蛋白质-热能营养不良（protein-energy malnutrition，PEM），简称营养不良，是由于缺乏能量和（或）蛋白质所致的一种营养缺乏症，主要见于3岁以下婴幼儿。临床表现体重减轻、皮下脂肪减少或消失、水肿，常有各系统功能紊乱。目前本病在城市已不多见，但在边缘山区和贫穷地区仍然高发。

膳食不当可致能量和（或）蛋白质摄入不足，常见于：①母乳不足而未及时添加其他乳品；②奶粉配制过稀；③骤然断奶而未及时添加辅食；④长期以淀粉类食品（粥、奶糕）喂养为主；⑤不良饮食习惯如长期偏食、挑食、过多吃零食或早餐过于简单，学校午餐摄入不足等。

因患病而致长期摄入不足，或消化吸收功能紊乱，或消耗过多，均可诱发PEM，可见于：①消化系统解剖或功能异常，如唇裂、腭裂、幽门梗阻、迁延性腹泻、过敏性肠炎、肠吸收不良综合征等均可影响食物的摄入、消化和吸收；②急、慢性传染病（如麻疹、伤寒、肝炎、结核）的恢复期、生长发育快速阶段等均因需要量增多而致能量和（或）蛋白质相对缺乏；③糖尿病、急性发热性疾病、甲状腺功能亢进、恶性肿瘤等均可使营养素消耗增多；④先天不足和生理功能低下如多产、早产、双胎等均可引起营养不良。

体重不增是最早出现的症状。皮下脂肪逐渐减少乃至消失。全身各部位皮下脂肪消减顺序为：腹部最先，此后是躯干、臀部、四肢，最后是面颊部。腹部皮下脂肪层厚度是判断营养不良程度的重要指标之一。随着病情的发展，PEM程度由轻变重，开始仅体重减轻、皮下脂肪变薄、皮肤干燥，但身高无影响，精神状态正常；随后，体重和皮下脂肪进一步减少，身高停止增长，皮肤干燥、苍白，肌肉松弛；病情进一步加重时，体重明显减轻，皮下脂肪消失，额部出现皱纹，状若老人，身高明显低于同龄儿，皮肤苍白、干燥、无弹性，肌肉萎缩，精神萎靡、反应差，体温偏低，食欲低下，常腹泻、便秘交替，脉搏缓慢，心音低钝，血压偏低，呼吸浅表。当肌肉层萎缩形成“皮包骨”时，四肢常易挛缩。部分小儿可因血浆白蛋白明显降低而出现水肿。

与缺乏铁、叶酸、维生素B ₁₂、蛋白质等造血原料有关。营养性小细胞性贫血最常见。

常见维生素A缺乏，有时也有维生素B、C、D的不足。

由于免疫功能低下，易患各种感染，如上呼吸道感染、鹅口疮、肺炎、结核病、中耳炎、尿路感染等；特别是婴儿腹泻，常迁延不愈而加重营养不良，形成恶性循环。

可突然发生，表现面色灰白、神志不清、脉搏减慢、呼吸暂停、体温不升等，但无抽搐。若不及时诊治，可因呼吸麻痹死亡。

血清白蛋白偏低，30～35g/L为轻度营养不良，20～30g/L为中度，<20g/L为重度。血清白蛋白浓度将是重要改变，但其半衰期较长（19～21天）故不够灵敏。视黄醇结合蛋白（半衰期10小时）、前白蛋白（半衰期1.9天）、甲状腺结合前白蛋白（半衰期2天）和转铁蛋白（半衰期3天）等代谢周期较短的血浆蛋白质具有早期诊断价值。

不仅反映灵敏且受其他因素影响较小，是诊断蛋白质营养不良的较好指标。

小儿牛磺酸和必需氨基酸浓度降低，而非必需氨基酸变化不大；血清淀粉酶、脂肪酶、胆碱酯酶、转氨酶、碱性磷酸酶、胰酶和黄嘌呤氧化酶等活力均下降，经治疗后可迅速恢复正常；胆固醇、各种电解质及微量元素浓度皆可下降；生长激素水平升高。

根据小儿的年龄和喂养史，临床有体重下降、皮下脂肪减少、全身各系统功能紊乱及其他营养素缺乏的症状和体征。PEM的诊断并不困难。轻症易被忽略，需通过定期生长监测和随访才能发现。诊断PEM后还应计算热量和营养素的摄入量。详细了解病史，进行必要检查，以进一步作出病因诊断。分型和分度如下：

体重低于同年龄、同性别均值减2个标准差，但高于或等于均值减3个标准差者为中度；低于均值减3个标准差者为重度。此项指标主要反映患儿有慢性或急性营养不良。

身长低于同年龄、同性别均值减2个标准差，但高于或等于均值减3个标准差者为中度；低于均值减3个标准差者为重度。此项指标主要反映过去或长期慢性营养不良。

体重低于同性别、同身高均值减2个标准差。但高于或等于均值减3个标准差者为中度；低于均值减3个标准差者为重度。此项指标主要反映近期、急性营养不良。

营养不良的治疗原则是去除病因、调整饮食、促进消化和治疗并发症。

如纠正消化道畸形、控制感染、根治各种消耗性疾病等。

PEM患儿的消化道已适应低摄入水平，摄食稍多即可出现消化不良、腹泻，故饮食调整应根据其实际消化能力和病情，逐步增加，不能过于心急。轻度患儿的消化功能和食物耐受能力均接近正常儿，可从每天250～330kJ/kg开始，中、重度患儿可参考原来饮食情况，从每天165～230kJ/kg开始，逐步少量增加。若消化吸收好，再逐渐加至每天500～727kJ/kg，并按实际体重计算热能。除乳制品外，可给豆浆、蛋类、肝泥、肉末、鱼粉等高蛋白食物，有条件可加用酶蛋白水解物、氨基酸混合液或要素饮食。蛋白质摄入量从每天1.5～2.0g/kg开始，逐步增加到3.0～4.59g/kg。过早给予高蛋白食物，可引起腹胀和肝大。食物中应富含维生素和微量元素。

补充B族维生素和各种消化酶（胃蛋白酶、胰酶等）以助消化。苯丙酸诺龙是蛋白质同化类固醇制剂，能促进机体对蛋白质的合成，并能增加食欲，每次肌注0.5～1.0mg/kg，每周1～2次，连续2～3周，用药期间应供给充足的热量和蛋白质。锌制剂可提高味觉敏感度，增加食欲，可每天口服元素锌0.5～1mg/kg。

尿路感染、中耳炎、肺炎等应给予足量的杀菌性抗生素。

病情严重并伴有明显低蛋白血症或严重贫血者，可考虑输血浆或全血。也可酌情静滴高能量脂肪乳剂、多种氨基酸、葡萄糖等。此外，还应使患儿有充足的睡眠和适当户外活动，并纠正不良饮食习惯，给予良好的护理。

本病的预防应采取综合措施。

大力提倡母乳喂养，对母乳不足或不宜母乳喂养者应采取合理的部分母乳喂养或人工喂养，及时添加辅食；纠正偏食、挑食、吃零食的不良习惯；小学生早餐要吃饱，午餐要保证供给足够的能量和蛋白质。

坚持户外活动，保证充足睡眠。

按时进行预防接种；对唇裂、腭裂及幽门狭窄等先天畸形患儿应及时手术治疗。

定期测量体重，并将所测数值标在生长发育监测图上，若发现体重增长缓慢或不增，应尽早查明原因，及时予以纠正。

严重营养不良常发生危及生命的并发症，如腹泻时的严重脱水和电解质紊乱、酸中毒、休克、肾衰竭、自发性低血糖、继发感染及维生素A缺乏所致的眼部损害等。需要对因和对症治疗。

蛋白质-能量营养不良主要是由于能量摄入不足、消耗过多或机体对食物吸收利用差，导致机体不能维持正常的生理代谢，常是多种疾病的基础病或合并症。目前，我国严重的营养不良已经很少见，多继发于某些慢性疾病。但因为食物不耐受、喂养不当或小儿饮食习惯不良，如偏食及挑食等，造成轻至中度的营养不良发病率仍较高，且轻症及早期营养不良症状、体征不典型，易漏诊，必须通过详细询问病史、细致的体格检查以及结合实验室检查进行诊断。目前，一些代谢周期较短的血浆蛋白质，如视黄醇蛋白、前白蛋白、甲状腺结合前白蛋白及转铁蛋白都具有早期诊断价值，胰岛素样生长因子亦是早期诊断营养不良的灵敏指标。一旦出现营养不良，如果不能及时纠正，尤其是在小婴儿，可严重影响患儿的生长、智力发育及免疫功能，易患各种感染性疾病，应引起足够的重视。在积极治疗的同时，应指导家长合理喂养，嘱其定期测量身长、体重等，进行生长发育监控，保证小儿体格和智力发育正常。

儿童单纯性肥胖症是与生活方式密切相关，以过度营养、运动不足、行为异常为特征的全身脂肪组织过度增生堆积的一种慢性疾病，排除先天遗传性或代谢性疾病及神经和内分泌疾病引起的继发性病理性肥胖，仅仅是由某种生活行为因素所造成的肥胖。近年来，小儿肥胖症的发生率明显上升，约占5%～8%。肥胖不仅影响儿童的身体健康，而且对儿童的心理健康也造成损害，大多数儿童肥胖可延续至成人，与糖尿病、高血压、冠心病、胆石症等众多危害健康的疾病密切相关，已引起社会的普遍关注。

病因包括：①不良饮食习惯、营养过剩：肥胖症的主要原因为过食，摄入的热量超过了消耗量，致使剩余的热量转化为脂肪而积聚于体内。肥胖儿童存在着许多易致肥胖的饮食行为特点，如进食速度快、狼吞虎咽、临睡前进食、看电视时进食以及非饥饿状态下因为视觉效应而进食等，爱喝甜饮料及爱吃甜点心也是肥胖儿童的特点之一。众多的不良饮食行为使肥胖儿童每天平均热量摄入量明显高于正常体重儿童。②运动少：目前孩子的学习负担越来越重，加上父母对孩子较高的期望值，在正常学习之外，还要附加没有体力活动的音乐、字画之类的学习，剥夺了孩子室外体力活动，使过剩的热量转变为脂肪组织。再则，城市高层住宅的发展和现代小家庭结构，孩子有了自己的活动房间，也促使孩子室外活动减少。现代科技的发展，使电视、游戏机等静止娱乐活动增加，更减少了孩子的运动，有助于增加脂肪。孩子胖了就不爱运动，不爱运动更容易长脂肪，形成恶性循环。③遗传因素：临床研究和动物实验证明，肥胖小儿往往有家族发病史，如果双亲均肥胖，其子女肥胖发生率可高达70%～80%；双亲之一肥胖，其子代为40%～50%发生肥胖。④社会心理因素：孩子在学业上的超负荷，导致心理压力增加，产生紧张情绪。这会导致孩子过量进食来缓解紧张情绪。

任何年龄小儿均可发生肥胖，但最常见于婴儿期、5～6岁和青春前期。外表和同龄儿比较高大肥胖，皮下脂肪分布均匀，面颊、乳部、肩部以及腹部较显著。四肢以大腿、上臂粗壮，手背厚，手指长而尖为特征。严重肥胖者胸腹、臀部及大腿皮肤出现紫纹或白纹，皮肤褶皱加深，局部潮湿易引起炎症、糜烂，有时出现擦诊和黑棘皮症。重度肥胖因体重过重，下肢负荷过度可致膝外翻和扁平足。

男孩因会阴部脂肪堆积将外生殖器遮埋，显得阴茎短小，常被误认为外生殖器发育不良。女孩月经初潮提前，会影响最终成人身高。

可并发高血压、脂肪肝、2型糖尿病、肥胖肺通气不良综合征等疾病。

肥胖儿骨龄发育较早，身高略高于同性别同年龄儿。一般认为13～14岁以后除个别发育仍高大外，大部分等于或略低于同性别同年龄健康儿。肥胖儿智力正常，但性格孤僻，有自卑感，不好动。

血总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白可增高，高密度脂蛋白可降低；空腹血糖一般正常，少数增高或出现糖耐量减低，空腹胰岛素及瘦素水平往往升高；ALT增高提示可能有脂肪肝；尿17-羟类固醇较正常高，易误认为Cushing综合征，需测定24小时尿游离皮质醇予以鉴别，单纯性肥胖儿不升高。

判断儿童肥胖的标准有以下几种：

是世界卫生组织（WHO）建议在儿童中使用的对体脂含量进行诊断与分度的方法，也是国内目前最常用的指标。当小儿体重超过同性别同身高正常儿均值20%以上者，此时全身脂肪的含量即超过正常脂肪含量的15%，以此作为诊断肥胖的界值点。超过20%～29%为轻度肥胖，超过30%～49%为中度肥胖，超过50%为重度肥胖。

是指体重与身高的平方之比（kg/m ²）。由于该指标与体密度法测定的体脂相关性为0.75～0.8，与血压、血脂、脂蛋白、瘦素浓度及发展为成人肥胖的相关性很强，因此目前被国际上推荐为确定肥胖症的适用指标。WHO制定的体质指数界限值，即BMI在25.0～29.9为超重，BMI≥30为肥胖。我国提出的中国成人BMI界限值是24.0～27.9为超重，≥28为肥胖。小儿BMI随年龄性别而有差别，评价时需查阅图标，如BMI值在第85百分位与第95百分位之间为超重，超过第95百分位为肥胖（图1-1）。

体内脂肪含量的测定是诊断肥胖的确切方法。常用的方法有磁共振、电子计算机断层扫描、密度测定法、体液比重测定法、生物电阻抗法、双能X线吸收法等。

单纯性肥胖确诊时需与可引起继发性肥胖的疾病鉴别。

呈周围型肥胖，身材矮小，智能低下，手脚小，肌张力低，面部特征为杏仁样眼、鱼样嘴、鞍状鼻、内眦赘皮，外生殖器发育不良。本病系染色体15q11～q13区域父源等位基因表达异常所致。

又称视网膜色素变性-肥胖-多指综合征，也呈周围型肥胖，身材矮小，不同程度的智能低下，视网膜色素退行性改变可致智力减弱、夜盲甚至失明，多指（趾）畸形，性腺功能不全。本病为常染色体隐性遗传。

呈中央型肥胖，视网膜色素变性可致失明、神经性耳聋、糖尿病、智能正常，为常染色体隐性遗传。

又称肥胖性生殖无能综合征，常继发于下丘脑及垂体病变，如肿瘤、外伤、炎症等，呈向心性肥胖，体脂主要分布在颈、颏下、乳房、会阴、臀部及下肢，手指、足趾纤细，身材矮小，性发育延迟或不出现。

如生长激素缺乏症、甲状腺功能减退症、肾上腺皮质增生症等也有体脂增多的表现，但均各有其特点，一般易于鉴别（图1-2）。

必须建立在保证儿童正常生长发育的基础上。应按不同年龄、身高、体重计算热量，制订出以低热量、高蛋白、低碳水化合物的食谱。蛋白质可按2～3g/（kg·d）给予，常用的蛋白类食物有瘦肉、鱼、鸡蛋、豆类及豆制品。碳水化合物过多时，可以葡萄糖形式进入机体，刺激胰岛分泌过多的胰岛素，促进脂肪合成，因此要给予低碳水化合物饮食。由于脂肪供给热能特别多，应予以限制。

为使食后有饱满感，不使小儿短时间内出现饥饿，可加用蔬菜类，如白菜、卷心菜、菠菜、芹菜等。

5岁以下每天热量2511.3～3348.4kJ，5～10岁每天热量3348.4～4185.5kJ，10～14岁每天热量4185.5～5022.6kJ。具体供应量可依个别小儿实际情况而定。

早餐占全天总热卡的30%～35%，中餐占40%，晚餐占25%～30%。

限制饮食辅以运动锻炼可提高肥胖治疗的疗效。由于机体的生物节律周期，参加同样的运动，下午与晚间会比上午多消耗20%的能量，在安排活动时应予注意。

由行为分析、行为日记、家长会、行为矫正等部分组成。按照个体化原则，每个肥胖儿童各自存在的问题，不脱离其家庭日常生活的基本模式，制订行为治疗方案。

美国FDA已批准二甲双胍可用于治疗儿童和青少年的胰岛素抵抗。目前已开始用二甲双胍治疗严重肥胖的儿童和青少年。二甲双胍宜在进餐时服用（剂量：6～8岁0.175g，9～12岁0.25g，12～18岁0.5g，每天2～3次），可抑制食欲，延长胃肠对葡萄糖的吸收，可在较大儿童中试用。

加强宣教。向家长宣传肥胖症并发症的危害及肥胖症的治疗方法，协助家长制定低热量饮食食谱。孕后期母亲体重不要增长过快，新生儿体重≤4kg为宜。大力提倡母乳喂养，辅食添加以满足小儿正常需要为宜，不要过分添加高热量、高脂肪食物，不要过早断奶。养成良好的饮食习惯及饮食行为，不娇惯孩子，及时纠正不吃蔬菜的偏食习惯，睡前不给高热量点心及巧克力、糖果等。养成运动习惯。监测体重、身高，发现超重及早干预。

5%～30%的肥胖儿童有高血压，注意监测血压。肥胖儿童易出现乳房增大和阴茎包埋在会阴部增多的脂肪中，注意与性早熟和阴茎发育不良相鉴别。婴幼儿肥胖治疗中应以体重增值的减少或不增为目标，而不是减轻体重。应注意家庭共同参与，养成良好的饮食习惯和行为方式。小儿肥胖可成为成年期高血压、糖尿病、冠心病、胆石症、痛风等疾病和猝死的诱因，因此应持积极防治态度。肥胖症可继发于内分泌病代谢病和遗传综合征，患儿呈现各原发病的特点，并可有体脂分布特殊，伴肢体或智能异常，如肾上腺皮质增生症等，需予以鉴别。

研究发现，青春早期不同体成分女童性发育存在差异，肥胖女童性发育提前。提示肥胖儿童如果肥胖状态持续下去，可能会对青春期的性发育产生影响。性激素除促进和维持男、女性器官和第二性征发育外，还对儿童少年生长突增、蛋白质代谢、骨骼发育产生重要影响。雌激素对生长速度有双向作用，低水平时与升高的睾酮、生长激素共同促进生长，高水平时加速骨骺愈合一致。肥胖儿童体内雌激素水平较健康儿童高，可能会导致骨龄提前，影响终身高。

又称肌张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征，是基因组印迹遗传的典型代表，是由于染色体15q11～q13区域父源等位基因表达异常所致。发病率约为1/25 000。其发病机制包括：①父源性15q11～q13区域缺失（65%～70%）；②母源性同源二倍体（20%～30%）；③印迹中心突变或缺失（2%～5%）；④染色体平衡易位（<1%）。

生后四肢肌张力低下，四肢无主动运动。

婴幼儿期严重肌无力致喂养困难，经常需要鼻饲。

双额间距狭窄，杏仁形眼裂，上唇薄，嘴角向下，小下颌。

多有轻度智力低下，行为异常普遍存在。

1～4岁起由于食欲旺盛，嗜睡而导致过度肥胖。

身材矮小，手小和脚小。

外生殖器小，男性隐睾，小阴茎，女性阴唇、阴蒂发育不良或无阴唇和阴蒂。第二性征发育不良或延迟，促性腺激素水平低。

部分病例有糖尿病倾向，头小，癫痫，指（趾）弯曲，并指（趾），白内障，脊柱侧弯等。

以上表现随年龄增长而变化：胎儿期及新生儿期以胎动少、婴儿肌张力低下、哭声弱、喂养困难为主要表现；婴幼儿期患儿生长发育不良，运动语言发育差；儿童期因多食导致肥胖，呈矮胖外观，认知功能损害参差不齐；青春期以肥胖、性腺发育不良、学习困难为特征。由于病人就诊年龄不同，就诊主诉也非常不同，一岁以前经常以肌无力、喂养困难为主诉就诊；婴幼儿期经常以运动发育迟缓（不会行走）或语言发育落后为主诉就诊。

临床确诊PWS主要依靠甲基化特异性PCR（methylation-specific PCR，MS-PCR），该方法可以确诊99%以上的病例，但不能区分具体发病机制。而甲基化特异性多重连接探针依赖的扩增技术（methylation-specific mutiplex ligation-dependent probe amplification，MS-MLPA）能够区分PWS父源性15q11～q13区域缺失与非缺失两种主要发病机制。

明确诊断需根据Holm及Cassidy等于1993年所提出的诊断标准并结合基因诊断。

Prader-Willi综合征诊断标准：

主要标准（每项1分）：①新生儿和婴儿出现中枢性肌张力低下，吸吮力差，但随年龄增加会逐渐改善。②婴儿期出现喂养困难，常需要特殊喂养工具，体重增长不满意。③12个月～6岁期间，体重迅速增加（>+2SD）；婴儿期特征性面容，长颅，窄脸，杏仁眼，小嘴，薄上唇，口角向下（应含3个以上上述特征）。④各年龄段出现相应的性腺功能减退，生殖器官发育不全，男性有阴囊发育不全，隐睾，小阴茎和（或）小睾丸（小于同龄人第5百分位），女性有生殖器官缺如或严重发育不良，小阴唇和（或）小阴蒂，若不治疗，15岁后仍有性腺成熟延迟和不完全，同时有青春期性征发育延迟（男性小性腺、面部或身体毛发少、不变声，女性仍无月经或月经少）。⑤6岁前患儿整体发育延迟，6岁以后有轻度～中度的神经发育延迟或学习障碍。⑥摄食过度/强迫摄食；⑦15q11～q13缺失。

次要标准（每项0.5分）：①妊娠期胎动减少，婴儿期无生气或哭声弱小，可随年龄增长有所改善。②特征性行为问题，易怒、猛烈的情感爆发和强迫行为，好争辩、对抗、程序化行为及固执、语言重复、偷窃和撒谎（应含5个以上上述特征）。③睡眠紊乱或睡眠呼吸暂停；6岁时身材仍矮小（无遗传背景，未经生长激素干预者）。④色素减退，与家庭其他成员相比，头发、皮肤颜色较浅。⑤与同龄儿相比手小和（或）足小。⑥上肢尺侧腕部缺乏弧度。⑦眼睛问题，内斜视、近视。⑧唾液黏稠。⑨语言清晰度欠佳。⑩有自损皮肤现象。

支持证据（不计分）：①痛域高；②生病时不易出现呕吐；③婴儿期体温不稳定，年长儿及成年人体温敏感性改变；④脊柱侧弯或后凸；⑤肾上腺皮质功能早现；⑥骨质疏松；⑦智力拼图游戏中显示超常功能；⑧神经肌肉检查正常。

0～3岁患儿5分（主要标准4分）即可诊断，>3岁患儿8分（主要标准>5分）即可诊断。

本病需要与Laurence-Moon-Biedl综合征（肥胖、智力低下、多指或并指、色素性视网膜炎、生殖器发育不全）、Astrom综合征（肥胖、视网膜退行性变、神经性耳聋及肾脏病变）、肥胖性生殖器发育不良等相鉴别。

由于Prader-Willi综合征病人的治疗存在多方面问题，单一的干预治疗未必合理，最好针对不同个体和不同年龄组制订出一系列的治疗方案，以求最佳效果。新生儿期或婴儿期：早期应用大孔眼、少量多次的奶瓶喂养，可解决足够营养摄入问题。幼儿期：早期教育干预及语言治疗可以改善认知发育及语言发育落后。肥胖出现前（肥胖一般出现在2岁）可用生长激素治疗。学龄期（青春前期）：需要严格控制每天卡路里摄入；人重组生长激素治疗开始剂量：0.5mg/（m ²·d）逐渐增至1mg/（m ²·d）可以改善身高及体重，改善生活质量；小剂量利培酮（1～3mg/d，平均1.6mg/d）可以改善行为问题。

若发现新生儿中枢性肌张力低下、皮肤色素减退、外生殖器发育异常、特殊面容等表现，要注意Prader-Willi综合征，减少误诊和漏诊。

PWS的方法有很多，但每种方法都有它的局限性。目前常用的诊断PWS的检测方法包括：甲基化特异性PCR（MS-PCR），荧光原位杂交（FISH），多重连接依赖的探针扩增技术（MSMLPA），甲基化特异性多重连接探针扩增技术（MS-MLPA），微卫星分型技术（STR），微阵列基因分析（CMA）。其中MS-PCR是最常用的诊断PWS的方法，诊断率为99%。但不能区分是哪一种类型。确定哪种类型还需采用STR方法，该方法可区别缺失型（65%～75%）和mUPD型（20%～30%），如果还不能确认以上两种亚型，还可以用CMA/MLPA及基因测序方法确认是否为印记基因缺陷（1%～3%）。最近两年，又发现了MS-MLPA方法，该方法不仅可以确诊1%～3%的PWS，还可以直接进行缺失型诊断。

特发性矮小（idiopathic short stature，ISS）是儿童矮小最常见病因之一，约占所有身材矮小儿童的60%～80%。对于ISS的定义，目前最广泛采用的是：身高低于同种族、同性别、同年龄儿正常参考值的2个标准差以上，且无全身性、内分泌性、营养性疾病或染色体异常，ISS患儿出生体重正常，生长激素（growth hormone，GH）分泌正常。目前将体质性发育及青春期延迟（constitutional growth delay，CGD）和家族性矮小（familial short stature，FSS）归于ISS范畴。ISS病因目前尚不清楚。有学者认为，对一些特发性矮小，或许仅仅由于条件所限，才称其为特发性矮小，随着以后检测手段改进，找到原因后，将不再是特发性矮小，所以特发性矮小的诊断应该是动态变化的。

ISS的诊断实际上是在排除了其他矮小原因的基础上作出的。因此，ISS的诊断步骤与所有矮小儿童就诊的诊断步骤一致。

包括患儿的出生情况（胎龄、分娩方式、有无窒息、出生身高、体重等）、母亲妊娠史。患儿身高生长曲线、生长发育史、营养状况，注意有无精神心理障碍和心理剥夺现象。家族史中询问父母及家庭成员的身高、父母青春发育史、疾病史等。

体格发育指标的测量（身高、体重、坐高、上部量、指距、头围等），注意身材是否匀称，有无提示染色体异常或综合征的畸形，慢性疾病的体征和内分泌异常的表现。检查性器官和第二性征的发育。监测生长速率。

筛查慢性疾病的检查包括血红蛋白、电解质、钙、磷、肌酐、肝功能、红细胞沉降率、白蛋白、血糖、胰岛素、尿常规、粪常规和寄生虫检测等。甲状腺功能减退在儿童较多见，因此矮小儿童应常规检查甲状腺功能。还需进行染色体检查、性激素的测定，必要时进行LHRH和hCG激发试验等。常规做GH激发试验，测定IGF-1、IGFBP-3。骨龄测定，头颅X线，必要时行CT或MRI检查，怀疑骨骼病变者检查相应部位的骨骼发育和骨密度。

ISS没有特异性的诊断标准。一般认为符合下列条件即可作出诊断：①出生时身高、体重正常；②身高低于同年龄、同性别正常身高均值2个标准差以下（或在第3百分位数以下）；③身材匀称；④无慢性器质性疾病；⑤无明显严重的心理、情感障碍，摄食正常；⑥染色体检查正常；⑦生长速率稍慢或正常；⑧GH激发试验：GH峰值>10ng/ml。这些条件也是目前大多数进行以GH治疗ISS患儿研究的纳入标准，随着诊断条件和技术的改进，特别是分子生物学基因检测的开展，越来越多的患儿可能会明确病因。

匀称性身材矮小，骨龄落后于实际年龄2年以上，GH激发试验：GH峰值<10ng/ml。

该症除了有生长发育落后、骨龄明显落后以外，还有基础代谢率低、智能低下，故不难与特发性矮小鉴别。但有些晚发性病例症状不明显，需借助血T ₄降低、TSH升高等指标鉴别。

女孩身材矮小时需考虑此病。本病的临床特点为：身材矮小；第二性征不发育；具有特殊的躯体特征，如颈短、颈蹼、肘外翻等。典型的特纳综合征与特发性矮小不难鉴别，但对嵌合型或等臂染色体所致者因症状不典型，应进行染色体核型分析以鉴别。

矮身材儿童诊治指南推荐应用剂量为0.15～0.20U/（kg·d）（每周0.35～0.46mg/kg）（注：WHO标准生长激素1mg=3.0U）。用法每晚睡前皮下注射1次。

除了药物治疗外，一般治疗也很重要，比如充足均衡的营养摄取、加强锻炼、提高自身抗病能力、睡眠充足、保证精神愉快等等。矮小的孩子容易产生自卑心理，因此家长和老师们须给予这些孩子充分的心理支持，提高他们的自信心。

目前，对于特发性矮小症的治疗存在许多争议。

美国FDA已经批准特发性矮小症为hGH治疗的适应证，但是不同的医疗中心报道的疗效不一致。目前认为特发性矮小患儿开始治疗的年龄较小，剂量较大，每周注射次数多而且疗程较长者效果较好，但也需要注意骨龄的成熟以及青春发育进程的快慢等因素对最终获得的终身高的影响。由于特发性矮小症因复杂，常规技术难以确切诊断，更未能预测个体在治疗中对hGH治疗的敏感性，因而大剂量、长疗程的治疗原则仍存在某种盲目性，同时临床上为了追求疗效，剂量往往超出常规，可伴血清IGF-1水平显著升高，而长疗程的治疗发生恶性疾病、诱发胰岛素抵抗、糖尿病和高血压的风险增加。

美国FDA强调rhGH治疗特发性矮小适应证的范围为严重的矮小，身高低于-2.25SD并严格排除其他已知病因者，对身高-2SD，终身高预测也在-1.5SD以上的偏矮儿童，为追求形体美而主观要求改善身高采用rhGH治疗者，则认为属于rhGH滥用。

另外有研究者报道特发性矮小病人在青春期前开始rhGH治疗，身高明显增高，但是青春期开始后继续治疗则无益于改善其身高。因此，临床医师应慎重选择rhGH治疗非GHD矮小症的适应证，应该注意要遵循自愿、无害、有效和公正的原则来决定是否用rhGH治疗，并密切随访用药的安全性以及副作用及由此可能会给病人带来的社会和经济负担，更有必要评价hGH治疗的疗效/价格比，方能避免临床决策出现失误。

特发性矮小研究热点基因：

矮小同源盒基因即 SHOX基因，由 SHOX基因突变所致ISS的发生率约为1∶2000。目前研究表明，ISS中 SHOX基因缺陷频率为12.5%，突变类型可包括基因缺失及点突变。基因重排可导致 SHOX基因缺失，且多见单拷贝的杂合型缺失，这些功能性的突变改变了SHOX蛋白反式作用因子，干扰其与靶DNA的结合。有学者认为，如果ISS病人的指距与下部量之和除以坐高的值<（1.95±0.5）身高，几乎均呈 SHOX基因单倍剂量表达不足，这为临床筛查 SHOX基因突变检测提供了一定的佐证。

GHR基因缺陷导致完全性生长激素不敏感综合征（growthhormone insensitivity syndrome，GHIS），表现为严重生长落后以及其他生理特征。迄今为止，学者在 GHR基因上共发现30多种突变，完全生长激素不敏感综合征主要为纯合型和复杂杂合型突变，病人有明显的临床特点。而在特发性矮小人群中主要是非损伤、杂合型突变，突变主要涉及 GHR基因编码胞外区域，即外显子4～7，致使GH部分不敏感，临床表现不明显。尽管目前技术不能发现所有 GHR基因突变，在特发性矮小患儿中可能5%存在杂合型 GHR基因突变，导致部分GHIS。在存在 GHR基因突变的研究对象中，都存在明显矮小（身高低于同年龄、同性别正常身高均值2.5个标准差以下），IGF-1和GHBP低下，骨龄落后，此类特发性矮小需考虑 GHR基因突变所致，应明确病因，及时治疗。

转录因子PORPl和POUlFl（原先称PITl）能影响垂体的发育，出现严重家族全垂体功能不全；关于GHRH受体，已经在一些起源于印度亚岛的种族中发现一个非激活型GHRH受体基因突变，另外在比利时种族中也发现明显GHRH受体突变，导致单纯GHD，rhGH治疗有效； GHl基因除了使GH分泌缺乏，有时仅是损伤信号传导，导致GH分泌正常，但无生物活性；IGF-1基因部分缺失造成的原发性IGF-1缺乏病例也有报道，并且rhIGF-1治疗有效。在非洲埃及人中已经发现由IGF-1受体基因突变所致矮小，rhIGF-1治疗无效。目前认为任何影响GH-IGF-1轴分泌的基因都可能成为候选基因，导致ISS。同时GH-IGF-1轴外的功能基因突变，如D2-多巴胺受体基因异常也有待于研究。

小于胎龄儿（small for gestational infant，SGA）是指出生时体重和（或）身长低于同胎龄儿第10百分位数，或低于同胎龄儿的2个SD，即出生体重<2.5kg，出生身长<48cm。大部分SGA在2～4岁时能赶上正常儿童的身高水平，但也有少部分（10%～15%）SGA仍生长缓慢，在第3百分位以下。近年来，基于一系列健康与疾病发育起源的研究表明，SGA生长至成年时易患非胰岛素依赖性糖尿病、脂代谢疾病以及心血管疾病。SGA围产期病死率以及出生后直至成人期的代谢性疾病发病率均明显高于适于胎龄儿。随着新生儿重症监护技术的发展，SGA的病死率有所降低，但随之而来的问题是脑瘫等神经系统后遗症的发病率增加。所以，越来越多的学者更加关注SGA生存质量问题，如神经系统后遗症、成年期身高及疾病等。

常见病因包括：

母亲身材矮小、高龄初产、吸烟、生活在高海拔地区或患有各种急、慢性疾病如慢性肾病、心脏病、糖尿病、原发性高血压、妊娠合并症等。

多胎妊娠、先天性遗传代谢异常、先天性感染、暴露于各种致畸因素（酒精、免疫抑制剂、抗代谢药等）。

各种原因引起的胎盘功能障碍、单脐动脉，脐带附着部位异常（附着于胎盘边缘）等。

小于胎龄儿并不少见，国外报道小于胎龄儿发生率在4.5%～10%。2009年报道我国产科出生的新生儿中SGA的发生率为6.61%（2974/45 014）。此外，初产妇所生婴儿为小于胎龄儿的发生率明显高于经产妇；经济贫困人群的发生率比富裕人群高70.0%。我国每年出生约2000万新生儿，如按7.0%的发生率计算，15%的SGA患儿身高不能追赶，每年将有21万小于胎龄儿可能发展为矮小患儿。由此可见，每年有那么多的儿童，由于矮小影响了他们的生命质量，也给成千上万的家庭带来了精神负担。

SGA出生时体重和（或）身长低于同胎龄儿第10百分位数，或低于同胎龄儿的2个SD。无论是体质量还是身高，大部分SGA患儿于出生6～12个月开始生长追赶，2岁时85%～90%的SGA其身高位于健康同龄儿童的身高范围内，约10%～15%的SGA患儿不能赶上适于胎龄儿，不能追赶上的儿童中50%为成年期矮身材，早产SGA患儿出生生长追赶不明显，可能6岁才开始生长追赶。研究表明SGA体重增长速率2岁内显著高于足月健康胎龄儿，身长增长速率1岁内显著高于足月健康胎龄儿，即SGA体重追赶更持久。

SGA成年后患胰岛素抵抗（IR）、2型糖尿病（T ₂DM）、血脂代谢异常和心血管疾病的风险要高于适于胎龄儿（AGA）儿童，尤其是有T ₂DM或代谢综合征（MS）家族史的SGA患儿，其机制尚未明确，大量研究认为IR是关键。Hales等节俭表型假说认为胎儿在宫内环境时，由于营养不良采取一种保护机制：为保证重要脏器的营养发育（脑、肺等），选择性减少部分器官（肾、肝脏、胰腺等）的生长速率，导致胰岛B细胞内分泌功能紊乱，骨骼肌葡萄糖转运体数目及功能下降，葡萄糖摄取下降，胰岛素敏感性下降有关。一项研究揭示了生长追赶可能与IR有关，该研究指低出生体质量的个体经生长追赶后7岁时达到正常水平，但这部分人群中冠状动脉粥样硬化性心脏病病人的病死率很高。Ibanez等研究认为部分SGA患儿即使完成体质量追赶过程仍持续获得过剩的脂肪，过多脂肪堆积引起IR，同时IR导致额外的脂肪蓄积形成中心性肥胖、青春期早发动、性早熟、多囊卵巢综合征有关。

部分SGA出生后的智能发育常落后于正常出生体质量儿，远期体格、智力、神经心理发育障碍发生率较健康儿高。如心理量表分数低于适于胎龄儿（AGA），认知功能明显下降，学习能力低下。研究表明SGA患儿心理、智力低于正常的重要原因是缺乏生长追赶。但是SGA认知功能障碍是由于宫内环境造成神经系统发育异常还是在生后社会生活环境对SGA患儿心理造成的影响，尚无明确研究结果。

系SGA的特殊类型，又称不对称身材-矮小-性发育异常综合征（asymmetry short statue variations in sexual development syndrome），指胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR），同时具有身材矮小、脸小呈三角形、低位耳、第五手指弯曲等特征的疾病。20%～60%的Silver-Russell综合征病人由于染色体11p15上印记控制区ICRl的去甲基化所致，还有10%的病人是由于母源第7号染色体的单亲双体（maternal uniparental disomy）。此病有3个临床特征：胎儿生长受限即在子宫内就出现生长迟缓，两侧骨骼不对称以及小指短且内弯。诊断以临床特征为主，包括出生时体重比平均值低2个标准差；出生后生长的体重及身高仍比平均值低2个标准差；身材成比例的矮小，骨龄落后；典型的脸部特征如宽显的前额、小且三角形脸、下巴小窄；四肢长度不平衡；其他有助于诊断的特征，如第五手指弯曲、并指、咖啡牛奶斑、指间距长度较身高短。

SGA的分型有很多种，目前应用最广泛的是临床分型，即根据胎儿生长受损时间分型。

占20%～30%，患儿体重、身长、头围成比例减少，体型匀称。常与遗传、代谢缺陷及宫内感染有关。在妊娠早期生长受损，各器官细胞有丝分裂受影响，细胞数减少，损伤为不可逆性，易合并先天性畸形及永久生长发育迟缓，但很少合并低血糖和红细胞增多症，预后较差。

占70%～80%，患儿身长和头围受影响不大，但皮下脂肪消失，呈营养不良外貌。生长受损发生在妊娠晚期，与母妊娠期高血压疾病、胎盘功能不全有关。各器官细胞数量正常，但因营养供应不足，故胞质减少、细胞变小，如补给适当营养，损伤为可逆性，受累细胞可恢复正常大小，50%并红细胞增多症，可并低血糖。SGA还可分为低出生身高的SGA（SGAL）、低出生体重的SGA（SGAW）、身高体重均低的SGA（SGAL，W）。

出生时体重和（或）身长低于同胎龄儿第10百分位数，或低于同胎龄儿的2个SD即可诊断SGA。

SGA需要与营养不良相鉴别。两者均可有身高体重的落后，但营养不良患儿出生体重及身长正常，有喂养不当及慢性疾病病史，临床有体重下降、皮下脂肪减少、全身各系统功能紊乱及其他营养素缺乏的症状和体征。

由于大部分小于胎龄儿在生后2～3年内都会呈现追赶生长，身高可以达到与其靶身高相称的生长曲线范畴，故对小于胎龄儿都应定期随访观察，一般在3周岁时，如其生长仍然滞后，应考虑GH治疗。我国矮身材儿童诊治指南推荐应用剂量为0.15～0.20U/（kg·d）（每周0.35～0.46mg/kg）（注：WHO标准生长激素1mg=3.0U）。开始治疗之前建议检测血胰岛素样生长因子-1、胰岛素样生长因子结合蛋白-3、空腹血脂、胰岛素、空腹血糖、血压，根据检查结果综合分析，决定是否需要用生长激素治疗。在生长激素治疗过程中应随时观察生长发育状况，监测血清胰岛素样生长因子-1、空腹血糖、胰岛素、血压。虽然生长激素剂量对最终身高起到重要作用，开始治疗的年龄、身高及父母身高中值也不可忽视，因此生长激素剂量应做到个体化，观察第1年的身高增长速度以了解生长激素的治疗效果，并科学分析是否需要继续治疗。建议生长激素治疗在三级以上医疗单位开展，以便监测和判断预后。

在儿童保健工作中，SGA在2岁以前的生长发育监测至关重要，其1岁内的保健重点应是促进追赶生长，最大限度地发挥其生长潜力，但也要关注体重过度增长问题。1岁后SGA的保健重点应是防止体重追赶生长过程中的过度增长，减少超重和肥胖的发生，降低患儿代谢综合征的风险。SGA生后体格发育至正常水平需要一个漫长的过程，保健工作应遵循SGA本身的体格发育规律。

应用生长激素治疗的时机及剂量：

欧洲建议标准：①出生体重小于2个标准差：②身高小于2.5个标准差；③年龄大于4岁：④生长速度小于0个标准差。美国食品与药品管理局已于2001年7月批准对于在2岁时仍未出现充分追赶生长的生长落后小于胎龄儿应用生长激素长期治疗。治疗早期生长速度与生长激素初始使用剂量成正比，剂量越大，生长速度越快。美国食品与药品管理局推荐的最佳剂量是0.48mg/（kg·w）［相当于0.2IU/（kg·d），0.068mg/（kg·d）］，治疗2～6年。若已达到追赶生长或青春发育期，剂量可调整至0.24～0.48mg/（kg·w）［0.1～0.2IU/（kg·d）］。

先天性卵巢发育不全综合征又称Turner综合征（Turner syndrome，TS），是人类最常见的性染色体疾病，其发生率约为活产女婴的1/2500～1/1500，主要特征为身材矮小、特殊外表、性发育幼稚及（或）原发性闭经。本病的发生是由于X染色体缺失或结构异常所致。其机制可能是由于亲代生殖细胞在减数分裂过程中或受精卵早期分裂时性X染色体发生不分离或所在有丝分裂过程中部分缺失所致。

是本病的主要特征，其矮小特征如下：

（1）胎儿生长受限，出生时平均身长<48cm。

（2）婴幼儿期约50%～70%的婴儿身长小于第5百分位数。

（3）儿童期身高增长缓慢，大部分位于第3百分位数。

（4）青春期无生长加速，身高小于第3百分位数。

（5）如不治疗成年平均身高为143cm，比正常儿童矮20cm左右。

女性表型，常见内眦赘皮、后发际低、耳位低、高腭弓、颈短，可见颈蹼，肘外翻，盾状胸，黑色素痣多，指甲发育不良。

11～12岁后乳房仍不发育，乳头间距较宽，外生殖器发育不良，外阴呈幼女状态，阴毛和腋毛稀少，甚至缺如，原发性闭经，不孕，子宫发育小，卵巢呈条索状或触及不到。

新生儿时可见手、足和背部明显淋巴水肿，可伴内脏畸形如心脏畸形、肾脏畸形、自身免疫性甲状腺炎、葡萄糖耐受降低、听觉损害、骨质疏松等，部分病人可有骨骼畸形（马德隆畸形、短手掌），大多数患儿智力正常，约20%有轻度智力低下。

可见多种染色体核型，常见的染色体核型有三种：①单体型：45，X，这是最常见的一种，约占50%～60%，具有典型的临床表现；②嵌合型：45，X/46，XX，约占5%～10%，临床症状不典型，其临床表型与45，X占总核型的比例有关，45，X的核型越多，临床表型越典型，相反，临床表型较轻，约20%的病人可有月经来潮；③X染色体结构畸变：结构变异包括等长臂染色体、短（长）臂缺失，还有少数病例存在Y染色体或小标记染色体。

可提高识别X染色体数目和结构异常的精确性，尤其是有Y染色体或小标记染色体存在时，显示出此方法的优越性。

血清FSH和LH明显升高，雌二醇（E ₂）降低。

子宫、卵巢发育不良，或卵巢呈条索状。

主要根据生长发育明显落后，特殊外表，第二性征不发育或原发性闭经等临床症状和体征，结合染色体核型分析即可确诊。

Noonan综合征（努南综合征）：有许多类似Turner综合征的症状，如身材矮小、颈蹼、后发际低等，尤其是当一个女孩怀疑是Turner综合征而染色体正常时要考虑是否为Noonan综合征，此病男女都可以发生。本病易出现智力障碍、严重的漏斗胸、先天性心脏病等，男性生殖器发育不良如小阴茎、隐睾，女性可性腺发育不良或正常发育。系常染色体显性遗传，50%～60%病例是非受体型蛋白酪氨酸磷酸酯酶（protein-tyrosine phosphatase，nonreceptortype11，PTPN11）基因突变所致。根据临床表现及PTPN11基因分析可确诊本病。

本病病人大多智力正常，因此改善最终身高和第二性征发育是保证患儿心理健康的重要措施。明确诊断后可用基因重组生长激素（rhGH）治疗。剂量为每天0.15～0.20U/（kg·d），睡前皮下注射。如果能及时和持续治疗，病人可以达到相对理想的终身高。当病人骨龄达12岁以上时可给予口服小剂量雌激素治疗1～3年。在治疗中，雌激素呈逐步增加以促进乳房和外阴发育及刺激子宫内膜增生，有利于成年后性生活。然后进行雌激素-孕激素的人工周期治疗，以诱发周期性子宫出血，预防子宫内膜癌的发生。但由于病人卵巢发育不良无排卵功能，故无生育能力。

TS合并甲状腺自身抗体（TAA）阳性者随着年龄的增加可发展为以甲状腺功能减低为主的甲状腺功能异常，由于TS患儿多合并肥胖，易出现糖脂代谢紊乱等一系列内分泌异常。长期随访甲状腺及糖尿病自身免疫性抗体，定期检测甲状腺功能、血糖及胰岛素等指标，可帮助了解TS患儿的内分泌功能和状态，有利于其生长发育和合并症的及早干预治疗，从而改善患儿的生活质量。

最近TS的研究热点集中在认知功能方面，其认知存在某些特异性的强项和缺陷，语言能力通常正常，但在视觉空间和视觉感知、计算能力、运动能力、非语言记忆、执行功能和注意力方面均有损害。

软骨发育不全（achondroplasia，ACH）是最常见的由于骨骼畸形引起的矮小，发病率为1/10 000～1/30 000。系常染色体显性遗传性疾病，是由于编码成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）基因突变所致。FGFR3是一种具有多种活性的软骨分化因子，属于酪氨酸激酶受体家族成员。FGFR3在骨骼发育初期的软骨中表达水平最高，与配体成纤维母细胞生长因子结合后，引发耦联和自磷酸化作用，通过干扰软骨细胞的增生和分化，抑制软骨的软骨内化骨过程。FGFR3跨膜区基因1138位核苷酸突变后，引发FGFR3功能持续地、不依赖配体地激活，突变的受体拒绝配体介导的调控，导致FGFR3对骨骼生长的负向调节作用失控。

出生后表现为四肢短小，与躯干不成比例，身材矮小，低于同龄标准身高4～5个标准差。男性成年人终身高为125cm，女性为124cm，手指呈车辐状，并常伴有O形腿或X形腿畸形。智力发育正常。

头大，鼻扁，前额凸出，胸部向后凸，腰前凸加大，骨盆前倾，或有脊柱侧弯、椎管狭窄等，有时引起脊髓和神经根压迫症状。

其典型表现为四肢长骨对称性粗短，干骺端增宽、倾斜状、凹陷，骺核延迟并见包埋；腰椎弓根间距从L ₁到L ₅逐渐变小，椎弓根间距L ₅/L ₁<1，腰椎后缘凹陷；髂骨小呈方形，坐骨大切迹鱼嘴状，髋臼平，股骨颈粗短等。

约95%的ACH发生了 FGFR3基因跨膜区1138位核苷酸G-A的转换，少数发生了FGFR3跨膜区1138位核苷酸G-C的颠换，还有个别1123位核苷酸发生G-T的颠换。

对怀疑本病的患儿可进行颅骨、长骨、腰椎及骨盆X线检查，主要表现为颅盖大，颅底短小，骨干短粗，干骺端宽大，下肢弓形，椎弓间距离逐渐变小，坐骨大切迹变小等。 FGFR3基因异常可以确诊本病。

病人为匀称性矮小，躯干与四肢比例相称。

躯干与四肢比例正常。患儿有方颅、串珠肋、腕宽、膝内翻或外翻畸形。X线可见骨质疏松、干骺部扩大成杯状、骨骺极不规则、骨骺边缘模糊等。

病人智力低下，皮肤有黏液水肿。骨骺骨化中心出现较晚，但躯干与四肢比例正常。

本病无特殊疗法，国外有应用生长激素治疗本病病人身高的报告，短期内身高加速，但远期疗效尚需进一步观察。对于ACH患儿的骨骼畸形，如脊柱胸腰段后凸畸形及椎管狭窄等，可进行外科手术治疗。

对于软骨发育不全应当加强与其他导致患儿身材矮小疾病的鉴别，如黏多糖病Ⅰ型、黏多糖病Ⅵ型、假性软骨发育不全、软骨发育低下等。黏多糖病Ⅰ型无扁平骨盆和椎管狭窄，智力低下、面容丑陋，通过对尿液进行检查可发现大量的硫酸角质素；黏多糖病Ⅵ型短颈短躯干，髂骨下部变尖，肋骨呈飘带征，胸椎变扁。假性软骨发育不全患儿出生后各项临床体征表现正常，2～3岁后患儿发育迟缓，呈严重短肢矮小，颅面骨和腰椎椎弓根间距基本正常。软骨发育低下的矮小程度和外观畸形轻，可通过 FGFR3基因检测进行鉴别。

本病无特殊疗法，在生长细胞内减少FGFR3信号有利于骨再生，今后药物发展方向很有可能是封闭细胞外配体结合或是作用于细胞内FGF信号转导链检查点，这些可能是治疗软骨发育不全的有效途径。

Klinefelter综合征（Klinefelter syndrome）又称先天性睾丸发育不全综合征，是最常见的导致男性性腺功能减退的器质性疾患，是由于生殖细胞在减数分裂中，卵子形成前的性染色体不分离，或形成精子时，XY不分离所致。本征在新生男婴中发病率为1/800～1/500，在男性生殖腺发育不全和不育病人中高达30%。临床主要特征是男性表型、性腺发育不良、身材瘦长、精神异常等。

体格瘦长，皮下脂肪较丰满。第二性征发育差，有女性化表现，皮肤细嫩，腋毛、阴毛及脂肪分布呈女性型，而喉结较小，无胡须。25%的病人有乳腺发育。成年病人大都身材比较高，与病人的正常兄弟相比，平均身高高出6cm，呈类阉体型，皮肤细白，阴毛及胡须稀少，常无腋毛。

为正常男性，但阴茎较正常男性短小，两侧睾丸小而坚实，精液中无精子，阴囊的大小及色泽正常。性功能常比较差，病人常因为不育或性生活不正常求医。

病人性格一般不同于正常人，觉得不幸福，在学校和社会上不易与人相处。这些心理状态可能和男性激素值低下有关，因为男性心理发育需要正常的男性激素。病人可有性格孤僻、神经质、胆小或过于放肆。部分病人有精神异常及患精神分裂症倾向。

在标准的47，XXY核型中，约有25%病人显示中等程度智力低下，表现为语言和学习障碍。

本综合征伴发心血管损害的比一般人群高5倍左右，其畸形的类型比较多，其中，最常见的为法洛四联症，其次为房间隔缺损、室间隔缺损、爱勃斯坦畸形、主动脉狭窄，动静脉瘤和右心室双出口等。部分病例可有静脉曲张，深层静脉栓塞等。

病人常伴有甲状腺功能异常，包括对TSH反应较低。放射碘摄入减少，以及给予甲状腺素释放因子后血清TSH仍低于正常，但出现症状的甲状腺病却不多见。其次是轻度糖尿病，约19%的克氏综合征病人葡萄糖耐量曲线不正常，8%有糖尿病。约55%病人在超声心动图发现有二尖瓣脱垂（正常为6%），约36.7%病人晶状体浑浊。个别病人有睫毛过长、斜视、扩瞳反应迟钝。克氏综合征的乳腺癌发病率高，比正常男性高20倍。

绝大多数病人的核型为三体型47，XXY，也有性染色体四体型或五体型，例如48，XXXY；48，XXYY；49，XXXXY；49，XXXYY。不同核型的嵌合体也较常见。

促性腺激素水平高（LH、FSH），血浆睾酮水平较正常低。

病人精液中一般无精子生成，病理检查见睾丸病变主要为2种：①曲细精管的基膜增厚，呈玻璃样变，无弹力纤维，曲细精管腔内无精子发生，病变严重，精曲小管可完全纤维化。②间质细胞明显增生，呈腺瘤样堆积。

诊断主要依据：①核型分析；②睾丸小，阴茎小，第二性征发育不良，男性乳房发育；③身材较高（多在1.75m以上）；④智力正常或轻度智力障碍，可有性格、行为异常；⑤心脏畸形。类阉体型、乳房女性化和两侧小睾丸是本病的典型体征，最后诊断还必须依靠核型分析。

本病必须与垂体性性腺发育不良和XX男性相鉴别。垂体性性腺发育不良病人血浆促性腺激素较低，身材不高，常伴有其他内分泌疾患。XX男性比较少见，症状同克氏综合征。核型鉴定可完全加以鉴别。

11～12岁后开始雄激素治疗，促进第二性征的发育。应由小剂量开始，逐渐加量，以防病人出现寻衅行为。可用长效睾酮制剂肌内注射，如庚酸睾酮，每3周注射一次，开始剂量50mg，每6～9个月增加50mg，直至到达成人剂量（每3周200mg）。治疗过程中应注意监测血睾酮水平。

乳房发育影响外观者，可考虑手术切除。无睾症者，为整形目的可安装睾丸假体。不育症者尚无法治疗。

Klinefelter综合征的表型从接近正常到不育、两性畸形及合并心脏畸形等，变化很大。研究已经证实，睾丸的形成过程主要由睾丸决定因子（TDF）决定，而该因子由染色体短臂上的性别决定基因（SRY）编码，SRY在胚胎的极早期决定原始性腺向睾丸发育。由于Y染色体的存在，所以Klinefelter综合征病人的性腺为睾丸，但过多的X染色体削弱了Y染色体对男性的决定作用，抑制了睾丸曲细精管的成熟，使其发生退行性变，表现为睾丸小而硬、无精症、少精症、女性第二性征发育、原发性睾丸功能低下、睾丸性腺功能减退和不育等临床特征。

本病病人易患慢性呼吸系统疾病（哮喘、肺气肿、慢性气管炎等）、下肢静脉瘤等；8%的XXY男性合并糖尿病；恶性肿瘤的发病率也较高。普通男性人群中乳腺癌的发生率为1/10万，克氏综合征男性乳腺癌发生率至少是普通男性人群的20倍（即至少为20/10万），它占所有男性乳腺癌的4%。少数病人会有纵隔生殖细胞瘤，会制造人类绒促性素并且导致青春期早熟，病人可能也有白血病、淋巴癌或其他血液肿瘤。在15～30岁的人群中有较高癌症危险性。

女性假两性畸形是指病人性腺是卵巢，染色体46，XX，而其体表型及生殖器部分男性化。新生儿中的发病率为1/20 000～1/16 000。造成女性假两性畸形的原因主要有：一是先天性肾上腺皮质增生，其根本原因是由于肾上腺皮质激素合成过程有关的某种酶缺陷（缺乏），导致皮质醇（糖皮质类固醇）减少或皮质醇与醛固酮（盐皮质类同醇）减少或缺乏，因而负反馈引起促肾上腺皮质激素（ACTH）长期分泌增加，导致肾上腺皮质增生；二是妊娠早期，孕妇应用大量有雄激素作用的药物或大量人工合成孕激素，偶因母体患有能产生雄激素的卵巢或肾上腺的肿瘤。病人所出现的症状、症状轻重程度和症状异常程度，取决于是哪一种酶缺陷和缺陷程度以及在胚胎何时期发病。

CYP21缺乏症是最常见的一种先天性肾上腺皮质增生症，基因定位于6p21.3。CYP21缺乏症是酶基因突变所致，本病为常染色体隐性遗传。CYP21催化17-羟孕酮（17-OHP）转化为11-去氧皮质醇（S），亦催化孕酮（P）转化为去氧皮质酮（DOC）。因此，酶活性的缺失或下降造成P和17-OHP蓄积，血皮质醇水平低下，ACTH代偿性分化增多，引起肾上腺皮质增生肥大，去氢表雄酮（DHEA）、雄烯二酮（△ ₄A）和睾酮（T）合成增多，病人出现男性化改变。严重的酶缺乏还累及醛固酮（Aldo）合成过程，醛固酮减少可使肾小管对钠离子重吸收能力降低，引起低血钠、酸中毒、脱水和休克。见图1-3所示。

约占CYP21缺乏症病人的25%，发病率约为1/50 000。病人外生殖器两性畸形，阴蒂肥大，大阴唇部分融合，可有尿生殖窦存留，尿道和阴道具有共同的开口，子宫和输卵管存在，无附睾和输精管，性腺为卵巢。阴毛、腋毛过早出现，严重的病人可有胡须生长。全身性色素沉着，喉结生长，声音低沉，肌肉容量增加，皮下脂肪减少，身体的直线生长加速，身高超过同龄儿童。骨龄提前，如得不到及时的治疗可发生骨骺过早闭合。血清ACTH、17-OHP、DHEA、雄烯二酮和T水平增高，P水平降低，Aldo水平正常。

是最严重的一种CYP21缺乏类型，约占全部病人的75%，发病率约为1/20 000。病人除了全身皮肤色素沉着和外生殖器两性畸形等单纯型的临床表现外，约半数病人在出生后6～14天期间出现拒乳、呕吐、脱水、酸中毒、高血钾和低血钠。血清P和Aldo水平降低，血浆肾素活性（PRA）和雄激素水平增高，如果得不到及时救治，病人很快死于休克。

包括无症状型和迟发型。在经典型病人的家族中，有些成员没有男性化的临床表现，但足血清17-OHP、雄烯二酮和T的基础水平或在ACTH兴奋后显著增高，这种无症状病人又称隐性CYP21缺乏症，在病程的某个阶段可能会出现雄激素过多的症状，并非绝对意义上的无症状。迟发型病人在出生时正常，在儿童期或青春期前出现阴毛生长（阴毛早熟）、多毛、痤疮、身体直线生长加速和骨龄超前等改变。

11 β-羟化酶位于线粒体内，能使S转化为P和DOC转化为皮质酮（B）。此酶缺陷引起反应过程的前体类固醇DOC、S及P蓄积，并向雄激素转化，ACTH反馈性分泌增多，肾上腺来源雄激素合成过多。此外，DOE不能转化为B，也不能进一步转化为Aldo，但DOS本身具有类似醛固酮对钠钾代谢调节作用，聚集过多也可引起水钠潴留和高血压。本病相对少见，发病率约为1/10万新生儿。诊断依据：①女性一限两性畸形伴全身性皮肤色素沉着；②染色体组型46，XX，H-Y抗原阴性；③进行性男性化；④可有低肾素性高血压；⑤17-KS水平增高；⑥血清ACTH、DOC、S和雄激素水平增高；⑦糖皮质激素替代治疗能纠正上述生化异常和高血压。

本病是 HSD3B基因突变所致，是常染色体隐性遗传。酶缺陷一方面引起△ ⁵孕烯醇酮不能介入下一步代谢，引起DHEA及△4A积聚，部分转化为T，使T增高；另一方面，此酶缺陷引起肾上腺F、S、Aldo合成不足，严重时出现低血钠、高血钾、脱水和休克。诊断依据：①女性假两性畸形；②尿17-KS或DHEA硫酸盐（DHEAS）排量增高；③血清P、T、Aldo、E ₂均减少；④血清DHEA和ACTH水平增高；⑤全身性皮肤色素沉着；⑥CT扫描：双侧肾上腺增大；⑦糖皮质激素和（或）盐皮质激素能纠正上述临床和生化异常。

CYP存在于睾丸、卵巢、胎盘、脑、肝和脂肪组织中，能将雄烯二酮和T分别转化为E ₁和E ₂。迄今只分离出一个 CYP19基因，定位于15q21，本病是常染色体隐性遗传。诊断依据：①母亲在妊娠过程中出现多毛、痤疮和阴蒂肥大等男性化征象；②女婴出生时外生殖器两性畸形；③血浆LH、FSH、雄烯二酮和T水平增高，E ₁和E ₂水平降低或不能测出；④青春期后有骨骺融合延迟、高身材、骨质疏松和多囊卵巢等特征性改变；⑤雌激素替代治疗能纠正上述异常。

母亲在妊娠期服用雄激素或用孕激素保胎都有可能引起女性胎儿的男性化。甲基睾酮每天口服3mg对母体没有任何影响，已足以引起女性胎儿外生殖器的男性化。常用的孕酮制剂包括炔诺酮、炔孕酮和甲羟孕酮等，虽然雄激素活性只相当或低于睾酮的1/10，如果母亲在妊娠服用了各种类型合成的孕酮制剂，仍有约3%的女性胎儿出现外生殖器两性畸形。用于治疗子宫内膜异位症、乳腺增生和痛经的达那唑（danazol）也有引起女性胎儿两性畸形的报道。母亲在妊娠期服用了大剂量乙烯雌酚，也有致女婴外生殖器两性畸形的报道。妊娠期母亲罹患男性化卵巢或肾上腺肿瘤、黄体瘤或黄体化囊肿都可能发生女性胎儿的男性化。诊断依据：①女性婴儿出生后外生殖器两性畸形；②母亲在妊娠期间曾有应用性激素制剂的历史；③母亲有或无男性化表现；④影像学检查卵巢或肾上腺发现肿瘤；⑤女婴出生后的生长发育正常，有正常的青春期发育，没有E ₂合成障碍引起的体格和代谢异常。

1.染色体核型为46，XX。

2.性腺为卵巢，内生殖器为女性。外生殖器男性化，表现为阴蒂增大，阴唇融合似阴囊，无月经，乳房不发育。

3.骨骼愈合早，身材矮小，阴毛、腋毛出现较早。还可有痤疮、音哑等男性化表现。

4.辅助检查

（1）血尿生化或放射免疫检查：血中雄激素及尿中17-酮含量增高。血中促卵泡生成素及雌二醇均为低值。

（2）地塞米松抑制试验，在肾上腺皮质增生病人中常为阳性。

1.男性假两性畸形，染色体核型为46，XY，性腺为睾丸。

2.生殖腺发育异常，真两性畸形等。

3.生殖道发育畸形，致原发性闭经：第二性征均为女性。

女性假两性畸形的治疗主要由激素替代治疗和手术治疗组成。激素替代治疗原则是补充缺乏的皮质醇，以抑制促肾上腺皮质激素的分泌和肾上腺皮质增生，减少雄性激素的分泌，达到抑制男性化，促进正常生长及性腺正常成熟的目的。糖皮质激素对本病治疗的有效率为100%，但剂量因人而异，同一病人在不同时期的剂量也需及时调整，以保证疗效，主要根据24小时尿17-酮类固醇、17-孕酮、睾酮以及皮质醇缺乏或过多的临床表现调节用药剂量。对青春期前和青春期间的病人适用中短效制剂，如醋酸可的松，便于调节，避免因过量造成抑制生长发育。青春期之后可用长效制剂，如地塞米松，其优点是减少对肾上腺皮质抑制作用的波动，有利于下丘脑-腺垂体-肾上腺及下丘脑-腺垂体-性腺功能轴的正常化。目前推荐每天的维持剂量为氢化可的松10～20mg/（m ²·d），醋酸可的松20～30mg/（m ²·d），地塞米松0.75mg/d，禁忌剂量过大或过小，影响儿童的生长发育及产生皮质激素的不良副作用。满意的激素替代治疗可使男性性征消失，卵巢功能建立并有受孕的可能。必要时可辅以雌性激素治疗，己烯雌酚：0.1mg/次，1次/天，口服。

手术治疗：

适用于阴蒂明显增大的患儿。

适用于阴道短浅或无阴道者。

典型新生儿病例出生后即可发现外生殖器畸形，性别模糊，并出现失盐和肾上腺皮质功能不全的症状，如厌食、呕吐、脱水、低血钠、高血钾及酸中毒等，严重者可因循环衰竭而死亡。此类患儿只要做相关检查如肾上腺的超声检查、染色体核型分析、血清或血浆17α-OHP水平的检测等即可诊断。非经典型新生儿病例无明显症状，患儿至青春期时，女性因雄性激素增加而表现为女性第二性征无发育，出现闭经、嗓音粗、有喉结、体毛重、阴毛呈男性分布、肌肉相对发达、皮肤和外生殖器色素沉着，比较好动且有攻击性。有的病人以多囊卵巢综合征及不孕而就诊，进一步检查则发现这些病人骨龄明显提前，染色体核型为46，XX，血17α-OHP增加。

我国上海、广东、山东等13个省份已经开展了先天性肾上腺皮质增生症的筛查，运用干血滴纸片法，经ELISA荧光免疫法测定17-OHP可大规模筛查新生儿21-羟化酶（CYP21）缺乏症，以便早期诊断，早期治疗。

单纯性乳房早发育（premature thelarche，PT）表现为女童8岁前出现乳房发育而无其他第二性征出现，是小儿内分泌科最常见的疾病之一。PT大多数为良性，常为单侧乳房早发育，部分病人可发展成中枢性性早熟，认为与暂时性下丘脑-垂体-性腺轴功能活动及乳房对雌激素敏感性增加有关。

乳房早发育指女童8岁前孤立性乳房发育，而无其他第二性征出现，大多数呈自限性发展，部分病人可发展成中枢性性早熟。目前对乳房早发育的发病机制尚未完全明确，可能存在以下原因：①下丘脑-垂体-性腺轴暂时性部分激活；②乳房对雌激素的敏感性增加；③外源性雌激素增加；④卵巢滤泡暂时性分泌雌激素；⑤血清性激素结合蛋白增加，降低睾酮和雌激素的比例，导致雌激素相对性增加。

发病年龄<8岁，孤立性单侧或双侧乳房发育，不伴乳头和乳晕发育，也无乳晕色素增深、无青春期身高突增、无其他第二性征出现。

1.促性腺激素释放激素（GnRH）LH/FSH比值<0.6。

2.子宫卵巢B超：子宫和卵巢均处于发育前期，即单侧卵巢容积<1～3ml，卵泡直径<4mm，子宫长度<3.4～4cm。

3.骨龄及头部MRI正常。

1.发病年龄小于8岁，孤立性单侧或双侧乳房发育，不伴乳头和乳晕发育，也无乳晕色素增深，无青春期身高突增，发育期不进展，无其他第二性征出现。

2.促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验　促性腺激素峰值不符合中枢性性早熟诊断标准。

3.排除其他外周性性早熟、外源性雌激素摄入、乳腺局部增生性疾病等引起乳房发育等疾病。

乳房早发育女童的骨龄在正常范围，生长速度正常，乳房增大多在Tanner Ⅱ期，超声检查示子宫和卵巢均处于发育前期。

1.中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）又称为促性腺激素释放激素依赖性性早熟，以往称真性性早熟，8岁前因第二性征呈现而来诊，GnRH激发试验符合国内现行诊断标准；并结合血IGF-1升高至青春期水平，子宫卵巢B超示卵巢容积在青春期范围并有≥4mm的卵泡和随访中性征发育呈进行性发展等方面综合进行诊断。中枢性性早熟的经典理论机制认为由于中枢神经系统功能紊乱，解除了对下丘脑释放GnRH的抑制作用，且下丘脑对性激素负反馈敏感性下降，神经调节因子释放兴奋GnRH的信号，使得第二性征提前发育，并且伴有骨龄增加，生长加速以及具备生育能力，患儿下丘脑分泌GnRH脉冲数较多，LH轴对其内源性的脉冲反应显著，因此LH峰值要明显高于FSH峰值。

2.外周性性早熟（peripheral precocious puberty，PPP）又称为非促性腺激素释放激素依赖性性早熟，以往称为假性性早熟。

3.患儿是由于性激素的增多（性腺或肾上腺等器官病变或摄入含激素的食物及药物）而下丘脑-垂体-性腺轴处于抑制状态，因而无GnRH脉冲的发生，且激发试验中LH与FSH都处于低水平状态。卵巢容积及直径≥0.4cm卵泡数在临床上没有发现有特异性判断价值。

PT不似CCPP性征呈进行性发展，大多数患儿乳房可于数月内自行消退。但近年研究发现部分PT患儿可转化为CCPP，转化率为14.1%～18.4%，转化率因发病年龄而异，2岁以后起病者转化的风险性增加。研究结果显示总的转化率为20.5%，各年龄组转化率虽差异不大，但0～4岁组的转化率呈增高倾向。这一现象可能与HPGA的年龄特征有关：生后早期至2岁内促性腺激素（Gn）呈生理性高分泌状，以FSH分泌为主，PT常见；0～4岁时HPGA对性激素负反馈抑制呈高敏感状态使Gn低分泌，如此期的Gn分泌增高可提示HPGA呈异常激活，可能与此年龄段发生PT者易转化为CCPP有关。PT患儿大部分呈自限病程，但部分有可能会转化为CCPP。转化的风险因素是子宫长径、乳房Tanner分期和乳房消退情况。对2～4岁发病，乳房在TannerⅡ期，反复增大或持续不退的患儿，临床上应密切随访检查，尤其当年龄超过6岁，BA超过8岁时，必要时复查GnRH激发试验以及时发现转化。长时的远期追踪和临床病程的转归是对PT和CCPP最好的鉴别。目前认为PT多呈自限病程，一般不需要药物治疗，但其中有一部分将转变为中枢性性早熟，影响患儿成年终身高，仍需定期随访。

避免接触与激素相关类药物、食物、补品及用品；减少和控制进食禽类、肉类、养殖类水产、反季节水果及快餐食品；避免开灯睡觉等。

PT患儿大部分呈自限病程，但部分有可能会转化为CCPP。对2～4岁发病，乳房在TannerⅡ期，反复增大或持续不退的患儿，临床上应密切随访检查，尤其当年龄超过6岁，BA超过8岁时，需要做GnRH激发试验，及时发现是否转化为CPP。

近年来，随着环境内分泌干扰物（endocrine disrupting chemicals，EDCs）对儿童性早熟的影响方面的研究越来越深入，多种EDCs已被人们所熟知，按其来源主要可分为天然雌激素、植物性和真菌性雌激素、人工合成雌激素、环境化学污染物4类。EDCs具有拟雌激素活性，在环境中化学性质稳定，具有脂溶性，可通过食物链蓄积以及低剂量效应，这些性质可以促进性早熟的产生。水源、食物、空气中的EDCs可通过对下丘脑-垂体-性腺轴产生影响，从而促进性早熟的发生。经常使用塑料制品的儿童中，许多是因为经常使用塑料奶瓶、塑料碗、经常玩塑料玩具等，这些材质的器具中含有许多EDCs，如双酚A、塑料增塑剂邻苯二甲酸酯类等，与人们的生活密不可分，而这两种物质特别是在高温下容易迁移到食物中，这可能是促进女童乳房早发育的原因之一。