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第二节 Ⅰ型营养素缺乏症
维生素A缺乏症
培训目标
● 掌握维生素A缺乏的病因、临床表现、诊断、治疗与预防
● 熟悉维生素A缺乏的机制及流行病学
一、概述
维生素A（vitamin A，VA）是指视黄醇（retinol）及其衍生物。VA属于脂溶性维生素。维生素A具有以下几大生理功能：
（1）维持正常视觉与感光。
（2）参与人体上表皮细胞的正常形成和功能。
（3）提高机体免疫功能。
（4）促进生长和骨骼发育。
维生素A摄入不足可导致维生素A缺乏症（vitamin A deficiency，VAD），VAD是世界卫生组织（World Health Organization，WHO）确认的全球四大营养缺乏病之一，维生素A缺乏时可引起视力损伤，表现为视盲症，婴幼儿多见，早期以暗适应能力降低、眼结膜和角膜干燥为主要表现，后期可发展为夜盲，畏光，干眼症，结膜炎，角化病并致盲；或增加儿童期感染的发病和死亡危险，也可能会加重艾滋病毒感染的影响。还可造成头盖骨形成障碍；缺乏牙珐琅质；黏膜和皮肤角质化障碍；生长迟缓及抗感染力下降等。
【病因】
导致体内维生素A缺乏的原因如下：
1.摄入不足
食物维生素A供应不足；早产儿吸收差、生长速度快；素食者荤菜进食少；贫困、战争、饥荒等导致维生素A摄入不足。
2.吸收不良
膳食中脂肪不足影响维生素A吸收；慢性消化道疾病如疟疾、迁延性腹泻、乳糜泻、结肠炎等致脂肪紊乱影响维生素A吸收；肝胆系统疾病，如肝胆道阻塞性疾病、胆汁酸盐不足等也会导致维生素A缺乏。
3.消耗过多
重体力劳动、急慢性消耗性疾病及各种传染病时维生素A需要量增加，容易造成缺乏。
4.运送障碍
引起视黄醇转运障碍的肝脏病如肝硬化、病毒性肝炎等易导致维生素A缺乏。
5.储存障碍
肝脏利用和储存维生素A障碍疾病如肝寄生虫病、肝炎、肝硬化等均可导致维生素A缺乏。
6.其他营养因素的影响
维生素E不足、蛋白质不足或者过多都可能引起维生素A缺乏。
7.其他因素
酗酒和长期使用药物亦会导致维生素A缺乏。
【发病机制】
维生素A族的原形化合物是全反式视黄醇。天然维生素A只存在于动物体内，并分两种类型：维生素A 1（视黄醇）和维生素A 2（3-脱氢视黄醇）。摄入不足、生长发育快、疾病状态下、维生素A的消耗增加和维生素A的吸收、利用障碍以及缺锌、缺铁，蛋白-能量营养不良时导致血浆中视黄醇结合蛋白（retinol binding protein，RBP）代谢异常，维生素A结合蛋白、前白蛋白、维生素A还原酶都降低，使维生素A不能利用而排出体外，同时限制维生素A的生物利用率，导致维生素A缺乏性疾病。
维生素A的主要功能是在视网膜的视杆细胞内合成视紫质，视紫质是暗光下视物的必需物质，若血液中维生素A不足，将影响视紫质的再生及其光化学反应的正常进行，而引起夜盲。此外，维生素A能维持上皮细胞的正常结构，缺乏时可引起上皮增生，表层角化及脱屑，常累及眼、气管、消化道、泌尿道等黏膜和全身皮肤，易致腹泻、呼吸道感染等合并症。维生素A的可能作用还包括维持溶酶体的稳定性和参与黏多糖及蛋白质的合成等。
【流行病学】
全球有数十个国家的约2.5亿学龄前儿童受到维生素A缺乏症的影响；在发展中国家中，维生素A缺乏仍然是威胁儿童健康和生存的主要因素之一。据WHO估计，全球约33.3%的5岁以下儿童血清视黄醇<0.7μmol/L，处于维生素A缺乏的风险中。中国2002年局部地区数据表明，分别有11.7%和39.2%的6岁以下儿童患有维生素A缺乏和可疑缺乏。城市之间、城乡之间、性别之间的发病情况差异较大。
在世界卫生组织、联合国儿童基金会（UNICEF）和维生素A顾问组（IVACG）的努力下，目前全球严重的VAD基本得到控制。但在许多国家，特别是发展中国家，VAD仍然是严重的公共卫生问题。目前至少有100万≤5岁儿童患有VAD，而重度维生素A缺乏可造成失明，并大大增加儿童死于麻疹、腹泻和急性呼吸道感染等疾病的风险。根据2002年WHO的报道，全球有80万儿童（1.4%）死于VAD。
二、诊断与鉴别诊断
【诊断】
根据维生素A缺乏病的高危因素、临床表现、维生素A摄入情况、特别是眼部和皮肤的改变及实验室检查结果诊断较易。早期发现、早期治疗关系到患儿的预后，防止眼部后遗症，及提升免疫能力，促进生长发育。典型维生素A缺乏症目前少见。亚临床维生素A缺乏症多见，仅表现为免疫功能下降而无典型的临床表现。
1.高危因素
如摄入不足、生长速度过快、吸收障碍、疾病消耗造成缺乏等。
2.临床表现
维生素A缺乏病，其病变可累及视网膜、上皮、骨骼等组织和免疫、生殖功能。亚临床VAD可无特异临床表现。暗适应障碍是VAD的早期表现，严重时可出现夜盲，畏光，干眼症，结膜炎，角化病并致盲；头盖骨形成障碍；缺乏牙珐琅质；黏膜和皮肤角质化；生长迟缓，抗感染力下降等。皮肤症状：干燥、脱屑、粗糙，毛囊角化，鱼鳞纹等。
3.实验室检查
血清视黄醇（维生素A含量）测定是目前最常采用的评价维生素A营养状况的血液生化指标。
（1） <100μg/L（0.35μmol/L）可诊断为临床维生素A缺乏。
（2） 100～200μg/L（0.35～0.70μmol/L）为维生素A亚临床状态缺乏。
（3） 200～300μg/L（0.7～1.05μmol/L）为维生素A可疑亚临床状态缺乏。
（4） >300μg/L（1.05μmol/L）为正常。
【鉴别诊断】
维生素A缺乏需与以下疾病皮疹鉴别：
1.银屑病
发病部位不固定，四肢伸侧、头部、背部多见。为基底淡红色炎症浸润，上有多层银白色鳞屑，剥离可见点状出血。易反复。
2.毛囊角化病
多发于上臂及股外侧毛囊角化性丘疹，无伴发症状，无维生素A缺乏。
3.毛发红糠疹
多发于四肢伸侧、躯干、颈旁和臀部毛囊角化性丘疹，有黄红色或淡红色的鳞屑性斑片，无维生素A缺乏。
4.维生素C缺乏病
有维生素C摄入不足，毛囊角化见于四肢伸侧、腹部等处，有瘀斑，易出血。
5.眼结膜实质性干燥症
严重沙眼瘢痕、化学或热烧伤、X线照射后引起的广泛瘢痕组织形成等，可引起实质性干燥症。
三、治疗决策
1.调整膳食，增加维生素A或者胡萝卜素的摄入。积极治疗引起维生素A缺乏的原发病，查找导致维生素A缺乏的高危因素。采取有效的干预措施。
每天摄取富含维生素A的食物，如动物肝脏、鱼、蛋、肉、禽、奶类及其制品等；深绿色蔬菜、胡萝卜、番茄、红薯等也可提供较多维生素A原即β-胡萝卜素。及时治疗原发病，如痢疾、慢性腹泻、胆囊炎、肠寄生虫感染等；若有营养不良，应及时纠正。
2.治疗维生素A缺乏的口服维生素A剂量为7500～15 000μg/d（相当于2.5万～5.0万U/d），2天后减量为1500μg/d（相当于4500U/d）。
3.慢性腹泻或肠道吸收障碍患儿可先采用维生素AD深部肌内注射，连续3～5天后转为口服。营养不良患儿除适当补充维生素A，也应同时纠正蛋白质、能量营养不良。
4.除了全身治疗外，眼部病变病人可用抗生素眼药水滴眼，减轻结膜和角膜干燥不适，预防继发感染。干眼症还可滴鱼肝油缓解症状。
5.维生素A过量和中毒 一次极大剂量或者长期摄入高剂量维生素A可以导致过量或蓄积中毒，引起脑、肝、皮肤和骨骼等多脏器组织病变。
6.2011年世界卫生组织建议在维生素A缺乏症构成公共卫生问题的地区，向6～59月龄的婴幼儿补充高剂量的维生素A。可参照WHO文件《6～59月龄婴幼儿补充维生素A》中有关推荐方案进行补充（表2-3）。
表2-3 6～59月龄婴儿和儿童补充维生素A的建议方案
注：IU，国际单位；RE，视黄醇当量
a一种油基维生素A溶液，可以软胶囊的方式，作为单剂量分配器或量匙给予。各生产商已经就不同剂量的软胶囊采用统一的彩色编码达成一致，即20万IU的胶囊用红色，10万IU的胶囊用蓝色，因而极大地改进了培训工作和提高了现场操作效率
【预防措施】
出生时肝脏维生素A的含量较低，但是在初乳、母乳和婴儿配方奶中的量迅速增加。其他食物如肝脏、鱼油、奶制品、鸡蛋等动物性食物；绿叶蔬菜以及黄色或者橙色水果蔬菜富含各种胡萝卜素，可在体内转换成维生素A；强化维生素A和胡萝卜素的食物也提供部分维生素A。婴儿应该每天摄入至少300μg维生素A，大儿童像成人一样，应该摄入500～800μg维生素A或胡萝卜素。由于母亲的维生素A状态直接反映母乳乳汁中的维生素A含量，因此居住在维生素A缺乏地区的母乳喂养的乳母在产后应该给予30 000μg（100 000IU）的维生素A（表2-4）。
表2-4 WHO和中国营养学会对儿童维生素A的膳食推荐量（μg RE/d）
续表
四、常见问题和误区防范
1.针对专科医师
维生素A缺乏症作为一个重要的公共卫生问题，对儿童和其他易感人群生长发育、健康状况和生存率的影响已引起越来越多人的关注。营养素补充是目前公认的改善营养缺乏性疾病的有效途径，但维生素A是脂溶性维生素，剂量过大易发生中毒，因此安全、有效的预防及治疗维生素A缺乏具有重要意义。
目前，世界卫生组织指出，维生素A可以大剂量一次性的安全地提供给儿童，而不是少量多次提供，因为维生素A可以被身体储存，并在需要时随时释放。很多国家已经成功地将向婴儿及儿童提供维生素A措施纳入本国卫生政策，包括在日常健康访视和免疫接种时提供维生素A。
2.经验凝练总结
血液中检测到维生素A酯（retinyl esters）是维生素A过量的生化指标。血清视黄醇和血清视黄醇结合蛋白浓度不能可靠反映维生素A过量。当一次极大剂量或者长期摄入高剂量维生素A时应该监测维生素A的血液生化指标。
美国医学会设定的儿童维生素A可耐受最大摄入量为：0～3岁600μg/d；4～8岁900μg/d；8～13岁1700μg/d。
五、热点聚焦
（一）发展动态
1.服用保健食品
用营养补充剂纠正维生素A缺乏是新趋势，营养补充剂目前属于保健品范畴。美国是目前世界上最大保健品消费的国家。1999～2002年美国国家健康和营养检查调查中心调查了儿童保健品的食用情况，结果显示，维生素A补充剂占25.8%。食用维生素A的儿童全身营养状况优于未食用者。
2.平衡膳食
膳食中充足的维生素A是改善VAD最有效的途径，可以通过营养健康教育途径、提倡母乳喂养，增加深绿蔬菜、胡萝卜、猪肝、蛋黄等富含维生素A食品的摄入，来改善儿童维生素A缺乏状况。
3.食物中的维生素
动物性食物中维生素A含量最高的是肝脏，如羊肝、牛肝，每100g含维生素A约5万IU；奶类、黄油、奶酪和蛋类维生素A含量中等；牛肉、羊肉、猪肉中维生素A含量较低。植物性食物中富含β-胡萝卜素的蔬菜和水果有南瓜、胡萝卜、深绿叶蔬菜、马铃薯、芒果、杏、西红柿等；β-胡萝卜素在体内可转化为维生素A，且不易出现维生素A过多症。
（二）争议焦点
维生素A过多所引起的危害也不亚于缺乏症，因为脂溶性维生素不易排出体外。维生素A在体内过多时，不能随尿排出，而是贮存于肝脏和其他部位，最后达到中毒水平。一般症状为恶心、声音变粗、脱发、皮肤干燥脱屑、骨痛、倦怠嗜睡。婴儿可出现发育不良、肝大及神经过敏。当维生素A摄入减少后，其预后良好。
维生素A过多致使胎儿畸形的报道近年来引起了世人关注。英国著名的医学杂志《柳叶刀》报道，有两位母亲在整个妊娠期间每天服用2.5万～5万IU的维生素A，结果出生的孩子均有泌尿生殖器官畸形。有4例孕妇服用13-顺视黄醇酸（一种维生素A衍生物）后，婴儿有脑积水，伴小耳、小眼畸形。因此不可盲目服用维生素制品。
【疑难问题】
亚临床维生素A缺乏是指血清维生素A水平<0.7μmol/L时的缺乏状况，肝脏已有维生素A不足，儿童可以没有临床表现，但虽无临床表现，但儿童抵抗力差、生长发育迟缓、易患呼吸道感染和腹泻等疾病，死亡率高，涉及的高危儿童范围较广，严重影响儿童健康。因此，如何在实际工作中早期发现、早期评估亚临床型维生素A缺乏显得非常重要。目前评估亚临床VAD的指标有：①生化指标：血清视黄醇浓度≤0.7μmol/L，相关剂量反应（RDR）≥20%，改进后的相关剂量反应（MRDR）≥0.06，血清30d剂量反应（+S30DR）≥20%，母乳维生素A含量≤1.05μmol/L等；②组织学指标：结膜印迹细胞学；③功能性指标：夜盲症、暗适应；④生存指标：5岁以下儿童死亡率；⑤生态学指标：营养、饮食、疾病等项目。
【关于培训目标】
鉴于VAD对视力、免疫功能、骨骼及生长等的影响，VAD是目前WHO确认的全球儿童四大营养缺乏病之一。专科规培生的培训要求是：了解儿童VAD的病因，熟悉VAD的发病机制和流行病学，掌握VAD的疾病诊断、预防和治疗的各项措施。
拟通过理论学习、床旁教学（problem based learning，PBL）和临床实习三个阶段达到专科医师掌握VAD的培养目标。理论学习以自学为主；PBL课程则围绕一个问题（如病人的主诉症状或体征），带教的高年资医师与专科规培生互相讨论，启发专科规培生应用理论知识，进一步深化与理解理论课的内容；在临床实习阶段，要着重训练专科规培生的临床思维和临床技能，临床带教老师要启发式提问，专科规培生要主动向教师请教，掌握正确的诊断与鉴别诊断思维，同时要求专科规培生通过实践掌握VAD诊治的基本技能。
（彭咏梅）
维生素D缺乏症
培训目标
● 掌握并能独立开展维生素D缺乏症的诊断、治疗、预防及管理
● 熟悉维生素D的生理、病理最新进展
● 熟悉国际和国内维生素D缺乏的防治指南要点
一、概述
（一）一般概述
维生素D是一组脂溶性类固醇衍生物，主要为维生素D 3（胆骨化醇）和维生素D 2（麦角骨化醇）。
维生素D缺乏系指体内维生素D含量不足，维生素D缺乏性佝偻病（rickets of vitamin D deficiency）（简称佝偻病）为缺乏维生素D引起体内钙磷代谢异常，导致生长期的骨组织矿化不全，产生以骨骼病变为特征的与生活方式密切相关的全身性慢性营养性疾病，是维生素D缺乏发展最为严重的阶段。在出现佝偻病典型临床表现之前，患儿可出现长达数月的维生素D缺乏，佝偻病只是维生素D缺乏冰山之顶。
据估计，全世界大约30%～50%的儿童和成人的血清25-（OH）D<50nmol/L（20ng/ml）。我国目前尚缺少较大样本的人群血清25-（OH）D水平的调查资料。
（二）病因
维生素D来源有三个途径：肠道吸收、皮肤合成、母体-胎儿的转运。维生素D缺乏主要也是由于此三途径来源不足所致。儿童青少年是维生素D缺乏的高危人群。
1.缺乏日光照射
是造成儿童维生素D缺乏的最主要高危因素。日光紫外线不能通过普通玻璃，因此婴幼儿室外活动少可以造成维生素D生成不足；高大建筑物阻挡日光照射，同时大气污染（如烟雾、尘埃）可吸收部分紫外线；冬季日光照射减少，影响皮肤合成维生素D。其他如皮肤颜色深、衣物遮盖等，都限制了由阳光照射产生足量维生素D。
2.饮食缺乏
天然食物除有些海鱼（如鲨鱼）的肝脏维生素D含量较丰富外，乳类（包括人乳及牛乳、羊乳等）、禽蛋黄、肉类等含量较少，谷类、蔬菜、水果中几乎不含。特别注意的是单纯母乳喂养儿，由于母乳维生素D含量低，容易出现维生素D缺乏。
3.胎儿期贮存不足
胎儿通过胎盘从母体获得维生素D贮存于体内，满足生长发育需要，母孕期维生素D缺乏的婴儿、早产/低出生体重、双胎/多胎是造成胎儿维生素D储存不足，致使婴儿出生早期维生素D缺乏或不足的重要因素。
4.其他
胃肠功能异常或吸收不良，如乳糜泻、囊性纤维化、胆道阻塞等使维生素D吸收不良，慢性肝脏疾病以及利福平、异烟肼、抗癫痫等药物，则使25-（OH）D合成减少而降解增加，也是导致维生素D缺乏的原因。
（三）发病机制
维生素D的主要功能是维持人体内钙的代谢平衡以及骨骼形成。研究发现维生素D不是直接作用于靶器官，而是通过与维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）结合发挥作用。VDR的配体为1，25-（OH） 2D，活性形式的维生素D［1，25-（OH） 2D］与循环中的维生素D结合蛋白（DBP）结合，穿过细胞膜，再与VDR结合，激素-受体复合物同类视黄醇X受体（RXR）及其他因子形成异质二聚体复合物，吸附细胞核的维生素D反应元件相结合，激活或抑制含有维生素D反应元件的基因，影响基因表达，发挥其作用。
维生素D缺乏性佝偻病发病机制是由于机体为维持正常血钙水平而影响骨骼功能，造成骨骼损害。维生素D长期严重的缺乏，导致肠道吸收钙、磷减少，血钙水平降低，出现代偿性甲状旁腺功能异常，甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）合成及分泌迅速增加，骨骼钙释放入血，血钙水平正常或接近正常，但由于PTH同时影响远端肾小管磷的回吸收，血清磷水平明显降低，钙、磷代谢紊乱影响骨发育最活跃部位生长板，导致生长板的软骨细胞正常增殖、成熟、肥大、分化异常；钙盐不能沉积在肥大软骨细胞的基质内，形成钙化管，钙化管排列紊乱，初级骨小梁、成熟骨小梁形成障碍，长骨骺线形态异常，钙化带消失，骨膜下骨矿化不全，成骨异常，骨皮质被骨样组织替代，骨膜增厚，导致骨软化，骨质疏松；骨基质不能正常矿化，而软骨细胞仍不断增殖，生长板软骨进行性增厚，不能钙化的骨样组织堆积于干骺端，干骺端增厚膨大，向两侧膨出，各个肋骨端呈球形形成“串珠”和“手（足）镯”等变形；颅骨骨化障碍而致颅骨软化，颅骨骨样组织堆积出现“方颅”。临床即出现一系列佝偻病症状和血生化改变。
二、诊断与鉴别诊断
【诊断】
（一）临床表现
维生素D不足、轻度维生素D缺乏以及佝偻病早期，可无特异性临床表现，但也可出现低钙抽搐、生长损害、昏睡、易激惹，少数患儿可能表现为骨折风险增加、肌肉疼痛等。
维生素D缺乏导致免疫功能异常，急性感染易感性增加，且降低长期潜伏疾病阈值，导致糖尿病、自身免疫性疾病（多发性硬化，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮）、神经肌肉疾病、肾脏疾病、皮肤疾病（牛皮癣）、肿瘤（白血病、结肠癌、前列腺癌和乳腺癌等）、心血管疾病（高血压、动脉粥样硬化、冠心病等）等易感性增加。
佝偻病是维生素D缺乏极端范例，佝偻病发病高峰在3～18月龄，佝偻病临床表现包括一般非特异性症状、骨骼特征性改变和其他系统改变。
1.佝偻病分期
佝偻病依病变程度分为早期、活动期、恢复期和后遗症期。
（1）早期：
多为2～3月龄婴儿。可有多汗、易激惹、夜惊等非特异性神经精神症状。此期常无骨骼病变。血钙、血磷正常或稍低，碱性磷酸酶正常或稍高，血25-（OH）D降低，1，25-（OH） 2D正常或稍高。骨X线长骨干骺端无异常或见临时钙化带模糊变薄、干骺端稍增宽。
（2）活动期：
骨骼体征：<6月龄婴儿，可见颅骨软化体征（乒乓感）；>6月龄婴儿，可见方颅、手（足）镯、肋串珠、肋膈沟、鸡胸、O形腿、X形腿等体征。血钙正常低值或降低，血磷明显下降，血AKP增高。血25-（OH）D、1，25-（OH） 2D显著降低。骨X线长骨干骺端临时钙化带消失，干骺端增宽，呈毛刷状或杯口状，骨骺软骨盘加宽>2mm。
（3）恢复期：
早期或活动期患儿经日光照射或治疗后症状消失，体征逐渐减轻或恢复。血钙、血磷、AKP、25-（OH）D、1，25-（OH） 2D逐渐恢复正常。骨X线长骨干骺端临时钙化带重现、增宽、密度增加，骨骺软骨盘<2mm。
（4）后遗症期：
多见于3岁以后的儿童，因婴幼儿期严重佝偻病，残留不同程度的骨骼畸形。无任何临床症状，骨X线及血生化检查正常。
2.佝偻病分度
佝偻病依病情轻重可分为轻度、中度、重度。
1）轻度：
多汗、夜惊、不安，X线见干骺端临时钙化带模糊。有较明显的骨骼体征，如鸡胸、肋膈沟、颅骨软化、枕秃、轻度串珠肋，其他系统改变不明显。
2）中度：
多汗、夜惊、不安、方颅、枕秃、串珠肋、手镯，前囟闭合延迟，轻度贫血，肌肉韧带松弛。X线见典型的活动性佝偻病改变及严重的骨骼畸形。
3）重度：
除上述症状及骨骼改变更加明显外，胸廓和下肢畸形更重，生长发育受影响，生长落后，贫血更明显，肌肉韧带更松弛，运动、免疫功能低下。X线见典型的活动性佝偻病改变及严重的骨骼畸形。
有学者总结了维生素D缺乏的骨骼特征从常见到少见依次为手（足）镯、串珠、O或X形腿、方颅、肢痛或骨折、颅骨软化、低钙血症-惊厥手足搐搦、肌病、运动发育迟缓、囟门晚闭、出牙迟缓、牙釉质发育不全、颅内压升高、继发性甲状旁腺功能亢进棕色瘤。
（二）实验室检查及辅助检查
1.血清（浆）25-（OH）D水平
血清（浆）25-（OH）D是胆固化醇和麦角骨化醇经肝脏25-羟化酶作用后的衍生物。血中浓度最高、最稳定、半衰期最较长，又是合成1，25-（OH）D的前体，血中浓度是反映机体维生素D代谢的重要指标，也是反映维生素D营养状况的最佳指标。
对于血25-（OH）D理想水平尚有争议，一般认为血25-（OH）D水平大于50nmol/L能预防继发性高PTH血症和碱性磷酸酶水平升高。目前建议儿童血25-（OH）D的适宜浓度为>75nmol/L（30ng/ml）；介于52.5～72.5nmol/L（21～29ng/ml）之间为维生素D不足；≤50nmol/L（20ng/ml）为维生素D缺乏；≤12.5nmol/L（5ng/ml）则为维生素D严重缺乏，50～375nmol/L（100～150ng/ml）维生素D过量，375nmol/L（150ng/ml）为维生素D中毒（表2-5）。
表2-5 国际维生素D营养状况七级分类法
2.影像学检查
长骨骨骺端佝偻病的X线改变对于佝偻病的诊断始终具有决定意义，但是骨骼钙丢失30%以上才能在X线有所表现。目前小儿佝偻病多处于早期，症状体征并不十分典型，其病理变化主要在软骨基质钙化不足和骨样组织不能钙化，X线多不能反映佝偻病的早期状态。同时X线的质量、拍照技术、投照角度，是否移动以及阅片者的经验亦是影响诊断结果的重要因素。
【鉴别诊断】
维生素D缺乏及佝偻病根据病因（危险因素）、临床表现、实验室检查和影像学检查明确诊断。血清25-（OH）D是反映机体维生素D代谢的重要指标，也是反映维生素D营养状况的最佳指标。注意佝偻病的一般症状如多汗、易激惹、夜惊、枕秃等系非特异性，很难同生理性区别，仅作为早期诊断的参考依据，不能作为诊断的主要依据。
维生素D缺乏性佝偻病需与其他非维生素D缺乏性佝偻病（如抗维生素D佝偻病、家族性低磷血症、远端肾小管性酸中毒、维生素D依赖性佝偻病、肾性佝偻病、肝性佝偻病），内分泌、骨代谢性疾病（如甲状腺功能减退、软骨发育不全、黏多糖病）等鉴别。根据临床表现及实验室检查鉴别不难。
三、治疗决策
治疗目的在于控制疾病的活动程度，防止骨骼畸形。
1.维生素D补充
维生素D缺乏及佝偻病治疗主要为维生素D治疗。维生素D制剂选择，剂量大小、疗程长短、单次或多次、途径（口服或肌注）应根据患儿具体情况而定，强调个体化，针对不同情况。治疗的原则以口服为主。而且必须注意的是维生素D缺乏的治疗除纠正症状体征外，还应补足维生素D，依据年龄的不同，总剂量约需10万～50万IU。
0～18岁儿童维生素D缺乏者，采用维生素D 2或D 3治疗，2000U/d，或使用50 000U维生素D 2或D 3，每周1次，共6周，使25-（OH）D水平达到30ng/ml以上，之后0～1岁婴幼儿用400～1000U/d预防，1～18岁用600～1000U/d预防。对肥胖吸收不良综合征和服用影响维生素D代谢药物者采用大剂量维生素D（2～3倍剂量，至少6000～10 000U/d）治疗维生素D缺乏，使25-（OH）D水平达到30ng/ml以上，之后用3000～6000U/d预防。
口服困难或腹泻等影响吸收时，可采用大剂量突击疗法，维生素D 15万～30万U（3.75～7.5mg）/次，肌注，1个月后随访，如症状、体征、实验室检查均无改善时应考虑其他疾病，同时也应避免高钙血症、高钙尿症及维生素D过量。3个月后改为预防量。注意肌注给药方法不宜应用于新生儿和小婴儿，因其没有足够的脂肪储存维生素D，而且肌层薄、血管多，维生素D油剂注射于局部后，由于吸收差，可导致局部肌纤维损伤出血。
2.其他治疗
（1）钙剂补充：
乳类是婴儿钙营养的优质来源，一般维生素D缺乏及佝偻病治疗可不补钙。如有钙缺乏高危因素，骨量发育不良，可考虑补充钙剂。
（2）微量营养素补充：
应注意其他多种维生素的摄入。
（3）外科手术：
严重骨骼畸形可外科手术矫形。
3.一般治疗
加强营养及护理，积极防治感染，坚持户外活动。
4.预防
维生素D缺乏及佝偻病的发生与不良的生活方式密切相关。因此，只要作好科学育儿和卫生保健知识宣传，开展系统保健管理，采取综合防治措施，维生素D缺乏及佝偻病是完全可以预防和控制的。维生素D缺乏及佝偻病的预防应从孕前、孕期开始，以1岁以内婴儿为重点对象，并应系统管理到3岁。即做到“抓早、抓小、抓彻底”。
（1）综合防治措施：
特别强调维生素D缺乏及父母和看护人参与的重要性。利用各种宣传形式，向群众广泛宣传科学育儿和佝偻病防治卫生知识，克服不良育儿习惯，指导家长参与自我保健。
（2）系统管理：
通过妇幼保健网对孕妇、新生儿、婴幼儿开展保健管理，定期访视并按计划进行维生素D缺乏及佝偻病防治监测。
（3）加强护理：
指导家长做好儿童生活和卫生护理，定期进行预防接种，积极预防上呼吸道感染、肺炎、腹泻、贫血等急慢性疾病。合理喂养、平衡膳食、改变偏食等不良习惯对于预防维生素D缺乏及佝偻病也是非常重要的。
（4）母亲孕期预防：
孕妇应经常户外活动，进食富含钙、磷的食物。如有条件，孕妇应监测血25-（OH）D浓度，并补充维生素D制剂。如用维生素AD制剂应避免维生素A中毒，维生素A摄入<1万U/d。
（5）补充维生素D：
1）户外活动：指导家长带婴儿尽早户外活动，逐渐达1～2h/d，尽量暴露婴儿身体部位如头面部、手足等。但不主张日光浴及人工紫外线疗法，以防皮肤损伤，特别是6个月以下婴儿。
2）维生素D补充：0～1岁的婴幼儿应至少补充维生素D 400U/d，1岁以上儿童摄入600U/d维生素D，以使骨骼最大程度的获益，但此剂量是否能使婴幼儿与儿童获得足够的骨骼外益处，尚不清楚。此外，如果要使血清25-（OH）D浓度持续大于30ng/ml（75nmol/L），可能需要至少补充1000U/d的维生素D。维生素D补充量应包括食物、日光照射、维生素D制剂、维生素D强化食品中的维生素D含量，如婴儿每天摄入500ml配方奶，可摄取维生素D约200U（5μg）。
3）高危人群补充：早产儿、低出生体重儿、双胎儿生后即应补充维生素D 800～1000U/d（20～25μg/d），3个月后改400U/d（10μg/d）。对于肥胖的儿童及成年人以及服用抗癫痫药、糖皮质激素、抗艾滋病药物、抗真菌药如酮康唑等药物时，至少需要补充2～3倍剂量的维生素D，以满足机体维生素D的需要量。
四、常见问题和误区防范
1.维生素D缺乏与钙缺乏
很多人将维生素D缺乏与钙缺乏混为一谈，认为维生素D缺乏性佝偻病就是缺钙。维生素D最重要的生理功能是调节体内钙磷平衡，维生素D与甲状旁腺素共同作用，影响肠道和肾脏钙的转运以及骨骼钙磷的沉积。钙主要在近端小肠以主动和被动形式吸收，当膳食钙摄入不足时，以主动吸收为主，但主动吸收不能完全补偿钙摄入不足。主动吸收钙需要维生素D，维生素D缺乏或不足时，钙主动吸收下降，间接造成钙缺乏。维生素D缺乏性佝偻病与钙磷代谢异常有关，系由于钙磷代谢异常，钙盐不能正常地沉着于骨骼的生长部分，骨骼钙化不良而致骨骼病变。但维生素D缺乏确实不等于钙缺乏。
钙是人体内含量最丰富的矿物元素，足量钙摄入对儿童、青少年达到高骨量峰值，减少骨折和老年期骨质疏松风险非常重要。在3～4年的青春生长期间，青春期少年共获得约40%的其成人期的骨量。女孩在12.5岁、男孩在14.0岁时，骨骼钙的沉积速率达到峰值。
人体内钙99%分布于骨组织中，1%平均分布于牙齿与软组织中，只有0.1%的钙存在于细胞外液，其中一部分以离子形式存在，钙离子参与许多生理功能，对血液凝固和维持心脏、肌肉、神经的正常兴奋性、信号传导和膜的通透性方面都很重要，而且与甲状旁腺功能、维生素D代谢密切相关。
钙缺乏将影响骨结构和许多生理功能，而且研究表明儿童期充足的钙摄入可能减少成年后患慢性病的风险，如骨质疏松症、高血压和肠癌以及其他身体功能的失调。
儿童是钙缺乏的高危人群，特别是小于2岁的婴幼儿，处于青春发育期的儿童青少年是钙缺乏的重点人群。妊娠母亲钙摄入不足、早产/低出生体重婴儿、双胎/多胎婴儿，因出生时体内钙储存不足，容易出现钙缺乏。哺乳母亲奶量不足及离断母乳后未用配方奶及其他奶制品替代，以及儿童、青少年膳食中缺乏奶类等高钙食物则是导致婴儿、儿童、青少年钙缺乏的高危因素。儿童偏食、挑食，钙的摄入进一步减少。进食大量饮料也可影响钙的摄取。很多疾病如胃肠道疾病可影响钙的吸收。
我国居民膳食钙摄入普遍偏低。2002年调查数据显示，我国居民平均钙摄入量只达到中国居民膳食营养素参考摄入量中钙适宜摄入量（AI）的1/3～1/2，其中11～13岁青少年达到AI的比例最低。美国调查数据也显示，膳食钙摄入量水平未达到AI的也以8～19岁儿童青少年最多。
儿童钙缺乏诊断困难，需要根据高危因素、临床表现、实验室检查及骨矿物质检测等综合判断。
儿童钙缺乏常无明显的临床症状与体征，可出现骨量发育不良，骨量即骨矿含量是指骨骼中矿物质沉积量的多少，在生命的早期阶段，特别是青春发育期前后，是骨量发育的一个关键时期。
钙缺乏导致骨骼骨矿化障碍，如骨质疏松、牙齿发育不良、生长阻滞，甚至出现佝偻病临床表现，严重的低钙血症可导致神经肌肉兴奋性增高，出现手足搐搦、喉痉挛，甚至全身性惊厥。钙缺乏也可出现生长痛、关节痛、心悸、失眠等非特异症状。而且钙缺乏患儿细胞内的钙量较高，可能引起动脉硬化、高血压、结石、老年性痴呆等，甚至肠癌以及其他身体功能的失调。
值得注意的是，钙在体内必须与镁、磷和维生素A、C、D和E一同，才能发挥其最佳作用，因此临床上常无单一的钙缺乏，在其他因素作用下，严重的钙缺乏方可出现与钙代谢失衡密切相关的疾病。儿童钙缺乏常与维生素D缺乏并存。
正常情况下，人体血钙水平受到严格调控，只有在极度钙缺乏或短期大量摄入钙时，血钙水平才略有下降或上升。钙缺乏不等同于低钙血症，血钙水平的高低不能用于判断机体是否缺钙。
成人尿钙与钙摄入相关，但在快速生长期儿童中，两者并不相关。发钙也不适用于反映个体钙营养状况。
骨矿物质检测是比较客观的指标。双能量X线吸收（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）测定骨矿含量（bone mineral content，BMC）和骨密度（bone mineral density，BMD），具有快速、准确、放射性低以及高度可重复等优点，被认为是评估人体骨矿物质含量而间接反映人体钙营养状况的最理想指标。但检测价格昂贵，而且仍缺少儿童的正常参考数据。
定量超声骨强度检测具有价廉、便携、无放射性等优点，在临床应用逐渐增加，但其结果同时也受骨骼弹性、结构等影响，其临床价值有待证实。
钙缺乏的预防：奶及奶制品是人体钙的主要来源，也是最佳来源。绿色蔬菜、大豆及其制品中也含有较高的钙。保持膳食中一定量的奶或奶制品，并保持适宜的维生素D水平，可以满足人体对钙的实际需要。含钙量高的大豆及制品、绿色蔬菜，以及钙强化食品也可以作为钙的补充来源。
足月正常出生体重婴儿，在保证维生素D的前提下，母乳及配方奶中的钙足以满足其需要，不必额外补充。母乳是婴儿钙营养的优质来源，其钙磷比例合适，吸收利用率高，应鼓励母乳喂养。
早产/低出生体重婴儿由于钙储存不足以及追赶性生长等，需额外补充，青春期前儿童每天摄入500ml牛奶或相当量的奶制品大致可满足其钙的需要。青春期少年则需要每天摄入750ml牛奶，才能满足其快速生长对钙的需要。
钙缺乏的治疗：补充钙剂的目的是补充食物供给或摄入不足的部分。如食物能摄入足够的钙，一般无需额外补充。
儿童单纯钙缺乏少见，钙与镁、磷和维生素A、C、D和E相互作用、相互影响，因此钙缺乏时应注意补充，特别是维生素D。钙缺乏常与维生素D缺乏等同时出现，需要在补充钙的同时补充维生素D等其他影响钙代谢的营养素。
2.维生素D缺乏性佝偻病的诊断误区
维生素D缺乏及佝偻病根据病因（危险因素）、临床表现、实验室检查和影像学检查明确诊断。但需注意临床上有学者将其诊断简单化。
（1）注意佝偻病的一般症状如多汗、易激惹、夜惊、枕秃等系非特异性，很难同生理性区别，仅作为早期诊断的参考依据，不能作为诊断的主要依据。
（2）佝偻病骨骼改变说明尚无准确定义，且无我国儿童数据，而且考虑到易引起医务人员特别是基层儿科医师的误解，将单一骨骼改变与佝偻病等同起来，容易引起误导。而且研究表明临床表现无特异性。症状+体征易导致诊断扩大化。仅凭佝偻病的症状与体征进行诊断，佝偻病的患病率非常高，必然会导致维生素D的滥用。
（3）将血清钙、磷、碱性磷酸酶测定作为诊断依据，维生素D缺乏时，肠道对钙、磷吸收减少，血钙、磷下降。血钙下降反馈性刺激甲状旁腺素分泌增多，促进旧骨脱钙和肾小管保钙排磷，保持血钙基本正常，血磷下降，钙磷乘积降低，软骨钙化障碍并继续增殖，合成碱性磷酸酶增多。
但血清钙、磷、碱性磷酸酶的活性受多种因素影响，儿童处于生长发育期，血碱性磷酸酶水平较成年人高，而且当机体缺锌、缺铁时血碱性磷酸酶下降，肝胆疾病时血碱性磷酸酶升高，佝偻病早期多伴有缺锌和缺铁，致血碱性磷酸酶下降，而软骨钙化障碍并继续增殖，合成致碱性磷酸酶增多，此时检测血清碱性磷酸酶活性可正常或稍高，故提示血清钙、磷、碱性磷酸酶测定对早期佝偻病的诊断价值不大。
而且新生儿碱性磷酸酶略高于成年人，以后逐渐增高，在1～5岁有一次高峰，可达成年人上限2.5～5倍，以后下降，到儿童身长增高期又再次上升，第二高峰在10～15岁之间，可达成人上限4～5倍。20岁后降至成年人值。正常参考值：成人（40～110U/L），新生儿（<500IU/L），<9岁（<1000IU/L），青春期后逐渐下降。
（4）骨碱性磷酸酶（BALP）：又称骨特异性碱性磷酸酶（BAP），佝偻病时AKP增高，BALP由成骨细胞合成，从理论上讲是反映骨生成速率敏感指标，对骨钙化障碍的诊断具有重要价值。当成骨细胞转化为骨细胞时，BALP活性逐渐下降、消失。在体内缺乏维生素D时，骨钙化不足，成骨细胞活跃，血中BALP活性上升，且与病情严重程度相关联，经有效治疗后4周，BALP酶活性开始下降。BALP应有特异性。但BALP影响因素较多，如气候、季节、年龄、喂养方式、小儿出生情况、孕妇妊娠因素等。查阅国外文献，未见应用BALP作为佝偻病的诊断指标。并且其为半定量，阳性诊断价值，质量控制尚不清。不能作为维生素D缺乏及佝偻病的诊断指标。
（5）长骨骺端佝偻病的X线改变：长骨骺端佝偻病的X线改变对于佝偻病的诊断始终具有决定意义，但是骨矿物含量改变敏感性更高，因为骨骼钙丢失5%即可显示出来，而骨骼钙丢失30%以上才能在X线有所表现。
佝偻病早期，症状体征并不十分典型，其病理变化主要在软骨基质钙化不足和骨样组织不能钙化，X线多不能反映佝偻病的早期状态。同时，X线的质量、拍照技术、投照角度、是否移动以及阅片者的经验亦是影响诊断结果的重要因素。
五、热点聚焦
1.维生素D是一种类固醇激素
20世纪对维生素D分子生物学结构和生物学作用的大量研究证实维生素D是一种激素而不是维生素。
维生素是一种具有催化作用的小分子有机化合物，参与机体代谢的调节，系维持人体生命活动所必需。其特点是机体不能合成，需从食物中获得，其作用遍及全身各种细胞中。
激素是由内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能生物活性物质，是细胞间信息传递的化学介质，机体自身能够制造，只在一定的靶组织细胞中发挥作用。
婴幼儿体内维生素D来源有3个途径：一是肠道吸收［天然食物，包括母乳维生素D的含量较少，为维生素D 2（麦角骨化醇），维生素D强化食物成为食物维生素D的重要来源］；二是皮肤合成［此是人类维生素D的主要来源，在上皮，7-脱氢胆固醇在紫外线（290～320nm波长）的照射后转化为胆骨化醇，即内源性维生素D 3］；三是母体-胎儿的转运：胎儿可通过胎盘从母体获得维生素D，此与母体的维生素D的营养状况及胎龄有关。维生素D 2、D 3在人体内没有生物活性，它们被摄入后即与血浆中的维生素D结合蛋白相结合后被转运，贮存于肝脏、脂肪、肌肉等组织内，维生素D在体内必须经过两次羟化转化为活性维生素D，始能发挥生物效应。维生素D不是直接作用于靶器官，而是通过与维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）结合发挥作用。VDR的配体为1，25-（OH） 2D 3，受体与配体相结合形成激素-受体复合物，再与细胞核的维生素D反应元件相结合，激活或抑制含有维生素D反应元件的基因，发挥其作用。因此维生素D是一种类固醇激素。
2.维生素D缺乏与佝偻病是两个不同的概念
一是维生素D缺乏先于佝偻病的发生，佝偻病是维生素D缺乏的最终阶段。
二是维生素D缺乏有骨性和非骨性并发症。骨性并发症佝偻病和骨质疏松最为常见，佝偻病见于生长期，高峰年龄是快速生长期的小婴儿和青春早期，骨质疏松见于儿童和成年人。维生素D缺乏与多种疾病如心血管疾病（如高血压、动脉粥样硬化、冠心病等）、糖尿病、免疫性疾病、神经肌肉疾病、肾脏疾病、皮肤疾病（如牛皮癣）、肿瘤等密切相关，亦即维生素D缺乏的非骨性并发症，非骨性并发症还包括扩张性心肌病和伴有全血细胞减少和小细胞低色素性贫血的骨髓纤维化。
三是维生素D不仅仅影响钙磷代谢，而且具有广泛的生理和病理作用，是维持人体健康、细胞生长和发育必不可少的物质，如影响免疫、神经、生殖、内分泌、上皮及毛发生长等。佝偻病的骨骼改变只是维生素D缺乏冰山之顶。预防维生素D缺乏不仅能预防佝偻病，而且能预防与维生素D缺乏相关的疾病，此有重要的临床意义。
3.对于基层医院，如何诊断、预防、治疗维生素D缺乏？
对于疾病的诊断，要有依据，不能考虑到地区、经济差异。诊断要强调证据。
对于营养性疾病诊断必须有前提，即首先要分析有无高危因素，然后临床表现，确诊需要检查。
25-（OH）D是胆固化醇和麦角骨化醇经肝脏25-羟化酶作用后的衍生物。血液中浓度最高，最稳定，半衰期最长，又是合成1，25-（OH）D 3的前体，血中浓度是反映机体维生素D代谢的重要指标，也是反映维生素D营养状况的最佳指标。佝偻病患儿25-（OH）D水平绝大部分在早期即显著低于正常儿童，为最可靠的诊断标准。但对于血25-（OH）D合适水平尚有不同意见，且维生素D是一种类固醇激素，除与矿物质的平衡有关外，还有其重要的生理功能，包括调节细胞分化、增生以及免疫功能等。因此基于钙稳态和骨转化确定维生素D是否足量不能反映所有的维生素D潜在作用。因此人群维生素D理想状态确定不仅要考虑血清25-（OH）D水平和PTH及肠道钙吸收的关系，也要考虑血清25-（OH）D水平与疾病的关系。血25-（OH）D水平检测影响因素较多，有的只能检测维生素D 3，不能检测维生素D 2，造成结果误差。因此强调采用可靠方法检测血25-（OH）D浓度。
对于有学者担心佝偻病诊断困难，特别是基层，目前专家达成共识，对于佝偻病的诊断宜从严，但强调预防，对于早期，临床表现无特异性，又不能检查25-（OH）D时，诊断尤其要慎重，但预防措施要跟上。由于25-（OH）D检测需一定的花费，并不总能常常检测，提供儿童及成人每天至少800IU的维生素D将能保证足够的维生素D。
（向 伟）
铁缺乏症
培训目标
● 掌握铁缺乏症的病因、临床表现、诊断、治疗与预防
● 熟悉铁缺乏症的发病机制与流行病学
一、概述
铁（iron）是人体必需微量元素之一，是人体含量最多最易缺乏的一种。铁缺乏症（iron deficiency，ID）是世界卫生组织（WHO）和联合国儿童基金会（UNICEF）确定的世界性营养缺乏病之一。它包括铁减少期（iron depletion，ID）、红细胞生成缺铁期（iron deficient erythropoiesis，IDE）和缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）3个发展阶段，各阶段具有不同的铁代谢特点。
铁减少期仅机体储存铁水平降低，但红细胞造血并不受到影响，临床上无贫血。IDE由于储存铁进一步降低或耗竭，血清转铁蛋白饱和度降低，血清铁转运至骨髓幼红细胞参与Hb合成减少，红细胞游离原卟啉（free erythrocyte protoporphyrin，FEP）水平增高，但临床仍无贫血。铁减少期和红细胞生成缺铁期因此也被统称为“不伴贫血的铁缺乏症”（iron deficiency without anemia），为简便起见，将此二期统一命名为“缺铁”。IDA是由于体内铁缺乏，最终导致血红蛋白（Hb）合成减少所致的一类贫血，红细胞呈小细胞低色素性改变，具有血清铁蛋白、血清铁和转铁蛋白饱和度降低、总铁结合力增高等铁代谢异常的特点，是ID发展最为严重的阶段。
体内铁缺乏可导致乏力、头晕、面色苍白；体格发育和智力发育障碍，注意力不集中，记忆力下降；活动耐力降低；免疫力下降、易发生感染性疾病；食欲下降；皮肤和指甲缺乏光泽等等表现。铁缺乏还可增加铅中毒几率。
【病因】
导致儿童ID的原因如下：
1.先天储铁不足
妊娠期孕母的铁逆浓度梯度跨胎盘主动转运至胎儿。尤其在妊娠晚期母胎铁转运量最大。因此，早产、双胎或多胎、胎儿失血和孕母严重缺铁均可导致胎儿先天储铁减少。另一方面，孕母孕早期IDA与早产和低出生体重密切相关，而孕期补铁有可能降低早产和低出生体重儿发生率。
2.铁摄入量不足
母乳尽管铁吸收率高，但含铁量低；长期单纯母乳喂养而未及时添加富含铁的食物，或未使用铁强化配方乳是儿童ID的重要原因。其他如婴幼儿喂养不当、挑食偏食、营养不良、经济状况不良等因素，影响和限制了含铁丰富食物的摄入。
3.铁的生物利用率低
肠道铁吸收障碍，膳食中的非血红素铁含量和吸收率较低，而血红素铁吸收率相对较高。如动物血、肉类和肝脏、鱼肉等食物内血红素铁的吸收率分别为：25%、22%和11%。非血红素铁吸收率较低，一般为3%～5%，不超过10%，吸收过程还受到各种膳食因素的影响，如各种植酸盐、草酸盐；膳食纤维；酚类化合物（茶叶、咖啡）、胃酸等与二价铁离子结合后影响吸收。
4.生长发育旺盛，机体对铁需要量增加
儿童生长发育迅速时期（婴儿期）、双胎、低出生体重儿等对铁的需要量增加，容易造成缺乏。生长率越快，铁的需要量越大，每增加1kg体重，约需增加铁35～45mg，足月儿第一年需补充外源铁200mg，低出生体重儿约需补充铁280～350mg，因此，婴儿期尤其是低出生体重儿更容易发生ID。
5.铁丢失增多
体内任何部位的长期慢性失血均可导致缺铁，临床最常见各种原因所致消化道出血和青春期女孩月经增多。
6.早期检测指标缺乏
由于早期检测指标缺乏使相当数量隐性铁缺乏患儿未及时发现和纠正、治疗，可进一步加重为缺铁性贫血。
【发病机制】
铁在骨髓造血组织的幼红细胞内与原卟啉、珠蛋白结合生成血红蛋白，同时参与构成肌红蛋白、细胞色素及系列呼吸酶的主要成分，承担氧与二氧化碳的转运、交换和细胞呼吸过程，在生物氧化过程中起重要作用。铁缺乏时既影响血红蛋白合成，也影响细胞和组织内含铁酶和铁依赖酶的活性，如细胞色素C、细胞色素C氧化酶、过氧化物酶、过氧化氢酶等以及细胞色素C还原酶、NADH脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、琥珀酸脱氢酶等。
铁在血红蛋白的合成、保障脑组织的氧化、神经系统能量产生、神经物质传导及髓鞘磷脂的合成中发挥了重要作用；铁缺乏则携氧能力降低。研究发现脐带血铁浓度较低的胎儿在母体内具有铁缺乏的危险，其儿童期的智商（intelligence quotient，IQ）也较低。
【流行病学】
铁缺乏是全世界最常见的营养缺乏性疾病，世界卫生组织估计全球有20亿人群患有铁缺乏症（每3个儿童中就有一名。≤2岁儿童有2.93亿患贫血）。如果铁缺乏发生在生长发育的快速增长时期如6～24个月的婴幼儿期、青春期和孕期，则危险性最高。
我国儿童ID患病率仍显著高于发达国家。20世纪80年代初，我国16个省市流行病学调查表明，6个月～7岁儿童营养性贫血总患病率高达43%，其中多数为IDA。2000～2001年“中国儿童铁缺乏症流行病学的调查研究”发现我国7个月～7岁儿童ID总患病率40.3%，IDA患病率7.8%。尽管IDA患病率已显著降低，但缺铁（不伴贫血的ID）仍很严重，其中婴儿缺铁和IDA患病率分别为44.7%和20.5%，显著高于幼儿和学龄前儿童，而农村儿童IDA总患病率为12.3%，显著高于城市儿童（5.6%）。
二、诊断与鉴别诊断
【诊断】
（一）缺铁诊断标准
1.具有导致缺铁的危险因素，如喂养不当、生长发育过快、胃肠疾病和慢性失血等。
2.血清铁蛋白<15/L，伴或不伴血清转铁蛋白饱和度降低（<15%）。
3.Hb正常，且外周血成熟红细胞形态正常。
（二）IDA诊断标准
1.Hb降低
符合WHO儿童贫血诊断标准，即6个月～6岁<110g/L；6～14岁<120g/L。由于海拔高度对Hb值的影响，海拔每升高1000m，Hb上升约4%。
2.外周血红细胞呈小细胞低色素性改变
平均红细胞容积（MCV）<80fl，平均红细胞血红蛋白含量（MCH）<27pg，平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）<310g/L。
3.具有明确的缺铁原因
如铁供给不足、吸收障碍、需求增多或慢性失血等。
4.铁剂治疗有效
铁剂治疗4周后Hb应上升20g/L以上。
5.铁代谢检查指标符合IDA诊断标准
下述4项中至少满足两项，但应注意血清铁和转铁蛋白饱和度易受感染和进食等因素影响，并存在一定程度的昼夜变化。
（1）血清铁蛋白（serum ferritin，SF）降低（<15μg/L），建议最好同时检测血清CRP，尽可能排除感染和炎症对血清铁蛋白水平的影响。
（2）血清铁（serum iron，SI）<10.7μmol/L（60μg/dl）。
（3）总铁结合力（total iron binding capacity，TIBC）>62.7μmol/L（350μg/dl）。
（4）转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TS）<15%。
6.骨髓穿刺涂片和铁染色
骨髓可染色铁显著减少甚至消失、骨髓细胞外铁明显减少（0～+）（正常值：+～+++）、铁粒幼细胞比例<15%仍被认为是诊断IDA的“金标准”；但由于为侵入性检查，一般情况下不需要进行该项检查。对于诊断困难，或诊断后铁剂治疗效果不理想的患儿，有条件的单位可以考虑进行，以明确或排除诊断。
7.排除其他小细胞低色素性贫血
尤其应与轻型地中海贫血鉴别，注意鉴别慢性病贫血、肺含铁血黄素沉着症等。
凡符合上述诊断标准中的第1和第2项，即存在小细胞低色素性贫血者，结合病史和相关检查排除其他小细胞低色素性贫血，可拟诊为IDA。如铁代谢检查指标同时符合IDA诊断标准，则可确诊为IDA。基层单位如无相关实验室检查条件可直接开始诊断性治疗，铁剂治疗有效可诊断为IDA。骨髓穿刺涂片和铁染色为侵入性检查，不作为IDA常规诊断手段，在诊断困难和治疗无效情况时可考虑进行。
【鉴别诊断】
1.铁粒幼红细胞贫血（anemia of young red blood cell）
简称SA，是一组铁利用障碍性疾病。特征为骨髓中出现大量环状铁粒幼红细胞，组织铁储量过多和外周血呈小细胞低色素性贫血。铁大量沉积于各组织内，影响各组织器官功能。显示低色素性贫血，可见幼红细胞，网织红细胞正常或轻度升高，白细胞和血小板正常；骨髓增生明显活跃，红细胞形态有异，并出现环状铁粒幼红细胞>15%，血清铁、铁蛋白饱和度、血浆铁转换率及红细胞游离原卟啉增高，血浆铁结合力，铁利用率降低。
2.铅中毒性贫血（lead poisoning anemia）
属轻度低色素性小细胞型贫血，红细胞寿命缩短，血清铁水平正常或稍增加。游离红细胞原卟啉（FEP）和红细胞锌原卟啉（ZPP）增高。尿铅：能反映近期铅接触和体内铅吸收量，血铅是诊断铅中毒的较好指标。
3.肺含铁血黄素沉着症（idiopathic pulmonary hemosiderosis）
发病年龄主要在儿童期，典型表现为发热、咳嗽、咯血及贫血。家长多以贫血咳嗽为主诉带患儿就诊，误诊率高。多年反复发作造成肺纤维化，影响呼吸功能，乏氧发绀常见，并可导致肺源性心脏病。实验室检查有不同程度小细胞低色素性贫血，以中度贫血者多见。血清铁蛋白降低。间接胆红素增高。少数Coombs试验可以阳性。痰涂片普鲁士蓝染色可见细胞内有蓝色含铁血黄素颗粒，据此可明确诊断。X线检查肺纹理增重、肺纤维化、肺气肿等可帮助诊断。
4.蛋白生成障碍性贫血（protein production disorder anemia）
珠蛋白生成障碍性贫血（又称地中海贫血）是由于血红蛋白的珠蛋白肽链合成障碍或速率降低，血红蛋白产量减少所引起的一组遗传性溶血性贫血。由于珠蛋白基因畸变的多样性，本组疾病不仅有多种类型，而且临床表现不一，轻者终生无症状，重者胎死宫内或早年夭亡，中间型则介于两者之间。幼年发生溶血性贫血、肝脾大、骨骼改变是本病的主要临床表现；红细胞呈小细胞低色素性和形态异常，血红蛋白电泳出现异常条带或HbF异常增高，是本病的主要实验室常规检查发现。
5.急性白血病（acute leukemia）
发病时均有贫血，但轻重不一。伴有出血症状，如皮肤瘀点、瘀斑，牙龈出血，鼻出血为常见，严重者可有内脏出血，如便血、尿血、咯血及颅内出血。发热是急性白血病常见的症状之一，肝、脾、淋巴结肿大，骨关节疼痛为常见之表现，胸骨压痛对白血病诊断有一定价值。骨髓穿刺检查是诊断急性白血病的重要方法。
三、治疗决策
（一）缺铁和IDA的治疗
1.一般治疗
加强护理，避免感染，合理喂养，给予富含铁的食物，注意休息。
2.病因治疗
尽可能查找导致缺铁的原因和基础疾病，并采取相应措施去除病因。如纠正厌食和偏食等不良饮食行为习惯、治疗慢性失血疾病等。
3.铁剂治疗
尽量给予铁剂口服治疗。
（1）在不能进行铁代谢检测的基层医疗单位，如患儿符合贫血诊断标准，红细胞形态呈典型小细胞低色素性改变，并具有引起IDA的明确原因，可拟诊为IDA，开始诊断性补铁治疗。在有条件的医疗单位，应尽可能开展铁代谢指标检查明确诊断。
（2）口服铁剂治疗：应采用亚铁制剂口服补铁，利于铁的吸收。多种亚铁制剂可供选择，应根据供应等情况决定采用何种制剂，但应按元素铁计算补铁剂量，可同时口服维生素C促进铁吸收。应在Hb正常后继续补铁2个月，恢复机体储存铁水平。必要时可同时补充其他维生素和微量元素，如叶酸和维生素B 12。
（二）疗效标准
补铁3～4天后网织红细胞开始升高，7～10天达高峰，2～3周后降至正常。补铁2周后血红蛋白量开始上升，4周后Hb应上升20g/L以上。
补铁后如未出现预期的治疗效果，应考虑诊断是否正确，患儿是否按医嘱服药，是否存在影响铁吸收或导致铁继续丢失的原因，应进一步检查或转专科诊治。
（三）预防
1.健康教育
指导合理喂养和饮食搭配。
2.孕期预防
加强营养，摄入富铁食物。从妊娠第3个月开始，按元素铁60mg/d口服补铁，必要时可延续至产后；同时补充小剂量叶酸（400μg/d）及其他维生素和矿物质。
3.早产儿和低出生体重儿
提倡母乳喂养。纯母乳喂养者应从2～4周龄开始补铁，剂量1～2mg/（kg·d）元素铁，直至1周岁。不能母乳喂养的婴儿人工喂养者应采用铁强化配方乳，一般无需额外补铁。牛乳含铁量和吸收率低，1岁以内不宜采用单纯牛乳喂养。
4.足月儿
由于母乳铁生物利用度高，应尽量母乳喂养4～6个月；此后如继续纯母乳喂养，应及时添加富含铁的食物；必要时可按每天剂量1mg/kg元素铁补铁。未采用母乳喂养、母乳喂养后改为混合部分母乳喂养或不能母乳喂养的人工喂养婴儿，应采用铁强化配方乳，并及时添加富含铁的食物。1岁以内应尽量避免单纯牛乳喂养。
5.幼儿
注意食物的均衡和营养，纠正厌食和偏食等不良习惯；鼓励进食蔬菜和水果，促进肠道铁吸收；尽量采用铁强化配方乳，不建议单纯牛乳喂养。
6.青春期儿童
青春期儿童，尤其是女孩往往由于偏食厌食和月经增多等原因易于发生缺铁甚至IDA；应注重青春期心理健康和咨询，加强营养，合理搭配饮食；鼓励进食蔬菜水果等，促进铁的吸收。一般无需额外补充铁剂，对拟诊为缺铁或IDA的青春期女孩，可口服补充铁剂，剂量30～60mg/d元素铁。
7.筛查
IDA是婴幼儿最常见的贫血类型，因此Hb测定是筛查儿童IDA最简单易行的指标，并被广泛采用。美国预防服务工作小组（US preventive service task force，USPSTF）调查认为，尚无证据支持对6～12个月无贫血的健康儿童进行IDA筛查。根据我国现阶段的社会经济现状，建议仅对缺铁的高危儿童进行筛查，包括：早产儿、低出生体重儿，生后4～6个月仍纯母乳喂养（未添加富含铁的食物、未采用铁强化配方乳补授）、不能母乳喂养的人工喂养婴儿以及单纯牛乳喂养婴儿。早产儿和低出生体重儿建议在生后3～6个月进行Hb检测，其他儿童可在9～12个月时检查Hb。具有缺铁高危因素的幼儿，建议每年检查Hb 1次。青春期儿童，尤其是女孩应常规定期进行Hb检测。
四、常见问题和误区防范
（一）针对专科医师
1.关于膳食与ID防治
防治儿童铁缺乏，要注意增加膳食中铁的摄入。不同来源的膳食铁可极大地影响铁的吸收，其吸收范围可从小于1%到大于20%。植物性食物中的铁吸收率最低，如大米仅为1%；乳类居中，其中母乳最好，大约有50%的铁可被吸收；肉类中铁的吸收率最高，可达10%～26%，饮食中有少量肉类，还可增加其他食品（如谷物）中铁的吸收率。集体园所凡膳食中经常添加瘦肉或动物肝脏的，婴幼儿铁缺乏症的患病率均较低。
黄豆不仅含铁量较高，吸收率也达7%，因此，在铁强化食品方面，除了母乳、瘦肉和动物肝脏以外，黄豆也是较理想的防治铁缺乏症的食品。
2.ID防治的关键期与儿童认知发育
生命早期贫血儿童的观察研究显示，即使在贫血已经治愈的情况下，贫血儿童的学业成绩仍然低于未贫血者，10岁时有更多的学习问题。具有铁缺乏状态的孩子比不缺乏者数学测试分数较低。7项<3岁的预防性RCT研究结果显示，其中3项补充试验对小儿的认知发育功能未见明显疗效，另外4项对小儿的行为和发育具有明显的改善作用。贫血小儿的铁剂补充有利于视觉功能的发育、婴儿情绪的控制及行为的矫治。
简言之，贫血及铁缺乏对认知功能的影响是一个复杂的过程，机制可能与视听觉的形成、髓鞘的功能、神经递质尤其是多巴胺的上调或下调及对γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）代谢的影响等等有关。多巴胺的数量多少对注意、知觉、记忆及大运动的控制均有明显的影响。
（二）经验凝练总结：铁剂的来源和剂型很重要
口服或静脉注射铁剂是目前广泛推荐的治疗铁缺乏和缺铁性贫血（IDA）的有效治疗管理措施之一。铁剂的来源和种类非常重要，对儿童缺铁性贫血患儿来说，无效的、耐受性不好的铁剂是不被推荐使用的。
一般采用亚铁制剂口服补铁，利于铁的吸收。至于选择何种亚铁制剂，应根据具体情况分析采用。计算补铁剂量应按元素铁，也即二价铁离子的量，按mg/kg来推算。对儿童IDA小患儿，适宜的剂型是滴剂、粉剂，或铁强化食品，合适的剂型可以提高补充的依从性。
五、热点聚焦
（一）发展动态
铁缺乏症的危害性：
1.影响智力
儿童铁缺乏症发病多在6个月～3岁的婴儿阶段，起病缓慢，一般除皮肤、黏膜变得苍白外，精神方面的变化十分突出，但常常不为家长所注意。观察发现，即使有轻微的贫血，也可使患儿变得烦躁不安，对周围环境不感兴趣。研究证实，铁缺乏症可延缓运动神经的发育并影响认知能力的发展，使儿童智力平均下降9个百分点。同时，研究者发现两岁以下的铁缺乏患儿在协调和平衡能力上存在问题，因而在行动上表现得畏缩和犹豫，妨碍他们与外界进行交流并从中获取知识，从而使智力更为低下。
2.降低抵抗力
铁缺乏症还会损害儿童的免疫系统，降低其身体抵抗入侵病原体的能力，致使儿童常患感染性疾病，如上呼吸道感染、肺炎、腹泻等疾病。
3.消化功能减弱
儿童患铁缺乏症时，消化道的腺体都会受到影响，如儿童易患十二指肠炎、肠黏膜萎缩、胃炎等疾病，出现无食欲、消化功能减弱等症状。另外，有1/2的缺铁性贫血的婴儿大便潜血试验呈阳性，70%～80%的婴儿可能出现少量长期的肠出血症状。
4.皮肤、黏膜发生改变
铁缺乏症还可影响儿童肌肉运动和使皮肤、黏膜发生改变。患儿易疲倦，软弱无力，指（趾）甲粗糙，患舌炎、口角炎等。患儿还要表现出在寒冷中保持体温的功能受损，增加了身体对铅等有害物质的吸收。在美国，铁缺乏患儿铅中毒的发生率比正常儿童高3～4倍。
（二）争议焦点
如何在人群中降低贫血发生率是目前的焦点。WHO至2010年的总体目标是全球铁缺乏和IDA的患病率降低30%。有学者提出预防铁缺乏三大策略，即健康教育结合饮食调整及多样化、改善铁摄入和生物利用度、补充铁和（或）食物强化铁。三大策略单独或联合应用，以控制铁缺乏症的流行。
1.饮食调整和（或）多样化
此项措施最为可行，但改变饮食习惯和个人爱好很困难，提供高生物利用度的铁（如肉类）花费较大。
2.补充铁剂
虽然费用昂贵，而且可能出现并发症，但对于铁缺乏高危人群预防以及铁缺乏治疗非常重要。以往每天较大剂量及长期的补铁易导致不良反应，依从性亦差，近年来主张采用间隔补铁方法进行防治，其优点有：①依从性好，可增加铁的吸收；②防止铁超载和铁中毒，提高安全性；③大大降低副作用；④避免影响钙、锌等吸收；⑤节约防治费用，提高效益。
3.补充剂量
有研究者发现与每周两次（50mg/次）补充铁剂3个月比每天（50mg/d）铁状态改善更明显，氧化状态则无差异。还有研究者观察到铁缺乏症或IDA儿童存在认知和运动发展缺陷，特别是采用长间隔、低剂量用药时仍可发生此现象。
4.确保摄入适量的铁
建议食物中强化铁，虽然存在技术上的难度，研究表明采用铁强化食品能控制人群铁缺乏。
（三）疑难问题
1.补充铁强化食物或导致患病率增加
对于普遍广泛应用铁强化食物，有学者提出质疑，特别是疟疾流行地区，发现每天常规补充铁剂和叶酸增加了3岁以内儿童严重疾病的发生率，但铁缺乏症患儿患病率没有增加。在非疟疾流行地区尼泊尔研究显示，补充铁剂和叶酸对感染相关发病率并无影响。表明在世界不同地区采用单一方法以保证适当的婴幼儿铁营养并非十分安全，新近WHO提出铁和叶酸补充应针对IDA贫血和铁缺乏的高危人群，在疟疾流行地区应采用综合措施，如抗疟抗感染控制与补充铁剂相结合。
2.生物强化
为改善铁摄入和生物利用度，有学者提出生物强化（bio fortification）的概念。各种植物铁含量差异很大，如小麦含铁25～56mg/kg，稻米7～23mg/kg，因此选择性种植含铁高的植物以增加饮食中的铁含量，但必须注意的是在小麦研磨过程中铁大量丢失。
3.铁超负荷
铁不容易从机体排出，机体对于铁吸收、分布处于动态平衡状态，以避免铁缺乏或铁负荷过重，贮存铁过多和高铁摄入可能减少肠道铁吸收，但机体无可靠机制防止口服铁超负荷。目前推荐对特定年龄铁缺乏的高危儿童补充铁剂，但可能因此导致无需补充铁剂的儿童铁摄入量增加。而且各国、各组织对不同时期的儿童饮食铁摄入推荐量亦不同。
过量补铁可能的危害有：
（1）铁具有潜在氧化能力，导致机体处于氧化状态，参与炎症的发生发展，而且可能促进病原体生长繁殖，干扰其他营养的吸收或代谢，抑制关键酶的活性等；可对内分泌代谢、心血管、神经系统、肾脏、肝脏等系统器官产生损害，导致多种疾病或疾病加重。
（2）研究发现血浆中少量铁并不与转铁蛋白结合，可能参与动脉粥样硬化形成和发展，但目前对铁负荷过重能否增加心血管疾病或者癌症的危险性尚未得到公认。
（3）新近研究发现过量的铁可能促进衰老以及与衰老过程中相关疾病的产生，诚然高铁的许多有害作用并非铁摄入过多引起，而是由于细胞内铁的代谢、运输或储藏异常所致，有研究发现铁-线粒体相关调节机制可能是衰老过程中起作用的一个因素。
（4）血色素病是一种遗传性疾病，铁摄入增加是血色素病病人的禁忌证，但目前尚无证据说明在妊娠期应用铁强化食物或补充推荐剂量的铁导致血色素病发生。
因此，需在补充铁剂的有益性与危险性中取得平衡。在日常临床工作中，IDA不易被漏诊；必须注意鉴别诊断，在应用铁剂治疗IDA无效时应考虑其他疾病的可能，切忌盲目加大铁剂用量，从而延误治疗时机，铁超载同样损害儿童健康。
（四）培训目标
鉴于ID对神经系统、注意力、记忆力、免疫系统及食欲等的危害，是目前已知的世界性营养缺乏病之一。因此，了解ID的病因，熟悉发病机制和流行病学，掌握ID的疾病诊断、预防和治疗的各项措施，对减少和消除ID十分重要。
ID的培训目标：通过理论学习、床旁教学（problem based learning，PBL）和临床实习三个阶段达到专科医师掌握该疾病的培养目标。理论学习以自学为主；PBL课则围绕一个问题（如病人的主诉症状或体征），带教的高年资医师与专科规培生互相讨论，启发专科规培生应用理论知识，进一步深化与理解理论课的内容；在临床实习阶段，要着重训练专科规培生的临床思维和临床技能，临床带教老师要启发式提问，专科规培生要主动向教师请教，掌握诊断与鉴别诊断的正确思维，同时要求专科规培生通过实践掌握ID诊治的基本技能。
（彭咏梅）
碘缺乏症
一、概述
碘是人体不可缺少的一种营养素，当摄入不足时，机体会出现一系列障碍统称为碘缺乏病（iodin deficiency disorders，IDD），IDD是由于人类生存的自然环境中的水、土壤缺乏碘而造成植物、粮食中碘含量偏低，使机体碘的摄入不足而导致的一系列损害，是世界上分布最广泛、侵犯人群最多的一种疾病。由于该病的分布呈明显的地方性，又称为地方病。碘是合成甲状腺素所必需的基本原料，IDD实际上是因甲状腺激素合成不足而导致的病理障碍。缺碘不仅表现为地方性甲状腺肿、地方性先天性甲状腺功能减退、地方性亚临床型先天性甲状腺功能减退，也可影响生育而出现不育症、早产儿、死产、先天性畸形儿等，还能造成聋、哑、瘫痪等，儿童正在生长过程中一旦缺碘，则严重影响智力发育，即使轻微的缺碘，也会成为学习上的低能儿。IDD是涉及机体神经系统、内分泌系统、生殖系统和骨骼肌肉系统的一种全身性疾病，也是目前世界上已知导致智力障碍的首要原因之一。
【病因】
1.自然地理因素
碘缺乏病流行地区的外部环境碘含量一般是较低的。其水、土、菜中的碘含量远低于非流行地区。世界大部分地区的土壤中均缺碘，尤其是冰川冲刷地带和洪水泛滥的平原。人类活动对土壤的破坏，滥砍滥伐，水土流失，也造成了环境缺碘。山区缺碘的文献报道众多。我国地方性甲状腺肿也多分布在山区，主要因为山区坡度大，长期的雨水冲刷，碘从土壤中丢失所致。我国东北地区黑龙江的三江平原缺碘可能因为历史上频繁的洪水泛滥以及地下水的运动活跃造成。
2.膳食因素
人体碘的来源有80%～90%来自食物，10%～20%来自饮水。但胃肠内的钙、氟、镁、硒可阻碍碘的吸收，蛋白质的热量不足时胃肠内的碘吸收不良。
人体碘的供给约60%来源于植物性食品，如土壤中缺碘可影响植物性食品的含碘量；低蛋白、低热量可使血清中T 3、T 4降低，TSH升高；低蛋白、高碳水化合物可影响甲状腺对碘的吸收和利用；食物中的硫氰酸盐使碘排出增多，人们普遍认为玉米、小米、甜薯、高粱及各种豆类在肠道中可释放出氰化物，进而被代谢成硫氰酸盐，可抑制甲状腺摄取碘化物。蔬菜如甘蓝、卷心菜、芜青、大头菜、芸苔、芥菜等可抑制碘的有机化过程。钙磷含量高的食物可妨碍碘的吸收，抑制甲状腺素的合成，加速碘的排泄。上述各种饮食因素致机体缺碘，不能满足儿童合成甲状腺素的最低要求，可出现生长发育落后。如长期缺碘，甲状腺激素水平降低，垂体分泌TSH增加，甲状腺体积增大，则出现弥漫性甲状腺肿大。
3.饮水因素
水中碘含量越低，甲状腺肿的发病率越高。部分地区水中碘的含量较低，与碘缺乏病的发病率有关。在我国的西安、宝鸡、石泉及蓝田等地区，饮水中的碘含量较低，甲状腺肿的发病率也较高。
4.药物因素
甲亢药物抑制碘的有机化和耦联过程；精神病药物碳酸锂可抑制甲状腺素的分泌；甲巯咪唑、间苯二酚、洋地黄、四环素类药物均有致甲状腺肿的作用。
【发病机制】
甲状腺利用碘和酪氨酸合成甲状腺激素，故当碘摄入不足时，机体会出现一系列的障碍，由于机体缺碘的程度和时期不同，机体出现障碍的严重程度也不同。
（一）地方性甲状腺肿
碘摄入不足时机体对缺碘有适应代偿的过程，甲状腺肿就是适应代偿的结果，经历了代偿失代偿的过程，基本病理变化有：①早期甲状腺上皮摄碘能力代偿性增强，IDD24小时摄碘率升高。②酪氨酸的碘化，使一碘酪氨酸（MIT）合成增多，二碘酪氨酸（DIT）合成减少，三碘甲腺原氨酸T 3/四碘甲腺原氨酸T 4升高，T 4绝对量下降。③碘化酪氨酸偶合过程增强，MIT/DIT、T 3/T 4升高。T 4绝对量降低是IDD的重要表现之一。④甲状腺球蛋白的合成代偿性增强，因此甲状腺滤泡常常呈现胶质潴留为主要表现。⑤缺碘时因T 4下降，反馈引起促甲状腺激素（thyrotropin，thyroid stimulating hormone，TSH）升高，这是缺碘的最重要表现之一，高的TSH促进了甲状腺上皮和滤泡的增生，逐渐形成甲状腺肿。临床上可呈现各种表现：如弥漫性、胶性、结节性甲状腺肿等病变。亚临床甲低时，TSH常处于正常偏高水平或者轻度升高，容易忽略。
（二）地方性先天性甲状腺功能减退
发病可能与2个因素有关：甲状腺素合成不足和碘离子缺乏的直接作用。
1.甲状腺素合成不足
小儿0～2岁期间，是脑发育最快的阶段，神经细胞的增值、分化、迁移、髓化、树突发育、突触发育、神经细胞联系及胶质细胞增殖等均发生于此阶段。此阶段对营养因素极为敏感，且有时间性，一旦错过很难补救。甲状腺素是上述脑发育过程必需的激素，此时段甲状腺功能减低会造成脑发育落后。T 3是甲状腺激素的主要活性形式，脑细胞中与核受体结合的T 3主要来自于血浆T 4，T 4进入脑细胞经脱碘酶（Ⅱ型）作用转变为T 3后，再与T 3受体结合而发挥作用。缺碘时首先是T 4下降，T 3正常则周围组织影响不大，而T 4下降直接影响脑发育和脑功能。
2.碘元素的独立作用
胚胎时期甲状腺素缺乏使孕妇血中无机碘离子浓度降低，尽管有代偿，甲状腺中产生的T 3、T 4仍然相对较少，尤其是能通过胎盘屏障的游离T 3、T 4下降，不能满足胎儿所需；而胎儿自己合成甲状腺素所需的碘也需要来自母体，胎儿处于劣势，得不到足量的碘合成甲状腺素，一系列生长发育出现障碍，尤其是脑发育。出生后的儿童青少年仍然缺碘则会导致体内DNA、mRNA的合成转录缺乏甲状腺素的调节，合成蛋白质异常，引起生长发育落后，如体格矮小、骨骼发育落后、延迟，面容发育落后，青春期性发育落后等。
【流行病学】
1.全球流行状况
在五大洲的154个国家中，至少有130个国家的15.7亿人生活在碘缺乏的环境中，受碘缺乏的威胁，有6.5亿地方性甲状腺肿病人，1120万克汀病人，4300万不同程度的智力障碍者。
2.中国流行状况
碘缺乏病主要流行于山区，我国除上海市以外的29个省、自治区、直辖市都有该病流行，山区多于平原，内陆多于沿海，尤以西北、东北、西南等地区病情比较严重。据20世纪70年代前的粗略统计，我国约有7.2亿人生活在缺碘地区，分布于1807个县，27 128个乡，地方性甲状腺肿3500万人，典型地方性先天性甲状腺功能减退25万人。亚先天性甲状腺功能减退病人数估计有数百万人之多。病区内学龄儿童的平均智商比正常人低10～11个百分点。2005年底，全国加碘食盐食用率达90.2%，8～10岁儿童甲状腺肿大率下降到5.8%，基本整体实现消除IDD的阶段目标，但彻底解决还有待时日。
二、诊断与鉴别诊断
【诊断】
碘缺乏病的临床表现取决于缺碘的程度，缺碘时机体所处发育时期，以及机体对缺碘的反应性或对缺碘的代偿适应能力。如碘缺乏发生在胚胎脑组织发育的关键时期（从妊娠开始至出生后2岁），则主要影响智力发育，并有身体发育及性发育障碍，即为先天性甲状腺功能减退。如碘缺乏是在儿童期，即可发生甲状腺肿（表2-6）。
表2-6 碘缺乏病的疾病谱
续表
注：摘自《中国营养科学全书》下册，第六卷，1497页
1.地方性甲状腺功能减退症
（1）临床分3型：
神经型、黏液性水肿型、混合型。大多数患儿表现为混合型。
1）神经型：智力呈中度及重度减退，甲状腺轻度肿大，身高可正常，表情淡漠，聋哑，多有精神缺陷，眼多斜视，痉挛或瘫痪，膝关节屈曲，膝反射亢进，可出现病理反射，甲状腺功能正常或轻度低下。
2）黏液性水肿型：轻度智力低下，有的能说话，侏儒状态明显，生长发育和性发育落后，有甲状腺肿大和严重的甲状腺功能减退表现，有典型的面容，便秘及黏液性水肿较突出，某些病人呈家族性发病。
3）混合型：其临床表现两者均有。
（2）地方性甲状腺功能减退症的诊断标准：
1）环境因素：出生、居住于低碘地方性甲状腺肿病地区。
2）神经、精神症状：有精神、神经发育不全，主要表现为不同程度的智力障碍、语言障碍和运动神经障碍。
3）典型面容和发育障碍：不同程度的体格和性发育障碍，特殊的典型面容。
2.地方性甲状腺肿
碘摄入不足所形成的甲状腺肿是甲状腺对缺碘的适应性代偿过程。
（1）临床分型：
按照结节大小及预后可分为：
1）弥漫型：甲状腺均匀肿大，触摸不到结节，属于早期甲状腺肿，多见于儿童和青少年，补充碘后易于恢复。
2）结节型：甲状腺有一个或多个结节，多少与缺碘程度有关，往往缺碘时间较长。多见于成人，儿童少见。
3）混合型：在已经弥漫肿大的甲状腺上摸到一个或多个结节。
（2）临床分度：
1） 0度：无可见的或可触及的甲状腺肿。
2） Ⅰ度：甲状腺肿可以触及，但肉眼看不见。触诊时，当一侧甲状腺的体积大于受检者的拇指末节则可判定为Ⅰ度。
3） Ⅱ度：当颈部处于正常位置时，颈部可见明显肿大，触诊触及肿大的甲状腺。特点是看得见。
（3）体征和并发症：
主要表现是甲状腺肿造成的压迫症状。如：呼吸困难、吞咽困难、声音嘶哑、面颈部淤血、Horner综合征（眼球下陷、瞳孔变小、眼睑下垂）。主要并发症是甲状腺功能减退、甲亢、甲状腺癌。
（4）实验室检查：
在补碘治疗前，病人的尿碘一般低于100μg/L；血清T 3正常或代偿性增高；T 4下降，尤其是游离T 4（FT 4）下降；TSH升高。甲状腺球蛋白（Tg）是检测碘缺乏的敏感指标，Tg与碘摄入量成反比，缺碘后，甲状腺还未肿大，Tg就比TSH先升高，补碘后，甲状腺缩小前Tg就已经恢复正常了。
（5）诊断标准：
1）病人居住在缺碘病区。
2）甲状腺肿大超过受检者拇指末节，或小于拇指末节而有结节者。
3）排除甲亢、甲状腺炎、甲状腺癌等其他甲状腺疾病。
4）实验室检查表现为尿碘偏低，血浆中TSH可有不同程度增高，血浆中T 4、T 3浓度多属于正常，但严重病人T 4低于正常，T 3稍高。
5）甲状腺扫描可见弥漫型或结节性甲状腺肿大。
3.地方性先天性甲状腺功能减退
孕妇孕期饮食中缺碘，或本地水和食物中含钙或氟过高，或碘利用及吸收不良，直接导致胎儿碘供应不足，甲状腺素合成少，引起胎儿智力发育障碍，称为地方性先天性甲状腺功能减退。这种障碍是不可逆的。甲状腺激素合成不足和碘离子缺乏的直接作用是地方性先天性甲状腺功能减退的发病机制。
（1）临床表现：
出生后不久即可有临床表现。
1）精神发育迟滞：起病于18岁以前；智商（IQ）低于70；社会适应不良。如果IQ 50～69属于亚临床型先天性甲状腺功能减退；IQ小于50属先天性甲状腺功能减退。
2）聋哑：主要表现是听力和言语障碍。补碘或甲状腺治疗后听力有所改善。
3）斜视：是脑神经受损所致。神经型先天性甲状腺功能减退中更多见，一般为共向性或瘫痪性斜视。
4）运动功能障碍：神经型的运动损伤比黏液型的更突出和明显。可有锥体系和锥体外系病变的临床表现。
5）甲状腺肿：在神经型先天性甲状腺功能减退多见，甲状腺肿的患病率达12%～66%。黏液型先天性甲状腺功能减退少有甲状腺肿，常有萎缩或完全萎缩。
6）体格生长落后：体格矮小，性发育落后，先天性甲状腺功能减退典型面容（头大、额短、眼距宽、鼻梁塌、鼻翼肥厚、张口伸舌、流涎、表情呆滞或傻笑等），囟门闭合晚、出牙迟、动作发育迟于同龄小儿、骨龄落后等。
7）甲状腺功能减退状：常见于黏肿型病人。主要有黏液性水肿；肌肉发育差，松弛，无力，伴有脐疝、斜疝；皮肤干燥和粗糙；严重者体温低、怕冷；吃得少，排便困难；精神委靡，反应迟钝。
（2）实验室检查：
1）尿碘：高发区居民尿碘水平常在25μg/L以下。尿碘水平是评估人群碘营养状态的很好的指标，儿童尿碘中位数低于100μg/24h尿或低于25μg/g肌酐，提示碘营养不良。
2）激素水平检查：黏肿型病人的TT 4、FT 4、I下降，TSH升高；TT 3、FT 3下降，少数病人正常。神经型病人激素变化总体比黏肿型轻，TT 4、FT 4多下降，TSH升高；TT 3、FT 3多正常，少数病人有代偿性升高。
3）吸碘率：神经型先天性甲状腺功能减退呈碘饥饿曲线；黏肿型吸碘率增高不明显。
4）抗甲状腺抗体：血清抗微粒体抗体（TMAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、抗第二胶质抗体（TC2-Ab）均呈阴性。但是黏肿型先天性甲状腺功能减退的甲状腺生长免疫球蛋白（TGH）升高，B超发现TGH阳性的病人一般都有甲状腺萎缩。
5） X线检查：骨龄落后，骨骺发育不全。
6）听力和前庭功能检查：神经型克汀病人的听力和前庭功能损伤严重。
（3）临床分度：
按照临床表现可分为重、中、轻三度，极轻度属亚先天性甲状腺功能减退（表2-7）。
表2-7 地方性先天性甲状腺功能减退的临床分度
（4）临床分型：
1）神经型：常见类型。
2）黏液型：我国仅见于西北地区。
3）混合型：具有上述两型的特点。
（5）诊断标准：
地方性先天性甲状腺功能减低诊断标准（1980年制订）。
1）必备条件：
● 出生、居住于低碘地方性甲状腺肿地区。
● 有精神发育不全，主要表现为不同程度智力障碍。
2）辅助条件：
● 有不同程度的听力、语言及运动神经障碍。
● 甲状腺功能减退症，有不同程度的身体发育障碍，先天性甲状腺功能减退形象（傻相、面宽、眼距宽、塌鼻梁、腹部膨隆等）。
● 不同程度的甲状腺功能减退表现（黏液水肿、皮肤毛发干燥、X线骨龄落后和骨骺愈合延迟、血浆PBI降低，血清T 4、TSH升高）。
具备必备条件和辅助条件中的任何一项或一项以上而又可排除分娩损伤、脑炎、脑膜炎及药物中毒病史者可诊断为地方性先天性甲状腺功能减退。
【鉴别诊断】
1.甲状腺激素生成障碍
属于常染色体遗传病，病人常常有家族史，甲状腺肿大为弥漫性、软，很少发展为结节性。碘有机化障碍可用高氯酸钾排泌试验诊断，正常值2小时排泌<5%，病人往往>10%。
2.甲状腺激素抵抗综合征（syndrome of resistance to thyroid hormone，SRTH）
也称甲状腺激素不应症或甲状腺激素不敏感综合征（thyroid hormone insensitivity syndrome，THIS），本病以家族性发病为多见，也有少数为散发病例，约占1/3。发病年龄大都在儿童和青少年，年龄最小的为新生儿，男女性别均可患病。临床表现T 4和T 3持续升高，同时TSH正常，病人没有药物、非甲状腺疾病和甲状腺激素转运异常影响。最特异的表现是给以病人超生理剂量甲状腺激素后，不能抑制升高的TSH到正常，同时也没有外周组织对过量甲状腺激素的反应。
3.慢性甲状腺炎和Graves病
慢性甲状腺炎和Graves病属自身免疫性甲状腺疾病，是由于淋巴细胞分泌促甲状腺激素受体的抗体（TSH receptor antibody，TRAb），TRAb刺激甲状腺滤泡增生和功能亢进，临床表现毒性弥漫性甲状腺肿大、浸润性眼病和胫前黏液性水肿。甲状腺自身抗体TGAb和TPOAb升高支持慢性甲状腺炎的诊断。
4.聋哑症
一般聋哑症无智力障碍，尿碘不减少，T 131I不高，无其他缺碘表现。
5.散发性先天性甲状腺功能减退
其中90%为甲状腺发育不全或异位，其余为先天性酶缺陷以致甲状腺激素合成不足、下视丘-垂体性甲低及暂时性甲低。新生儿及婴儿期患儿常为过期产，出生体重>P90，身长较正常矮小20%左右，前囟大，后囟未闭，胎便排出迟缓，经常便秘、嗜睡、吮奶差、生理黄疸延长；哭声嘶哑、腹胀、脐疝，表情呆滞，体温不升，心率减慢，皮肤发凉呈花斑状。呈现特殊面容及体态：智力低下，表情呆滞，反应迟钝，呈非凹陷性水肿；颈短，眼睑裂小，鼻根低平，唇厚，常伸舌；腹膨胀，四肢粗短；安静少动，怕冷，心率慢，血压低；头发稀疏、粗、脆，无光泽；生长发育迟缓，前囟闭合及出牙晚。T 4水平降低，轻症T 3往往正常，严重时减低，TSH常>20mU/L。骨龄落后，窦性心动过缓， 99mTc甲状腺扫描可见发育不良、缺如或甲状腺异位。
三、预防治疗决策
（一）预防
人体碘的需要量：<4岁为70μg/d；≥4岁及成人为150μg/d。常采用下列方法预防：
1.碘化食盐
食盐加碘比例1∶5方可有效地预防地甲病；1∶2方可预防地克病。
2.碘化饮水
饮水中加入碘化钾，按10万L水加碘化钾1g（即每升水含碘化钾10μg）。
3.碘油注射或者口服碘油
适用于发病率低，无须普遍加碘的地区。碘化油注射后，供碘效能可达3～5年。口服碘化油方法简便，易于接受，防治效果同样明显，供碘效能一般为1.5年左右。
4.多吃含碘丰富的食物
如海带、紫菜、海藻、海鱼、虾等。
5.育龄和孕期妇女补碘
可防止胚胎期碘缺乏病（先天性甲状腺功能减退、亚临床先天性甲状腺功能减退、新生儿甲低、新生儿甲状腺肿大以及早产、死产、先天畸形）的发生。
（二）治疗
1.去除病因
首先去除病因，由于膳食因素引起，应先调整饮食，如为药物引起，要停药或换另一种药物代替。
2.药物治疗
（1）碘剂：
用于碘缺乏致弥漫性重度甲状腺肿且病程短者。复方碘溶液每天1～2滴（约含碘3.5mg），或碘化钾每天10～15mg，连服2周为一疗程，两个疗程之间停药3个月，治疗1年。长期服碘应注意甲状腺功能亢进的发生。
（2）甲状腺制剂：
如补碘后，甲状腺肿大仍不能控制，或有甲低表现者应自出生后3个月内开始补充，可采用甲状腺制剂治疗，以补充内源性甲状腺激素不足，可使甲状腺减小。
3.手术治疗
一般不采取手术治疗，但甲状腺肿大严重，引起压迫症状，且内科治疗无效者，可行手术治疗。
4.康复治疗
有智力低下、聋哑者应受专门训练。
四、常见问题和误区防范
1.针对专科医师
由于碘缺乏病原因关键在于碘摄入量减少所致，因此防治措施的核心环节和主要手段是采用补充碘的干预措施，且须遵循以下原则：
（1）长期性原则：
IDD主要原因是环境缺碘，尤其是雨水、植物、动物中的碘不足，补充的过程也相当缓慢。
（2）生活化原则：
由于补碘是需要世代都采用的措施，其方法也需是生活化的，如食盐补碘，就是在不知不觉中进行，干预措施贯彻到日常生活中，易坚持和推广。
（3）全民化原则：
IDD影响范围广，碘缺乏区的大部分居民均有缺碘的可能性，儿童尿碘在50～100μg/L仍然会有甲状腺肿发生，因此国家实行了全民食盐加碘（USI）的防治策略。但USI也明确规定，有2类人群不食用碘盐：一是高碘病区（高碘甲状腺肿大流行区）；二是高碘地区人群，宜食用不加碘的食盐。
2.经验凝练总结
碘的作用都是通过甲状腺素来完成的，而甲状腺素具有上述多项生理功能，大多数人群对从食物中摄取过多的碘是非常耐受的，碘过量则可使甲亢的危险性提高；可使隐性的甲状腺自身免疫性疾病转变为显性疾病；长期碘过量可使甲状腺功能减退或亚甲状腺功能减退患病的危险性提高。
如何正确科学使用碘盐，有效地预防碘缺乏病，提高碘的利用率？首先，食用碘盐贵在坚持，补碘是一个长期性、日常性和生活化的过程，正常人应经常食用碘盐，最好是天天食用；其次，碘盐储存方法要适当，应贮存于玻璃或陶瓷罐中，加盖密封放置于低温阴凉处；第三，碘盐不宜久存，要随食随买为宜。正常人使用剂量：1～3岁200μg/d；4～8岁300μg/d；9～13岁600μg/d；14～18岁900μg/d；19～50岁1100μg/d。针对近年提出的调整食盐中加碘浓度问题，专家称：现在的碘盐浓度是适宜的、安全的，从全国总体水平看，不存在碘过量的问题。下步需要调查后调整各地的碘盐标准，根据不同地域制定不同的碘含量标准，卫生行政部门将会随着调查的深入，制定各地合适的标准。
五、热点聚焦
1.发展动态
近年来，我国患甲状腺疾病的人数呈上升趋势，甲亢、甲状腺结节、甲状腺炎、甲状腺腺瘤等甲状腺病每年呈不断递增趋势。根据有关研究表明，甲状腺疾病和碘摄入超标有关。我国东海之滨，是非缺碘地区，土壤和水源中均不缺碘，居民日常饮食中也有大量含碘的海产品，这些食品已能保证人体最基本的碘摄入，再加上每天烹饪不可缺少的加碘食盐，长期积累可导致人体碘负荷过重，致甲状腺疾病发生高风险。
1991年，世界卫生组织（WHO）推荐以普遍食盐加碘为主要策略，实现在2000年底全球消除碘缺乏病的目标，为了实现这个目标，也为了消除碘缺乏的危害，保障中国公民的身体健康，中国给了世界一个承诺，国务院在1994年8月23日发布了《食盐加碘消除碘缺乏危害管理条例》，并于1995年强制施行USI。经过5年的补碘，于2000年在全国进行了抽样调查与监测，结果表明，我国已达到了消除碘缺乏病的阶段性目标。1999年，WHO宣布的率先实现消除碘缺乏病的国家中，中国是15个之一，受到WHO等国际组织高度评价。
2.争议焦点
至今已十多年我国仍在坚持推广USI，在2000～2001年对部分地区的加碘水平进行了监测下调，降低了副作用和危险性，证实所谓的“碘过量”并不存在，但在高碘地区人群中，潜藏着甲状腺疾病发病逐渐升高的倾向，且易感群体面广人多，比例超过10%。有关资料表明，自1996年USI推广以来，天津近10年甲状腺癌从0.8/10万增加到2.5/10万，增加了3倍；上海市2003年甲状腺癌的发病率为5.87/10万。为了民众的身体健康和安全，专家建议：推行不同碘含量地区实施不同浓度的碘盐，或由各省根据情况自行决定加碘水平。
3.疑难问题
儿童正处在生长发育的关键时期，缺碘会引起儿童体内甲状腺素合成减少，从而影响儿童骨骼和神经系统的发育，导致儿童体格发育落后、智力发育迟缓。但如果长期高剂量摄碘也会发生副作用和危险性，尤其是对碘敏感的人群，副作用可能发生在食盐加碘5～10年后，如何掌握摄碘的适宜水平非常重要，目前认为儿童可接受的碘营养状态为尿碘在300μg/L以下（表2-8）。
表2-8 评估儿童碘营养和尿碘中位数的流行病原则
鉴于IDD是涉及机体神经系统、内分泌系统、生殖系统和骨骼肌肉系统的一种全身性疾病，也是目前世界上已知导致智力障碍的首要原因之一。因此，了解IDD的病因、熟悉发病机制和流行病学，掌握IDD的疾病诊断、预防和治疗的各项措施，对减少和消除IDD、促进和保障儿童的健康成长十分重要。
IDD的培训目标：通过理论学习、床旁教学（problem based learning，PBL）和临床实习三个阶段达到专科医师掌握该疾病的培养目标。理论学习以自学为主；PBL课则围绕一个问题（如病人的主诉症状或体征），带教的高年资医师与专科规培生互相讨论，启发专科规培生应用理论知识，进一步深化与理解理论课的内容；在临床实习阶段，要着重训练专科规培生的临床思维和临床技能，临床带教老师要启发式提问，专科规培生要积极、主动地向教师请教，掌握正确的诊断与鉴别诊断思维，同时要求专科规培生通过实践掌握IDD诊治的基本技能。
（彭咏梅）