脓毒症是一种常见的高致死性综合征，是重症监护室患者的主要死亡原因之一。肠道菌群是肠道屏障的重要组成部分，在健康状态下肠道菌群与机体之间处于平衡状态。脓毒症患者的胃肠屏障功能减弱，平衡状态遭到破坏，肠道菌群移位，即出现了肠道菌群失调，并反过来促进脓毒症的发生与发展。虽然肠道菌群的种类及数量具体发生变化的机制仍不清楚，但是仍然为脓毒症的发病机制和治疗提供新的思路。本文就脓毒症患者肠道菌群失调的研究进展做一综述。

脓毒症（sepsis3.0）是指机体对感染的反应失调而导致器官功能障碍，从而出现的一种威胁生命的状况。临床实际操作中，序贯性器官功能衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）2分及以上即表明患者发生器官功能障碍。脓毒症休克是脓毒症的危重阶段，是指比单独脓毒症死亡风险更高的循环系统、细胞功能和新陈代谢的异常状态。临床上脓毒症休克可被定义为需要使用血管加压素来维持平均动脉血压在65mmHg及以上，在血容量不低的情况下血浆乳酸水平大于2mmol/L（＞18mg/dl）。在院外、急诊科或普通病房里，如果满足以下床旁快速SOFA评分（呼吸频率≥22次/分，意识状态改变或收缩压≤100mmHg）中的两条，则有可疑感染灶的成人就能被快速确定为典型脓毒症 ^[1]。

很长一段时间以来，感染、菌血症（bacteremia）、脓毒症、败血症（septicemia）、脓毒综合征（sepsis syndrome）、脓毒性休克（septic shock）等名词常互换使用。这些术语定义模糊不清，容易混淆，不能准确反映疾病的本质及其临床病理过程和预后。1991年的共识会议对脓毒症做出了最初的定义（sepsis1.0），那时认为脓毒症是患者对感染的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory responsible syndrome，SIRS）。而严重脓毒症是指脓毒症同时伴有器官功能障碍，组织灌注不良或低血压。脓毒性休克指的是在给严重脓毒症患者足量液体复苏后仍无法纠正其持续性的低血压，常伴有低灌流状态或器官功能障碍。2001年12月，在意识到之前定义的局限性之后，专家组扩大了脓毒症的诊断标准（sepsis2.0），但是由于缺乏支持证据并没有提供代替方案。2014至2015年间的共识会议对脓毒症进行了重新的认识和评价，提出了新的定义和诊断标准（见上文） ^[1-2]。

脓毒症是一种为大众所知却又不甚了解的一个综合征。根据一项自1995年以来的一份出院记录，可以估计那一年每100 000个美国居民中就有300人患有重症脓毒症，全国总共约有751 000个人患有脓毒症。这些人中有约一半左右发生在重症监护室以外 ^[3]。最近，有一项研究使用了全美20%家医院数据和四种方法来估计脓毒症，它估算出从2004年至2009年的脓毒症发病率为每年每100 000人中有300～1031人罹患，而死亡率为14.7%～29.0%。如果忽略估算所使用的方法，在美国，脓毒症的发病率在升高，但死亡率有所降低 ^[4]。然而，瑞典的一项研究表明重症脓毒症的发病率仅为8.3% ^[5]。

脓毒症的发病机制尚不十分明确，目前认为是一种器官衰竭综合征，临床过程很复杂，患者一般有原发急性感染或者继发于创伤的感染，肿瘤坏死因子及其他细胞因子的急性释放在导致脓毒性休克及死亡的过程中起到了重要的作用。

正常人肠道内寄生着大量的微生物，统称为肠道微生物。肠道微生物是肠道屏障的重要组成部分，它既是人体内最大的贮菌场所，也是人体内最大的内毒素来源。人类的肠道菌群细菌至少有50个属，大约10 ¹⁴个细菌定植，主要位于结肠，其中以肠道专性厌氧菌占绝对优势，肠道兼性厌氧或需氧的革兰阴性细菌只占细菌总数的0.11% ^[6]，主要包括粪杆菌，双歧杆菌，链球菌，大肠埃希菌，乳酸杆菌，产气荚膜杆菌等。肠道的pH变化很大，不同部位的pH不同，pH与不同的菌群和菌群在回肠与结肠的活跃度不同有关 ^[7-8]。另外，宿主基因，饮食和环境因素都可能影响肠道菌群，因此每个人的肠道菌群在数量和种类上都是不同的。

人类肠道黏膜的表面积接近400平方米，由上皮细胞，固有层和肌层组成。肠道菌群和肠黏膜上皮之间的关系非常重要 ^[9]，肠道微生物可以对肠上皮损伤提供保护作用，还在机体对抗外来入侵病原体时的免疫防御机制中发挥重要作用 ^[10-12]。当两者处于平衡状态时，机体不发病；当两者的平衡状态被打破时，机体便会发生一系列病理生理改变。甚至有研究表明肠道细菌是肠道黏膜免疫系统的关键 ^[13]。如双歧杆菌和乳酸杆菌促进糖蛋白的分泌进而保持肠黏膜结构完整，如此可以阻止致病菌及毒素等大分子物质通过肠道黏膜入血。同时，双歧杆菌，乳酸杆菌可以促进肠道相关淋巴组织分泌分泌型免疫球蛋白A，分泌型免疫球蛋白A既能降低致病菌毒力，亦可抑制细菌对肠黏膜上皮的黏附 ^[14]。有研究表明，给白介素10基因敲除小鼠喂食益生菌可以通过间接抑制肿瘤坏死因子-α及γ-干扰素分泌而恢复大肠的生理功能及肠道屏障的完整性 ^[15]。双歧杆菌等通过与肠上皮细胞密切接触，占据其表面空间位置，构成一层菌膜屏障，抑制肠道内潜在致病菌对肠上皮细胞的黏附与繁殖。另外，肠道内有益菌还可通过营养争夺，分泌具有广谱抗菌作用的物质如防御素，细菌素及抗菌肽等，这些都可以抑制肠道潜在革兰阴性细菌生长。综上所述，肠道菌群按一定的数量和比例分布在肠道的不同节段与部位，对人体发挥着非常重要的机械屏障，生物屏障，免疫屏障，抗衰老和抗肿瘤等重要的生理作用，同时机体又为菌群提供生命活动所必需的场所，两者相互依偎，相互依赖，相互影响，处于动态平衡状态，从而维持机体健康。

肠道曾被认为在系统性炎症反应综合征中起重要作用 ^[16-17]，当黏膜屏障受到损害了，如黏膜缺氧或应激，上皮屏障渗透性会发生改变，这会导致细菌移位，这一过程被认为在多器官功能衰竭和脓毒症中发挥了重要作用。脓毒症时，肠道菌群和肠上皮黏膜屏障状态是改变的。有研究发现，肠道微生物的组成和全身炎症反应综合征患者的发病率和死亡率有关 ^[18-19]。一个最近的研究使用经典的非分子微生物学方法的结果表明：重症系统性炎症反应综合征患者粪便的微生物主要可以分为三种类型：多样，单一或耗尽，而这与临床预后有相关性。与单一和耗尽模式相比，微生物菌群多样的患者因为多器官衰竭而死亡的概率非常之低。这些数据表明在脓毒症患者身上，肠道微生物组成（细菌总量和种群多样性降低）改变之后会导致机体对入侵病原体的系统免疫应答失调。在重症脓毒症，大量的促炎细胞因子和趋化因子释放，对肠道上皮细胞间的紧密连接有明显的损害，这会导致肠道上皮屏障渗透性增加 ^[9]。由于上皮屏障紧密连接受损，上皮渗透性增加之后，肠腔内的抗原和细菌毒素便可以通过肠道从而引起肠道的炎症反应 ^[9]。脓毒症患者另一个典型的特点是肠道上皮细胞凋亡，这在死于脓毒症的患者身上得到证实 ^[9]。抑制肠道上皮细胞凋亡是一个有效的治疗重症脓毒症患者的方法。有小鼠实验表明了抑制肠道上皮细胞凋亡确实能够提高铜绿假单胞菌肺炎所致脓毒症模型的生存率 ^[20]。然而，其机制并不是很清楚。另外，我们需要并且应该了解经常用在脓毒症患者身上的治疗和药物，这些治疗和药物可能直接或间接地对肠道细菌组成造成了影响。如血管加压素，通过引起肠道缺氧而降低肠腔pH。肠腔内pH也在抑酸药物治疗之后发生改变。尽管众所周知肠腔pH改变能够改变粪便菌群群落的组成结构，其临床相关性仍需要进一步明确 ^[21]。高度处理的营养能够导致肠道营养的缺失并因此减少肠道种群的多样性。长期使用阿片类与细菌过度生长有关，抗生素的使用能够消除大量肠道微生物种类，同时选择出耐药细菌。总而言之，脓毒症患者的肠道菌群组成已发生改变，其肠道稳态已被打破，预后很差。然而，脓毒症患者仅仅因为脓毒症而导致的不同的肠道菌群，或因为扰乱的肠道菌群在不利的临床病程中发挥重要作用这些仍然需要进一步研究确定。

王燕等采用粪便涂片染色法粗略估计224例腹泻患者菌群失调的程度。其中Ⅰ度菌群失调50例（26.6%），Ⅱ度菌群失调78例（41.5%），Ⅲ度菌群失调68例（36.2%） ^[22]。王晓明等采用粪便涂片检查研究婴幼儿腹泻粪便涂片检查在诊断肠道菌群失调的临床意义 ^[23]。近年来，新型的检测方法已经进入人们的视野：如宏基因组监测法等。未来，关于脓毒症肠道微生物还需要用更标准化的分析技术并同时考虑所有可能的影响因素来进行大量进一步的研究。

近年来，对于脓毒症的发病机制和治疗的研究已取得了一定进展。有研究表明，肠道是多器官功能衰竭的发动机，胃肠道被认为是脓毒症应激的“中心器官”和多器官功能衰竭的“启动器官”，研究肠道微生物组成与数量的改变可能为脓毒症的发病机制和治疗措施进一步提供依据。

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