严重脓毒症定义为脓毒症合并脏器功能不全，脓毒症休克则表现为严重脓毒症合并有严重低灌注单纯补液不能改善。严重脓毒症/脓毒症休克在美国年发生率超过750 000人次，病死率可达28%～50% ^[1-2]。虽然拯救脓毒症运动指南SSC-2004、SSC-2008和SSC-2012 ^[3-5]先后发布，并提出了Bundle治疗策略，但是病死率却没有显著下降。虽然有文献从不同角度推荐血液净化辅助治疗严重脓毒症/脓毒症休克，但是争议仍然不断。本文拟通过多角度综述，阐明严重脓毒症/脓毒症休克与血液净化治疗二者之间关系，供读者们参考。

在急性肾衰竭（ARF）和血流动力学稳定的患者，选择持续静脉-静脉血液滤过（CRRT）和间断血液透析（IHD），效果一致。在血流动力学不稳定的脓毒症患者，选择CRRT可更好的管理液体平衡。其依据来源于以下两篇文献 ^[6-7]。Mehta等 ^[6]将166名危重合并ARF患者随机分成IHD组和CRRT组，观察其ICU和普通病房病死率、住院时间以及肾功能恢复情况，与IHD组比较，CRRT在ICU病死率、住院病死率有显著差别（59.5% vs 41.5%， P＜0.02；65.5% vs 47.6%， P＜0.02），住院时间和肾功能恢复之间没有差别（15.1天 vs 16.7天， P＞0.05；34.9% vs 33.3%， P＞0.05）。剔除CRRT组患者疾病明显偏重的因素，经过Logistic回归分析，CRRT组死亡Odds值为1.3 ，CI为0.6～2.7，无差别。Kellum等 ^[7]关于CRRT与CHD治疗危重病的荟萃分析中，入选13个研究共计1400患者。其中仅仅3个研究为随机对照研究（RCT）。调整研究质量和疾病严重性后分析，接受CRRT治疗患者，其病死率降低。SSC-2004指南 ^[3]指出，根据当时文献，合并ARF危重患者，很难确定哪种血液净化治疗更为有效。但鉴于CRRT治疗的潜在益处，建议更多的RCT试验来检验。

在严重脓毒症合并ARF患者，CRRT和IHD作用一致（2B证据）；在血流动力学不稳定的脓毒症患者，建议使用CRRT治疗来管理液体平衡（2D证据）。截至当前，检索到5个RCT研究 ^[6，8-11]，其中4个RCT在病死率上没有差异 ^[8-11]，1个研究发现CRRT组病死率更高 ^[6]，是因为其基础入选时病情更为严重。因此，基于当前文献，不能证明CRRT或者IHD治疗哪个更加有效。当考虑到血流动力学稳定性方面因素，没有足够证据证明CRRT具有更好的耐受性 ^[6，8-13]。针对透析剂量选择，4个RCT研究 ^[14-17]证实，CRRT剂量可以影响到合并ARF脓毒症患者的预后，其中3个接受较高剂量的CRRT治疗可以改善病死率 ^[14，16-17]，但是另1个没有改善 ^[15]。虽然现有证据好像更偏向于高剂量肾替代治疗可以改善严重脓毒症/脓毒症休克合并ARF患者的病死率，但是单纯凭以上几个研究，还不足以证明。

在严重脓毒症合并ARF的患者中，CRRT和IHD治疗疗效一致，因为它们在短期生存率方面作用一致（2B）；在血流动力学不稳定的脓毒症患者，推荐CRRT治疗来改善液体平衡的管理（2D）。对比SSC-2008 ^[4]，关于肾替代治疗方面的推荐，仅仅增加了“在短期生存率方面作用一致”这一句话，其他方面没有任何变化。究其原因，还是源于临床循证证据。针对CRRT和IHD有效性问题，大量非随机研究报道 ^[18-25]，选择CRRT治疗，没有明显改善生存率，而在两个荟萃分析 ^[6，26]中，也没有证实接受CRRT或者IHD治疗在住院病死率之间具有显著差异。在一项大型RCT研究中 ^[11]，360名患者随机进入CRRT组和IHD组，观察60天病死率，结果两组间无差别（33% vs 32%， P＞0.05）。同样，在耐受性方面，CRRT与IHD比较，没有显示出哪种方法耐受性更佳。在透析剂量选择方面，其结果也不一致 ^[14-15]。来自美国急性肾衰竭研究网络 ^[27]（1140名患者入选）以及来自澳大利亚和新西兰肾替代治疗研究组 ^[28]（1508名患者入选）多中心随机研究，前者选择20ml/（kg·h）和35ml/（kg·h），比较60天病死率；后者选择40ml/（kg·h）和25ml/（kg·h），比较90天病死率。均没有发现差异，也没有证实何者更具优势。因此，对于CRRT治疗的推荐剂量还是20～25ml/（kg·h）。

李勇等 ^[29]通过比较高容量血液滤过（HVHF）和连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）两种模式对脓毒症疗效分析，入选18例脓毒症患者随机进入两种不同治疗方式，结果发现两种模式均能通过血液滤过清除炎症介质，HVHF效果优于CVVHDF。韩沙沙等 ^[30]通过对严重脓毒症患者接受或者不接受连续性血液净化（CBP）治疗，观察患者内皮细胞功能变化。发现接受CBP治疗的严重脓毒症患者ICU入住时间、机械通气时间和病死率明显降低，其机制可能与内皮功能改善有关。庞晓璐等 ^[31]对全身炎症反应综合征（SIRS）患者和脓毒症患者接受CBP治疗，发现CBP具有较好的炎症介质清除作用，可双向调节T淋巴细胞亚群，改善SIRS患者的免疫系统，促进脓毒症患者免疫系统的活化和重建，从而达到调节免疫平衡的作用。胡高中等 ^[32]在对烧伤脓毒症患者血液净化治疗中发现，接受CRRT治疗的患者血清乳酸、生化肌酐、尿素氮、血WBC和PCT、APACHE II评分均得到改善，而且血清TNFα、IL-6和IL-8显著下降，从而改善了患者的生存率。总结我国学者的报道，血液净化有利于脓毒症的改善，改善的途径是通过免疫系统的改善。然而，这些有限的证据均来自单中心，而且样本数量偏少，支持力度还需加强。

Rimmele和Kellum ^[33]共同撰文谈到在脓毒症患者合并ARF时，血液净化被推荐为改善严重炎症状态的辅助治疗，高通量血液滤过有利于合并严重炎症状态的危重患者，特别是脓毒症休克。血液净化治疗通过调节单核细胞和中性粒细胞恢复机体免疫功能而在炎症细胞层面起到作用 ^[14，34-35]。因此，作者提出假说，血液净化通过移除血清中的炎症介质而恢复感染组织正常炎症介质梯度，而这种梯度正好有利于白细胞吞噬和杀灭细菌 ^[36]。作者还认为，单纯针对肾脏支持治疗，高通量血液滤过没有必要，超滤率25～30ml/（kg·h）是合适选择，以便达到合适的血液滤过速度。如果是脓毒症患者选择血液净化，其剂量不同于单纯肾脏替代而应该选择高通量血液滤过。作者提出，未来10年，寻找更加合适的血液净化方式以应对全身炎症状态可能是热点。在一项动物研究中 ^[37]，脓毒症大鼠接受血液净化治疗之后，降低了急性期TNFα、IL-1β、IL-6、IL-10、HMGB-1和NF-κB水平，改善了脏器功能，降低了1周病死率。但是，大鼠存活率提高，不仅仅依赖循环细胞因子浓度变化，还可能与其他因素有关，需要进一步研究。更有意思的是，Zhou等 ^[38]在关于血液净化与脓毒症病死率关系的荟萃分析中，汇集1966年1月至2012年5月的资料后得出结论，与没有进行血液净化相比，选择血液净化治疗脓毒症，降低了病死率（35.7% vs 50.1%， P＜0.001，16个研究，827例）。进一步分析，认为病死率降低是因为选择血液灌流和血浆置换的原因。如果剔除选择多黏菌素B作为滤器的血液灌流患者，剩下接受血液净化的脓毒症患者病死率没有下降（8个研究，457例）。作者最终得出结论，以多黏菌素B作为滤器进行血液灌流是降低脓毒症患者病死率最为主要的因素。有作者 ^[39]进行了一项体外脓毒症患者白细胞俘获和调节细胞介导的免疫功能的研究，从21例脓毒症患者和12例健康志愿者采血，通过不同的血液净化装置，观察体外白细胞俘获的特点和评价白细胞移除对炎症和免疫功能的影响。结果发现：通过血浆吸附俘获激活的单核细胞和中性粒细胞，可以影响细胞的免疫功能，从而调节了T细胞的功能。进而提出了血液净化治疗脓毒症患者新的机制：调节免疫反应。在最近一篇关于脓毒症患者免疫细胞分型和功能的荟萃分析 ^[40]中，作者认为脓毒症患者中性粒细胞在细胞凋亡中起到重要作用，HLA-DR在脓毒症患者单核细胞表达下降是一个显著特点，另外，脓毒症诱导的细胞凋亡导致了低淋巴细胞血症，将影响到CD4、CD8和NK细胞的产生，最终导致免疫抑制状态。因此，为改善脓毒症患者免疫状态，提高治愈率，推荐两种治疗方法。其一：血液净化（HCO、HVHF、CPFA、PMX-B、PE）模式选择，通过调节免疫细胞亚型功能，来激活机体的免疫反应。其二：推荐一些新型细胞因子用于治疗之中，比如GM-SCF、INF-γ、IL-7等。

以全身炎症反应综合征（SIRS）为基础和合并感染即被称为脓毒症 ^[41]，是一个非常宽广而又非常复杂的临床综合征，其严重阶段表现为严重脓毒症和脓毒症休克。脓毒症的病理生理积极复杂，不仅仅包括促炎反应和抗炎反应，还涉及多种细胞免疫抑制 ^[42-44]等复杂变化。针对脓毒症发病不同阶段，选择合适的血液净化方式，可能是一种不错的辅助治疗方法。选择何种血液净化方式？何时介入？何种剂量？还需更多临床循证证据的支持。

1.Angus DC，Linde-Zwirble WT，Lidicker J，et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States：Analysis of incidence，outcome，and associated costs of care. Crit Care Med，2001，29：1303-1310.

2.Martin GS，Mannino DM，Eaton S，et al：The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med，2003，348：1546-1554.

3.Dellinger RP，Carlet JM，Masur H，et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med，2004，32：858-873.

4.Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et al. Surviving Sepsis Campaign：International guidelines for management of severe sepsis and septic shock：2008.Crit Care Med，2008，36：296-327.

5.Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al. Surviving Sepsis Campaign：International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock：2012.Crit Care Med，2013，41：580-637.

6.Mehta RL，McDonald B，Gabbai FB，et al：A randomized clinical trial of continuous versus intermittent dialysis for acute renal failure. Kidney Int，2001，60：1154-1163.

7.Kellum J，Angus DC，Johnson JP，et al：Continuous versus intermittent renal replacement therapy：A metaanalysis. Intensive Care Med，2002，28：29-37.

8.Gasparovic V，Filipovic-Greie I，Merkler M，et al：Continuous renal replacement therapy（CRRT）or intermittent hemodialysis（IHD）—What is the procedure of choice in critically ill patients？Ren Fail，2003，25：855-862.

9.Augustine JJ，Sandy D，Seifert TH，et al：A randomized controlled trial comparing intermittent with continuous dialysis in patients with ARF. Am J Kidney Dis，2004，44：1000-1007.

10.Uehlinger DE，Jakob SM，Ferrari P，et al：Comparison of continuous and intermittent renal replacement therapy for acute renal failure. Nephrol Dial Transplant，2005，20：1630-1637.

11.Vinsonneau C，Camus C，Combes A，et al：Continuous veno-venous haemodiafiltration versus intermittent haemodialysis for acute renal failure in patients with multiple-organ dysfunction syndrome：A multicenter randomised trial. Lancet，2006，368：379-385.

12.John S，Griesbach D，Baumgärtel M，et al：Effects of continuous haemofiltration vs intermittent haemodialysis on systemic haemodynamics and splanchnic regional perfusion in septic shock patients：A prospective，randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant，2001，16：320-327.

13.Misset B，Timsit JF，Chevret S，et al：A randomized cross-over comparison of the hemodynamic response to intermittent hemodialysis and continuous hemofiltration in ICU patients with acute renal failure. Intensive Care Med，1996，22：742-746.

14.Ronco C，Bellomo R，Homel P，et al：Effects of different doses in continuous venovenous haemofiltration on outcomes of acute renal failure：A prospective randomized trial. Lancet，2000，356：26-30.

15.Bouman CS，Oudemans-Van Straaten HM，Tijssen JG，et al：Effects of early high volume continuous veno-venous hemofiltration on survival and recovery of renal function in intensive care patients with acute renal failure：A prospective，randomized trial. Crit Care Med，2002，30：2205-2211.

16.Schiffl H，Lang SM，Fischer R：Daily hemodialysis and the outcome of acute renal failure. N Engl J Med，2002，346：305-310.

17.Saudan P，Niederberger M，De Seigneux S，et al：Adding a dialysis dose to continuous hemofiltration increases survival in patients with acute renal failure. Kidney Int，2006，70：1312-1317.

18.Mauritz W，Sporn P，Schindler I，et al：[Acute renal failure in abdominal infection. Comparison of hemodialysis and continuous arteriovenous hemofiltration. Anasth Intensivther Notfallmed，1986，21：212-217.

19.Bartlett RH，Mault JR，Dechert RE，et al：Continuous arteriovenous hemofiltration：Improved survival in surgical acute renal failure？Surgery，1986，100：400-408.

20.Kierdorf H：Continuous versus intermittent treatment：Clinical results in acute renal failure. Contrib Nephrol，1991，93：1-12.

21.Bellomo R，Mansfield D，Rumble S，et al：Acute renal failure in critical illness. Conventional dialysis versus acute continuous hemodiafiltration. ASAIO J，1992，38：M654-M657.

22.Bellomo R，Farmer M，Parkin G，et al：Severe acute renal failure：A comparison of acute continuous hemodiafiltration and conventional dialytic therapy. Nephron，1995，71：59-64.

23.Kruczynski K，Irvine-Bird K，Toffelmire EB，et al：A comparison of continuous arteriovenous hemofiltration and intermittent hemodialysis in acute renal failure patients in the intensive care unit. ASAIO J，1993，39：M778-M781.

24.van Bommel E，Bouvy ND，So KL，et al：Acute dialytic support for the critically ill：Intermittent hemodialysis versus continuous arteriovenous hemodiafiltration. Am J Nephrol，1995，15：192-200.

25.Guérin C，Girard R，Selli JM，et al：Intermittent versus continuous renal replacement therapy for acute renal failure in intensive care units：Results from a multicenter prospective epidemiological survey. Intensive Care Med，2002，28：1411-1418.

26.Tonelli M，Manns B，Feller-Kopman D：Acute renal failure in the intensive care unit：A systematic review of the impact of dialytic modality on mortality and renal recovery. Am J Kidney Dis，2002，40：875-885.

27.The VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network：Intensity of renal support in critically ill patients with acute kidney injury. N Engl J Med，2008，359：7-20.

28.The RENAL Replacement Therapy Study Investigators：Intensity of continuous renal-replacement therapy in critically ill patients. N Engl J Med，2009，361：1627-1638.

29.李勇，胡振杰，李春学，等. 不同模式血液净化治疗脓毒症的疗效比较. 中国危重病急救医学，2009，21（6）：369-372.

30.韩沙沙，孙婷，李志，等. 连续性血液净化治疗对严重脓毒症患者内皮细胞功能的影响. 中国危重病急救医学杂志，2011，23（2）：81-86.

31.庞晓璐，王丽丽，孟凡茹，等. 连续性血液净化治疗对全身炎症反应综合征及脓毒症患者细胞免疫功能的影响. 免疫学杂志，2012，28（4）：329-333.

32.胡高中，彭毅志，王凡，等. 血液净化对烧伤脓毒症患者的作用. 中华烧伤杂志，2014，30（3）：213-219.

33.Rimmele’T，Kellum JA. High-volume Hemofiltration in the Intensive Care Unit—A Blood Purification Therapy. Anesthesiology，2012，116：1377-1387.

34.Peng Z，Singbartl K，Simon P，et al：Blood purification in sepsis：A new paradigm. Contrib Nephrol，2010，165：322-328.

35.Yekebas EF，Eisenberger CF，Ohnesorge H，et al：Attenuation of sepsis-related immunoparalysis by continuous veno-venous hemofiltration in experimental porcine pancreatitis. Crit Care Med，2001，29：1423-1430.

36.Call DR，Nemzek JA，Ebong SJ，et al：Ratio of local to systemic chemokine concentrations regulates neutrophil recruitment. Am J Pathol，2001，158：715-721.

37.Peng ZY，Wang HZ，Carter MJ，et al. Acute removal of common sepsis mediators does not explain the effects of extracorporeal blood purification in experimental sepsis. Kidney Int，2012，81（4）：363-369.

38.Zhou FH，Peng ZY，Murugan R，et al. Blood Purification and Mortality in Sepsis：A Meta-Analysis of Randomized Trials. Crit Care Med，2013，41：2209-2220.

39.Rimmelé T，Kaynar AM，McLaughlin JN，et al. Leukocyte capture and modulation of cell-mediated immunity during human sepsis：an ex vivo study. Critical Care，2013，17：R59.

40.Rimmelé T，Payen D，Cantaluppi V，et al. Immune cell phenotype and function in sepsis. Shock，2015，Publish Ahead of Print.

41.Levy MM，Fink MP，Marshall JC，et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med，2003，31：1250-1256.

42.苏磊，唐丽群. 脓毒症免疫调理与新指南解读. 中华急诊医学杂志，2014，23（2）：129-133.

43.张庆红，姚咏明. 进一步重视创（烧）伤脓毒症的免疫监控. 中华急诊医学杂志，2014，23（2）：125-128.

44.宋振举，童朝阳. 严重脓毒症免疫调节治疗：从免疫抑制走向免疫增强. 中华急诊医学杂志，2014，23（4）：365-368.