的清除率。肝功能低下会导致对包括药物或毒物在内的许多异源性物质的灭活速率下降，药物的治疗剂量与毒性剂量间的差距减小，容易造成肝损害；慢性病人体内抗氧化剂储备已耗尽或严重受损，氧化压力增大会导致解毒失衡；组织结构完整性的丧失也会造成解毒活动减少。

Ⅰ相反应的活动都在细胞膜处发生，大多数的Ⅱ相反应的活动在胞浆内发生。因此，影响细胞膜的完整性和流动性的因素，例如由于膳食脂类摄入不良或氧化膜脂，可能对于Ⅰ相反应活动的影响比Ⅱ相反应多一些。

只有在和癌症有关的环境毒素暴露或饮食摄入因素诱导下，致癌物质经历了一个反映中介物的活化过程，才能够引起机体的损伤，导致癌症的发生。此时，个人的解毒能力是癌症发生的重要因素。

可诱导生物转化的酶类许多药物可以诱导合成一些生物转化酶类，在加速其自身代谢转化的同时，亦可影响对其他生物异源物质的生物转化。如长期服用苯巴比妥可诱导肝细胞色素P450酶系的合成，使机体对苯巴比妥类催眠药的转化能力增强，是耐药性产生的重要因素之一。临床上可利用其诱导作用，增强对其他某些药物的代谢以达到解毒的效果，如用巴比妥降低地高辛的中毒。苯巴比妥还可诱导肝线粒体葡糖醛酸转移酶的合成，临床上用其增加机体对游离胆红素的结合转化反应，治疗新生儿黄疸。

由于多种物质在体内生物转化常由同一酶系催化，因此同时服用多种药物可出现药物之间对同一转化酶系的竞争性抑制作用，使多种药物的生物转化作用相互抑制，可导致某些药物药理作用强度的改变。例如保泰松可抑制双香豆素类药物的代谢，两者同时服用时，保泰松可增强双香豆素的抗凝作用，易发生出血现象。因此同时服用多种药物时应予注意（表4-2）。

机体药物代谢酶缺陷及路径缺陷的后果各种各样，包括：

—不能及时消除药物的有效成分或有毒物质，可能导致功能性过量；

—激活或加快药物代谢排出，可能导致药物缺乏疗效；

—可能会出现与药物无关的特殊性中毒症状；

—可能出现慢性疾病的症状加重；

—与自发性疾病有关联。

20世纪90年代，美国国家科学院出版了两个开创性卷宗，提出两个结论：①暴露于低水平的外来有毒物质就会引起机体的功能变化；②当一个人被暴露于超过一种有毒物质时，其不良影响可以加倍。环境中的化学物质无处不在，因而很少有单一暴露，更多的是多因子暴露，它们对于机体的危害是我们医生在评估患者时需要考虑的。

营养补充是恢复解毒平衡的重要保证。

（1）营养元素充足对于有毒金属在体内吸收、滞留和排泄方面有着显著的影响。有毒金属会和营养矿物质形成竞争，导致矿物质的蛋白质结合位点丧失，过多的矿物质会从身体内流失。例如，缺铁性贫血会增加铅在认知和行为发展上的影响，也会导致胃肠道增加对镉吸收。铁缺乏也会增强机体对铝的吸收；镉和锌会争夺金属硫蛋白的结合位点；肠道通透性增加也会增加有毒金属的吸收。某些矿物质的缺乏会导致有毒金属在体内的滞留。缺钙会增加铅和镉在体内的滞留，缺硒会增加汞的滞留。因此，有毒金属中毒患者机体对若干种营养矿物质的需求会显著上升。

（2）辅因子如B ₆、Mg、Se等营养素的缺乏，会使解毒活动活性降低。

（3）高碳水化合物的饮食会降低细胞色素P450酶的含量，会导致几种药物和激素的新陈代谢水平降低。

（4）蛋白质的摄入可以增加肝细胞生物转化酶的活性，提高生物转化的效率。低蛋白饮食会下调细胞色素P450的活性，增加农药对机体的毒性作用。

（5）研究发现，许多植物化学物质对平衡解毒能力有着复杂且有益的作用。

1）黄酮类：黄酮类植物化合物中含有多种生物活性成分。如在柚子中发现的柚皮素能抑制细胞色素P450系统的CYP1A2和CYP3A4的活性。柚皮素是一个非常强大的抑制剂，一杯葡萄柚汁能够在12～24小时内降低30%CYP3A4的活性；芦丁和槲皮素有抗坏血酸和维生素E的协同作用，防止由谷胱甘肽缺乏诱导的氧化损伤。茶、洋葱和一些柑橘类食物中含有芦丁及其苷、槲皮素和黄酮素；鼠尾草酚和鼠尾草酸能刺激Ⅱ相反应解毒酶谷胱甘肽-5-转移酶和醌转移酶，抑制外来物质对DNA造成的损伤。

2）单萜类成分：来源于柑橘属、银杏科、薄荷、樟脑等植物，特别是柠檬，能够诱导Ⅱ相反应中谷胱甘肽和葡萄糖醛酸结合反应。

3）姜黄素：是黄色色素和姜黄香料（姜黄）的活性成分，具有广泛的生物活性，是强大的抗氧化剂、抗炎剂和抗诱变剂。姜黄素也被证明能够诱导谷胱甘肽的生产和谷胱甘肽-S-转移酶的活性，并可能抑制Ⅰ相反应中一些细胞色素P450酶的活动。

4）吲哚甲醇：存在于十字花科蔬菜中，包括白菜、甘蓝、西兰花等蔬菜。

吲哚甲醇的代谢产物能够抑制Ⅰ相反应中CYP1A1和CYP1A2亚型的活动，同时也能增强Ⅱ相反应中谷胱甘肽途径，从而有效地清除外来物质。

爱慕斯在他的具有里程碑作用的名为《饮食致癌物和抗癌物》的文章中，解释说尽管某些食物含有致癌物质，但是食物整体，尤其是蔬菜类，包含的植物化学物质可以通过它们自身的解毒修饰作用，调节致癌物质的活动，最终脱去致癌作用。

（6）某些类型的膳食纤维能显著增强肝病患者体内Ⅰ相反应和Ⅱ相反应的解毒活动，已发现某些膳食纤维对葡萄糖醛酸基的活性有积极影响。纤维还能够减少结合化合物和胆汁内的内源性物质与肠道的接触，同时可减少大便中早期解离酶的水平，最终减少了通过肠肝循环的外源性物质和内源性物质，减低了毒素负荷。

（7）禁食，完全禁食对于解毒酶功能的影响是临床用药需要重点考虑的问题。

Ⅰ相反应的细胞色素P450酶在禁食状态下的消耗具有耐受性，可能会被饥饿引起的酮类和脂肪代谢产物所诱导；Ⅱ相反应依赖充足的基质，包括充足的蛋白质，尤其是甘氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸、半胱氨酸和无机硫酸盐、元素硒等营养物质，来实现各种结合反应，在异源性物质和氧化压力的作用下基质会快速消耗。饥饿数天，肝谷胱甘肽转移酶的活性会受到明显影响，其参加的生物转化反应水平明显降低。

完全禁食的养生方法，可能会加剧系统毒性，尤其是当摄入水量过少、粪便排出减少时。禁食使个人体内血清硫酸水平减少，而硫酸盐对于辅因子引起的排毒抑制反应尤为明显。硫酸盐储存必须通过饮食摄入含有硫酸的氨基酸或无机硫酸，两者对于血清硫酸水平的增加都有支持作用。

淋巴液是外源性物质经常存储的地方，运动会调动细胞外液和淋巴液的流动，加快排汗、增加代谢和解毒效率。出汗能增加肝脏的解毒机制，这是消除金属毒物的一个重要的途径。