一个健康的机体，肠道不仅承担消化吸收的功能，而且是阻止外来有毒物质进入机体的屏障。而肝脏是所有肠源性分子进入机体后到达的第一个器官。因此，如果肠道功能紊乱，肠道屏障保护机制受损，潜在的有毒化合物的浓度就会增加，就会使肝脏毒素负荷增加，从而影响肝脏解毒系统的功能。这节我们简述肠道和肝脏的这种紧密关系，了解健康的肝脏-肠道轴系功能的重要性，讨论由于这个轴系失衡所造成的临床疾病。

肝血液供应的25%是肝动脉，75%是门静脉。通过门静脉，将肠道消化吸收的物质直接运输到肝脏，到达肝脏后，静脉血液流经称为血窦的毛细血管，所有的肠源性物质进入全身血液循环前会进行肝脏检测，肝是内源性和外源性化合物解毒活动发生的主要地点。

体内的解毒活动虽然主要在肝脏中进行，但由于最初发生在肠道内的广泛代谢，肝过滤更准确地归类应该是解毒的“第二部分”，肠道是解毒的“第一部分”。

胃肠道是广大的外来物质与人体接触的第一个场所。在人的一生中，胃肠道将处理超过50吨的食物，此外，因为大部分药物都要口服，所以胃肠道也是身体与许多药物接触的第一地点，因此，胃肠道已经开发出了一套复杂的物理和生化系统来管理外源性化合物。

胃肠道首先提供了一个物理屏障。对于通过肠道进入人体的外来物质的解毒，首先要求的是肠道黏膜的完整性，健康的肠道黏膜有助于减少有毒负荷，受损的黏膜屏障会让外来毒素获得进入机体的切入点，更容易进入体循环。

几乎所有发生在肝脏的解毒Ⅰ相反应和Ⅱ相反应也都会在肠黏膜发生。

肠道菌群也是解毒的主要参与者。许多代谢产物和异源性物质经过代谢，最终转化为排泄物，会以粪便的形式或是通过肾脏以尿液的形式排出体外。这些代谢产物包括激素、神经递质、花生酸、维生素、植物化学物质以及异源性物质和药物等。正常情况下在肠道，经葡糖醛酸化的化合物部分会被肠道内的β-葡萄糖醛酸酶（可由大肠杆菌、拟杆菌、梭菌产生）消除共轭基团，恢复其原来的形式，再次通过肠肝循环进入门静脉系统，这是机体回收化合物必不可少的正常途径，如胆汁酸、雌激素和维生素D，可以保证其生物利用率。研究证明，使用抗生素可以使肠道微生物的药物再循环降低8%～22%。当肠道菌群失调等原因，由大肠杆菌、拟杆菌、梭菌等细菌产生的β-葡萄糖醛酸酶水平升高，被β-葡萄糖醛酸酶活化、再次通过肠肝循环进入门静脉系统的化合物增多，导致有毒负荷增加，如雌激素水平过高。肠道有害菌产生的毒素，吸收入血也会增加肝脏的有毒负荷。

功能医学降低β-葡糖苷醛酸酶水平的干预措施可以从以下几方面入手：

—给予D-葡萄糖醛酸钙。在这里不是用于补钙，而是结合β-葡糖苷醛酸酶，阻止共轭化合物的解离。

—给予益生菌，包括嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、乳杆菌和双歧杆菌；

—高纤维饮食，包括可溶性和不可溶性纤维；

—低肉或无肉饮食，素食会降低β-葡糖苷醛酸酶的水平。

—降低结肠pH值，粪便的pH值与β-葡糖苷醛酸酶的水平呈正相关。

低水平的β-葡萄糖醛酸酶会减少上述内源性化合物的肠肝循环，降低其在体内的水平。

增加β-葡糖苷醛酸酶水平的干预措施包括：

—益生菌的使用。

—小茴香、辣椒和黑胡椒粉等，可以增加β-葡糖苷醛酸酶的水平。

如前所述，在肝脏解毒Ⅰ项反应中被活化的反应中间物如果不能及时通过随后的Ⅱ项反应排出体外，这些物质对肝功能和血药浓度会具有重要的影响。肝脏代谢毒素的效率下降和肠源性内毒素水平增加是使肝脏代谢受损的两大原因。

胃肠道和肝脏之间的紧密关系在肝性脑病中得到证明，慢性肝病患者体循环中的肠源性内毒素水平往往升高。随着肝脏代谢功能受损，肝脏解毒功能下降，大量的有毒化合物和内毒素进入体循环，其中有些可以直接传递到大脑，对中枢神经系统发挥毒性作用。

肝病患者往往血中氨浓度升高，所以最初氨被认为是肝性脑病和轻微肝性脑病的发病因素。但现在，氨在肝性脑病发病过程中的作用存在争议。研究发现，许多肠道菌群衍生的氮平衡化合物一旦进入大脑，就会对大脑产生巨大影响，包括阻断神经递质的活性。苯二氮

类化合物是一类内源性的化合物，在哺乳动物大脑主要抑制神经递质γ-氨基丁酸的生产。已证实，苯二氮　类化合物是由肠道细菌如大肠杆菌和拟杆菌等合成的。其他研究显示，服用利福昔明能使内源性苯二氮水平降低40%。

40%的氨来自于肠道摄入的含氨物质，主要通过在肝脏中转化为尿素将其代谢。功能医学的主要干预是旨在减少肠源性毒素，尤其是氨的产生。一般的建议包括低蛋白饮食、大剂量的益生菌、膳食纤维等。如果肠道菌群紊乱严重，要先使用针对肠道细菌的抗生素，如利福昔明进行肠道消毒。不溶性膳食纤维例如乳果糖，能够降低肠道pH值，通过细菌发酵的优势，创造出一种阻碍产尿素酶的微生物如克雷伯菌和变形杆菌生长的环境。益生菌的配方中使用的菌株是非尿素酶生产的。

观察自闭症儿童的肠道病理发展，发现自闭症患儿往往有严重的肠道问题：严重的食物不耐受、麸质过敏、便秘、肠漏、肠道菌群失调、真菌感染、肠道炎症等。现在认为，自闭症患儿的生化失衡是源自肠道功能受损，而不是在肝功能受损后。研究发现，未完全消化的膳食蛋白质和面筋可导致机体释放“外啡肽”，它可以穿过血脑屏障，发挥阿片样作用，使患儿处于神智恍惚状态。阿片样反应解释了传统过敏所不能解释的问题：食物对于大脑的影响。例如面筋过敏引起的精神分裂症症状。

肠道是机体遇到抗原最多的部位，它要区分将要进入的成分是机体的朋友还是敌人，例如区分致病菌还是共生细菌，是食物蛋白质还是食物抗原。所以肠道含有人体2/3的免疫组织，是免疫系统最重要的组成部分。

在肠道黏膜上皮和固有层分布着肠道相关淋巴组织（GALT），另外浸润着大量的B细胞、T细胞、巨噬细胞、树突状细胞等。它们相互作用，在口服耐受性和主动免疫间保持自我平衡状态。

病原体会诱导树突状细胞成熟，随后诱导辅助性T细胞分化及细胞炎症因子释放，引起炎症反应。如果肠道免疫系统过度活化，就会对食物或共生细菌产生不适当的免疫反应，最终导致肠道炎症性疾病，如克罗恩病和溃疡性结肠炎，甚至自身免疫性疾病。

存在于肝脏血窦中的库夫细胞，作为吞噬细胞能清除门脉血循环的碎片，包括处理很多结合物如免疫复合物、细菌组分和细菌毒素。内毒素是细菌组分中主要的免疫毒素，库夫细胞修饰内吞的内毒素，中和内毒素活性，传递到肝细胞，随后排入胆汁。

库夫细胞在消除毒素的过程中被激活，会刺激炎症介质的产生，包括类花生酸类物质和白细胞介素等。库夫细胞活化是一种正常的免疫反应，可以限制进入体循环的内毒素和其他抗原分子，事实上，由于少许细菌毒素的不断刺激，库夫细胞始终处于较低水平的活化状态，通常情况下，这些内毒素不会超过肝脏的负荷。

完整健康的肝肠轴系依赖于完好的肠道屏障和平衡的肝脏功能，肝脏功能平衡包括对毒素的免疫反应及对内源性和外源性毒素的生物转化之间的平衡。肠漏使肝脏毒素负荷增加，肝细胞的损伤则增高了毒素代谢物进入循环的可能性。

肠道通透性增加，通过门脉循环，会增加潜在毒素的浓度，使肝脏毒素负荷增加。其结果是：可以使肝脏代谢功能受损，或使肝脏发生过度的免疫反应，导致全身毒性和（或）炎症反应，诱发疾病；会促使肝脏库夫细胞和自由基的过度活跃，促进具有纤维化作用的细胞因子的过度释放，导致肝脏纤维化的发生。

肠道通透性增加，后果之一就是血循环中的内毒素增加。对于机体来说，必然要清除内毒素，减弱它的不良后果，肝脏是负责清除循环中内毒素的主要器官。内毒素过多会引起肝脏功能失衡，细菌内毒素激活肝脏库夫细胞，导致细胞因子和炎症介质的炎症级联反应，激活中性粒细胞、增加肝窦渗透、产生自由基诱导氧化应激而导致的线粒体功能障碍、胆汁形成减少而致的废物排泄受阻，并能够下调细胞色素P450酶的活性。临床肝功能检测会出现：血清胆红素升高；血清丙氨酸转氨酶（ALT）升高；血清天冬氨酸转氨酶（AST）升高；碱性磷酸酶（AP）升高；血清总蛋白降低；肿瘤坏死因子（TNF-α）和白介素-6增加等指标变化。研究证明，姜黄素对于内毒素导致的肝功能失衡治疗效果显著：能够降低AST、ALT、AP和胆红素水平；能够降低血清中亚硝酸盐的含量和脂质过氧化作用；同时能够使肝脏的谷胱甘肽、还原性谷胱甘肽和超氧化物歧化酶（SOD）水平升高。

细菌内毒素诱导库夫细胞的过度激活会导致很多病症的发生。包括酒精和非酒精性肝病、多器官功能障碍综合征、自发性细菌性腹膜炎、腹腔疾病、炎症性肠病等病症。

主要特征之一是脂肪肝或皮脂腺病。

肠道通透性增加是酒精性肝病发病的主要因素。在肠道内，乙醇是一种强力的毒素，能诱导肠漏发生和循环中内毒素的增多。乙醇及其衍生物，特别是乙醛，能够使肠道产生炎症，使肠上皮细胞的紧密连接松弛，产生肠漏。酒精也有利于革兰氏阴性菌的生长，增加肠道通透性。

肝脏中含有两个乙醇代谢的途径：细胞内的乙醇脱氢酶和线粒体第一阶段酶细胞色素P450系统的CYP2E1。乙醇脱氢酶活化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NADH的产生，CYP2E1把乙醇转化成乙醛，乙醛可以抑制DNA修复、抑制谷胱甘肽过氧化物酶介导的解毒活动以及中和活性氧，使线粒体损伤。线粒体损伤会造成游离脂肪酸氧化增加，诱导肝脏中的脂肪积累，形成脂肪肝。在肝脏内产生的潜在的有毒中介物，会进一步加强炎症反应。这些过氧化脂质的纤维化结果，是一种常见的炎症和损伤的实质反应。如果任其发展下去，脂肪肝可导致广泛纤维化、肝组织紊乱、肝功能急剧下降等情况发生。酒精摄入量与C-反应蛋白、谷草转氨酶（SGOT）水平密切相关。

微生物能介导内源性酒精及其代谢物的产生。酵母发酵糖类形成乙醇的能力是公认的，酵母菌和各种肠道细菌有乙醇脱氢酶的活性，有氧化乙醇形成乙醛的作用；另一方面，在肠道菌群失衡时，乙醛积累可能引起中毒。益生菌可能有助于减少肠道中的乙醛水平。虽然乳酸杆菌和双歧杆菌可以生产微量的乙醛，但它们似乎比其他肠道细菌能更有效地消除乙醛。

是最常见的脂肪肝到肝硬化的中间状态。

糖尿病和肥胖的人群，包括儿童，是脂肪肝的高发人群。NASH病人的肝脏组织学改变相似：库夫细胞增生、单核细胞浸润、脂肪肝、轻度纤维化。在成人和儿童中已经观察到的，更严重的情况是严重的肝纤维化、肝硬化和慢性肝炎。

胰岛素抵抗和肥胖都会使肝脏分解葡萄糖功能出现障碍，当外周脂肪细胞利用葡萄糖能力不足时，肝脏内部游离脂肪酸会增多。高胰岛素水平也抑制了线粒体的脂肪酸氧化，进一步增加了脂肪堆积。脂肪代谢受损是肝功能损害的根本原因。肥胖也增加肝细胞对TNF-α毒性的敏感性，并降低库夫细胞吞噬有毒碎片的能力，从而加剧了肝损伤。

肝脏细胞色素P450系统的CYP2E1酶，通常是经脂肪酸和乙醇诱导，在肝病（包括酒精性和非酒精性肝病）中会过度表达。上调的CYP2E1与自由基的产生和外来物质的转换有关，如石化产品和有机溶剂、有毒代谢产物，会造成肝脏炎症和纤维化。使用抗氧化剂具有很重要的保护作用。

酒精和非酒精性肝病的初始因素是酒精、肥胖和胰岛素抵抗，二者造成肝损伤的机制是相同的，由氧化应激和脂质过氧化导致。肝线粒体是氧化应激的主要发生部位，也是活性氧产生的部位，氧化应激会使肝线粒体产生更多的活性氧。炎性细胞因子的过量释放、库夫细胞的损害和耗竭的抗氧化剂，使肝功能处于一个恶性循环中。脂质过氧化也会产生活性氧，这些最终造成肝功能的损伤。

经历严重创伤的病人会反复出现系统性感染，这种感染在个体中会逐步恶化，随后是各器官系统的衰竭，这被称为多器官功能障碍综合征（MODS），也被称为慢性死亡综合征。MODS是重症监护病房发病和死亡的主要原因之一，它是常见的没有任何征兆的败血症。越来越多的研究证明了肠道在MODS发病中的重要因素，研究表明器官功能衰竭的严重程度与入院时肠道通透性程度有关。因此推断，肠道功能紊乱可能是刺激MODS发展的重要因素。

也称为乳糜泻，是一种常见的紊乱性疾病，以对面筋的不耐受、小肠黏膜萎缩、吸收不良和腹部症状为主要特点，通常从饮食中去除面筋可使情况得以改善。腹腔疾病引起的消化不良和肠漏给肝脏造成过大压力，腹腔疾病患者的肝功能障碍是常见的。事实上，肝酶升高，可能是唯一的CD表现。

研究发现，30%非酒精的脂肪性肝炎患者的抗麦麸抗体检测呈阳性，被安排使用无麦麸饮食。三个月后，脂肪和血清转氨酶水平降低。一年后的检测，酶水平正常，肝功能有所改善；另一项研究证明，牛奶过敏可以引起一些个体肝功能异常，提示牛奶对黏膜损伤导致的肝损伤作用不亚于面筋；一项关于成人的调查，在转氨酶水平升高，但是没有胃肠症状的人群中，CD的患病率为9%。在CD患者中普遍存在高自身抗体，提示这种肝功能紊乱可能受自身免疫调节。研究发现，经过一段时间的无面筋饮食，其中很多人体内已检测不到抗体。

由于去除面筋常常有助于改善肝脏炎症，所以建议肝脏疾病患者进行腹腔疾病测试，同样对于CD患者要进行肝功能的评估。其他的机制还包括病毒诱导和遗传易感性。