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第一章 下丘脑-垂体疾病
第一节 垂体瘤
一、疾病概述
垂体瘤是一组来自腺垂体和神经垂体及胚胎期颅咽管囊残余鳞状上皮细胞发生的肿瘤。其中以来自腺垂体的垂体腺瘤占大多数，来自神经垂体的星形细胞瘤或神经节神经瘤等以及垂体转移癌罕见。
【流行病学】
垂体瘤可发生于任何年龄，以40～50岁居多。根据北京协和医院的统计，男女两性比例为1.2∶1，81.2%的患者为30～50岁。
根据肿瘤细胞有无合成和分泌激素的功能将垂体肿瘤分为功能性垂体瘤和无功能性垂体瘤。前者可按其分泌的激素命名，如催（泌）乳素（PRL）瘤、生长激素（GH）瘤、促肾上腺皮质激素（ACTH）瘤、促甲状腺素（TSH）瘤、黄体生成素（LH）/卵泡刺激素（FSH）瘤及混合瘤等。在一般人群中，以PRL瘤最常见（50%～55%），其次为无功能腺瘤（20%～35%），再次为GH瘤（20%～23%）和ACTH瘤（5%～8%），TSH瘤与LH/FSH瘤少见。
【病因与发病机制】
1.病因
垂体瘤的病因未明。垂体瘤的病因可能与下列因素有关：①遗传性因素，如 MEN- 1突变、垂体瘤转录因子prop-1过量等；②下丘脑因素，如生长激素释放激素（GHRH）过量、促肾上腺皮质素释放素（CRH）过多、某些下丘脑激素受体的活化性突变等；③垂体因素，如某些信号转导分子（gsp、CREB）突变，或成纤维细胞生长因子（FGF）-2、表皮生长因子（EGF）、神经生长因子（NGF）等生长因子过多，癌基因激活、GHRH、TRH等；④环境因素，如放疗；⑤靶腺（甲状腺、性腺、肾上腺）器官衰竭。
2.发病机制
有关垂体瘤的发病机制曾提出过两种学说，即垂体细胞自身缺陷学说和下丘脑调控失常学说。现基本统一起来，认为垂体瘤的发展可分为起始阶段和促进阶段。在起始阶段，垂体细胞自身缺陷是起病的主要原因。在促进阶段，下丘脑调控失常等因素发挥了主要作用，即某一垂体细胞发生突变，导致癌基因激活和（或）抑癌基因的失活，然后在内外因素的促进下单克隆的突变细胞不断增生，逐渐发展为垂体瘤。
【临床表现与并发症】
分泌激素的垂体瘤除肿瘤自身引起的局部浸润和压迫症状外，还可有相应激素分泌过多的各种临床综合征。无功能腺瘤一般不出现激素分泌过多的临床症状，但当肿瘤体积生长到一定大小时，可因压迫垂体或脑组织而出现相应症状，如视觉损害及腺垂体功能减退。
1.肿瘤压迫症状
头痛见于1/3～2/3的患者，初期不甚剧烈，以胀痛为主，可有间歇性加重。头痛部位多在两颞部、额部、眼球后或鼻根部。引起头痛的主要原因是鞍膈与周围硬脑膜因肿瘤向上生长而受到牵拉。当肿瘤穿破鞍膈后，疼痛可减轻或消失。如鞍膈孔较大，肿瘤生长受到的阻力较小，头痛可不明显。垂体腺瘤向鞍上扩展，压迫视交叉可引起视野缺损，伴或不伴视力减退。这是由于肿瘤生长方向不同和（或）视交叉与脑垂体解剖关系变异所致。
2.激素分泌异常综合征
（1）垂体激素分泌减少：
垂体瘤患者垂体激素分泌减少的表现一般较轻，进展较慢，直到腺体有3/4被毁坏后，临床上才出现明显的腺垂体功能减退症状。即使肿瘤体积较大，激素缺乏的症状也很少能达到垂体切除术后的严重程度。故垂体瘤患者较少出现垂体激素分泌减少的症状。有时垂体激素分泌减少也可成为本病的突出表现（儿童期尤为明显），表现为身材矮小和性发育不全。有时肿瘤还可影响下丘脑及神经垂体，引起尿崩症。
（2）垂体激素分泌增多：
由于不同腺瘤分泌的垂体激素不同，临床表现各异。相应的垂体激素分泌增多的表现详见各有关章节。
（3）并发症：
大的腺瘤可引起颅内高压、视神经通路受压和失明、腺垂体功能减退症、脑脊液鼻漏或尿崩症等。垂体瘤出血、梗死引起的垂体卒中为垂体瘤最严重的急性并发症。垂体激素分泌增多的各种垂体瘤可导致巨人症或肢端肥大症、精氨酸升压素分泌不适当综合征、甲状腺功能亢进（甲亢）、Gushing综合征、性早熟、男性乳腺发育症、闭经溢乳综合征等。
【诊断与鉴别诊断】
垂体瘤的诊断主要依赖病史、体格检查、内分泌检查和影像学检查。当无功能垂体瘤局限于鞍内或轻度向鞍上发展但未影响视交叉及视神经前，早期诊断比较困难。当腺瘤向鞍上发展压迫视交叉及视神经后，诊断并不困难。对于不明原因的头痛、肥胖、视力下降，应考虑垂体瘤的可能，CT扫描、MRI检查或脑血管造影可进一步明确诊断。诊断早期病变，全面的内分泌学检查是必要的，这一方面有助于评估患者的内分泌功能，发现垂体功能低下，另一方面对于激素分泌功能细胞腺瘤与无功能细胞腺瘤的鉴别诊断也有重要的意义。
垂体瘤需与其他一些引起颅内压迫、损害视交叉的疾病相鉴别，如颅咽管瘤、鞍区脑膜瘤、Rathke囊肿、皮样囊肿、上皮样囊肿、畸胎瘤、蛛网膜囊肿、异位松果体瘤、胶质瘤、转移瘤、脊索瘤等鞍区非垂体病变。
二、检验诊断
实验室检查对于垂体瘤的诊断和鉴别诊断是不可或缺的。在多数情况下，除了垂体激素的常规检测外，还需进行激素分泌的功能试验，以全面评估垂体功能及与相关疾病进行鉴别诊断。
【检验项目】
1.催（泌）乳素（prolactin，PRL）
（1）检测方法：
放射免疫分析（RIA）和化学发光免疫分析。
（2）标本：
血清或血浆。
（3）参考范围：
男性：4.0～14.4μg/L；女性：卵泡期6.0～18.5μg/L，排卵期8.0～25.7μg/L，黄体期5.9～20.9μg/L。
（4）临床诊断价值和评价：
分析结果要考虑有无生理性、药物性因素的影响。如血PRL在20μg/L以下可排除高催乳素血症；大于200μg/L时结合临床及影像学检查即可确诊为PRL瘤；如果达到300～500μg/L，在排除生理妊娠及药物影响后，即使影像检查无异常，也可诊断为PRL瘤。血清PRL在200μg/L以下者，既往应用各种兴奋或抑制试验来鉴别是否为PRL瘤。但是，由于这些动态试验并无特异性，且稳定性差，因而现在临床上更多依赖于高分辨率CT和MRI进行鉴别诊断。
1）对于闭经、不孕及月经失调患者，无论有否溢乳，均应做PRL测定，以除外高催乳素血症。
2）对于PRL异常增高的垂体肿瘤患者，应考虑垂体PRL瘤。
3）PRL兴奋或抑制试验可以区别PRL水平增高是由于下丘脑、垂体功能失调还是由于垂体肿瘤导致的。
4）PRL主要由垂体PRL细胞分泌，其主要功能为生乳。免疫测定的PRL水平是各种PRL结构变异体水平的总和，因此应注意，PRL的免疫测定水平与其生物学作用不一定平行，如PRL正常者有溢乳而高PRL者可无溢乳。
（5）方法学评价和问题
1）待测标本严重溶血应重新采集标本；标本在室温下放置不应超过8小时；血清在4℃可保存7天，置-20℃可保存2个月；标本应避免反复冻融。
2）PRL的水平在睡眠、进食、哺乳、性交、应激等情况下升高，也受某些药物的影响，测定时应尽量避免上述因素的影响，以上午10时取血测定的结果较稳定。
2.生长激素（growth hormone，GH）
（1）检测方法：
放射免疫分析（RIA）和化学发光免疫分析。
（2）标本：
血清或尿液。
（3）参考范围：
成人未激发的血GH浓度应＜4μg/L；尿液GH浓度极低，这是因为血液循环中的GH仅有0.01%会出现在尿液中。
（4）临床诊断价值和评价：
无功能腺瘤患者GH水平下降。
（5）方法学评价和问题
1）血清标本在室温下放置不应超过8小时，在-20℃可保存1个月。样品避免反复冻融。
2）GH与胎盘催乳素有交叉反应，因此，妊娠时测定GH结果不可靠。
3）由于健康人基础GH水平值较低，有时在可测范围以下，甚至为0。此时必须进行生长激素-L-多巴兴奋试验，如试验结果提示血清GH仍不升高，则表示GH分泌不足。
4）不同检测方法的结果差异。原因通常是由于不清楚检测的是游离GH、或是与生长激素结合蛋白（growth factor binding protein，GHBP）结合的GH、还是总GH；另外一个原因是许多分子异构体包括单体、单聚体，在多种GH免疫检测法中具有多种不同的交叉反应性。若采用多克隆抗体，检测结果相似；而若采用单克隆抗体，则检测结果差异较大。单克隆抗体法测定值比多克隆抗体法低。
3.促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）
（1）检测方法：
放射免疫分析（RIA）、化学发光免疫分析、免疫放射分析（IRMA）和时间分辨免疫荧光法（TRIFA）。
（2）标本：
血清或血浆。
（3）参考范围：
0.4～4.0mU/L（IRMA）。
（4）临床诊断价值和评价：
TSH测定是甲状腺功能评估的重要手段。若TSH浓度在参考范围内，临床上没有甲亢、甲状腺功能减退（甲减）或其他类型甲状腺功能紊乱存在，无需再进行其他检查。无功能腺瘤患者TSH水平下降。
（5）方法学评价和问题：
腺垂体每天产生50～200μg的TSH，其半衰期为53.4分钟。以往用RIA检测技术仅能区分TSH的正常上限和高水平的TSH。由于血清TSH正常下限值很低，RIA难以检测到；IRMA可以区分TSH下降和正常下限。IRMA的最低检测限为0.04mU/L，其检测的灵敏度和特异性较RIA明显增高，检测出的结果称为 “高敏”TSH（sensitive TSH，sTSH）。化学发光免疫分析检测TSH的灵敏度可达0.01mU/L，不但敏感度进一步提高，且方法简便，快速可靠，无放射污染。TRIFA克服了酶标记物不稳定、化学发光标记仅能一次发光及荧光标记受干扰因素多等缺点，将非特异性信号降低到了可以忽视的程度，其分析检测限和功能检测限分别为0.001mU/L和0.016mU/L。化学发光免疫分析和TRIFA较IRMA的灵敏度又提高了很多倍，故又将其检测结果称为“超敏”TSH（ultrasensitive TSH，uTSH）。
4.促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）
（1）检测方法：
放射免疫分析（RIA）、化学发光免疫分析和时间分辨免疫荧光法（TRIFA）。
（2）标本：
血清或血浆。血浆采用塑料试管而不应用玻璃试管分装，2～8℃冷藏不应超过48小时。-20℃以下可长期保存。样品避免反复冻融。
（3）参考范围：
0～18.9pmol/L。
（4）临床诊断价值和评价：
血清ACTH含量减少；血清ACTH含量呈昼夜节律性变化，一般早晨最高，午夜最低。与皮质醇同步测定时意义更大。
（5）方法学评价和问题
1）影响因素：
①血浆ACTH的半衰期仅为8分钟左右，在室温下不稳定，可被血细胞和血小板的酶降解，并黏附于玻璃和某些塑料表面使测定值偏低；②血样本采集、处理和贮存方式不当也会影响测定结果，不同检测试剂盒所用的抗体不同也会导致结果的偏差；③患者处于如发热、疼痛、外伤等应激状态及终末期疾病时，ACTH分泌会增加；④老年患者体内ACTH水平高于健康人。
2）注意事项：
①患者住院第一夜不宜采血（新的环境对有些患者可能也是一种应激）；②用静脉置管采血，采血后迅速送检，在标本运送过程中注意低温保存；③采血时间不宜太长，如超过2～3分钟则可能影响结果的可靠性；④详细询问病史，了解患者是否处于急性应激状态、是否患有精神疾病及近期是否服用皮质激素类药物。
5.黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）
（1）检测方法：
放射免疫分析（RIA）、化学发光免疫分析和时间分辨免疫荧光法（TRIFA）。
（2）标本：
血清或血浆。
（3）参考范围
1）FSH：
①男性：1.4～18.2mU/ml；②女性：卵泡期2.5～10.4mU/ml；排卵期3.4～33.4mU/ml；黄体期1.5～9.1mU/ml；绝经期23～116.3mU/ml。
2）LH：
①男性：1.5～9.3mU/ml；②女性：卵泡期1.9～12.5mU/ml；排卵期8.7～76.3mU/ml；黄体期1.5～16.9mU/ml；绝经期5.0～52.3mU/ml。
（4）临床诊断价值和评价
1）LH和FSH是鉴别卵巢性闭经与垂体及下丘脑性闭经的最有效方法。
2）高FSH提示卵巢功能减退。
3）LH异常低下而FSH在正常下限可以诊断为垂体或下丘脑性闭经。
4）FSH、LH和睾酮（T）均低，提示下丘脑-垂体功能减退继发睾丸功能衰竭。
（5）方法学评价和问题：
FSH和LH测定均存在一定的方法学问题。例如不论应用多克隆或单克隆抗体还是相同标准品进行定标，若采用不同厂家提供的试剂进行检测，同一患者标本都可产生不同的结果。免疫测定法采用的是多克隆抗体，其测定值较高；而采用单克隆抗体则较低。由于抗体的多样化，其中有些抗体会与游离的β链反应，有些抗体还能与人绒毛膜促性腺激素（HCG）交叉反应，影响检测特异性；单克隆抗体具有高度的特异性，以至于对其基因变异引起抗原位点改变没有反应，可能出现假阴性。
6.靶腺激素水平
各靶腺激素水平的检测对腺垂体功能的全面评估具有重要意义，具体内容参考各章节。
【功能试验】
全垂体功能兴奋试验。
（1）检查指征：
任何疑为部分或完全性垂体前叶功能减退的患者。
（2）试验方法
1）试验前须静息2小时，使皮质醇反应更加显著。患者仰卧位进行试验最佳。
2）上午8时，进食少量早餐后，静脉导管留置。
3）上午10时，静脉注射下列激素：人CHR（100μg）、GHRH（100μg）、TRH（200μg）、促黄体激素释放激素（LHRH）（女性：25μg，男性：100μg）；上述激素以任何顺序每间隔30秒注射一种。
4）标本采集：分别在下述时间点采集血样：-120、-60、0、15、30、45和60分钟；测定ACTH（通常不是必须的）、皮质醇、LH、TSH、FSH、PRL和GH。
（3）临床诊断价值和评价：
在全垂体兴奋试验中观察到的激素反应与用每种释放激素进行的个别兴奋试验不同。因此，在全垂体兴奋试验中TSH的升高明显高于单个TRH试验。显然，各种释放激素的相互作用需要进一步阐明。
全垂体兴奋试验在诊断垂体功能亢进时没有价值，因为会出现个别释放激素的非特异效应。TRH易导致肢端肥大症患者GH分泌兴奋，也可引起下丘脑-垂体性库欣综合征（Cushing syndrome）患者ACTH-皮质醇分泌的兴奋。
在任何情况下，最终评价垂体前叶功能都必须考虑到外周激素水平。例如，低T3、T4水平伴TSH正常符合继发性甲减；更年期LH和FSH正常表示促性腺激素分泌受损。
【应用建议】
在垂体分泌的激素中，GH、ACTH和PRL的分泌有明显的昼夜节律，并且都是应激激素。其中GH和 ACTH的临床取血时间应该为上午8时（空腹），并且在取血前应该在安静状态下休息半小时以上；而血清PRL的取血时间应该在上午10时至下午2时之间，测定结果为PRL谷值，这样的测定值可以反映患者非应激状态下的血清PRL水平。