第二章 胎儿生理性发育及病理
第一节 胎儿生理性发育
从受精到婴儿出生的近10个月中，胎儿期（从妊娠第9周至分娩）约占80%。器官形成、功能成熟大多发生在此期。在我国每年出生的上千万婴儿中，缺陷儿数目为80万～100万。为此，无论是临床医生还是基础研究人员都应该重视和了解胎儿发育和胎儿生理学。本节将详细介绍胎儿重要器官的生理发育。
一、胚胎早期发生
人体的发生是从卵子和精子结合开始的，通常被分为3个阶段：①胚早期（第1～2周）：包括受精、卵裂、胚泡形成、着床以及胚层形成等阶段；②胚期（第3～8周）：是胚胎各器官形成的阶段，许多畸形是在这个时期形成的；③胎儿期（第9周至分娩）：这一阶段中，胎儿体内的各脏器已基本分化完成，继续生长，只有小脑、大脑皮质等器官继续处于分化阶段。
二、胎儿期各器官发育特点
（一）心血管系统发育
排卵受精后16天之前在原肠形成后的早期胚胎，其头侧脏壁中胚层中两个对称的外侧区内细胞较密集，呈新月形分布，它们是未来心的原基。当这两个新月形的细胞区在胚体下向内和向腹侧包卷时，这些细胞在两侧各自形成一个单管状结构。随着组织的包卷和原始前肠的形成，两侧的两个小管逐渐靠近。排卵受精后21天紧接着心脏发生前的准备时期，两侧的两个小管融合为一个较大的心管并在心管的背侧形成心背系膜。融合后的心管壁由3层结构组成，内层为内皮、外层是心肌，将来分化为心肌膜和心外膜，而内外两层之间的物质呈胶冻样，称为心胶质，将来参与组成心内膜。
排卵受精后25～30天随着心脏的进一步发育。首先，管中部向右膨出而形成C字形结构，然后变成S字形，再进一步改变使心球-心室形成U字形袢。在扭转的过程中，心背系膜逐渐不再黏附，从而使心球-心室管可自由改变位置。随着心脏继续改变形状，心房由心室尾端逐渐移至心室头端背侧稍偏左的位置。心房变成两叶状结构，形成左和右心房的前体。当扭转结束心室转到中下方位置时，心球和心房并列。由心球和心室组成的U字形对壁逐渐消失，形成单腔的心球-心室，后来再由室间隔分成两个心室。左、右两心室的肌性部分由原始心室产生，心球近侧部分变成右心室。心球的中部将形成心室的流出道，远侧部分和动脉干一起将形成主动脉和肺动脉根。排卵受精后30多天为使出生后的心脏能以四腔室系列泵的形式工作，心脏必须形成中隔而被分隔。中隔的形成包括一系列过程：心房和房室管的分隔；分别包埋静脉窦和肺静脉入右心房和左心房；分开心球-动脉干组织为主动脉和肺动脉根；由单心室分隔而形成两心室腔；瓣膜的发育。
（二）呼吸系统发育生理
1.喉的发育
喉气管憩室上端开口于咽的部分发育为喉。喉的黏膜上皮由内胚层分化而来，而其软骨、肌组织和结缔组织则来自第4、第6对鳃弓处的间充质。由于间充质迅速增生，形成一个会厌隆起和一对杓状隆起，喉口外形改变，由原来的纵行裂口变成T形开口。约在胎儿第10周时，喉壁生长加快，两对鳃弓的间充质分化为甲状软骨、环状软骨和杓状软骨等，形成喉口的基本结构，喉腔两侧壁向外伸展形成1对外侧隐窝，发育为以后的喉室。
2.气管和支气管的发育
喉气管憩室的中下端发育形成气管。气管生长的速度次于食管，气管的末端逐渐膨大，并分成左右两个肺芽，肺芽是支气管和肺的原基。约在胚胎第5周时，左右肺芽分别形成左右支气管，并不断向下外侧生长，伸至原始胸腔的内侧壁内。左支气管较短，水平行走；右支气管较粗，斜行向下。气管和支气管的黏膜上皮由内胚层分化而来，约在胚胎第6周时，上皮从单层柱状上皮逐渐转变为复层柱状上皮，并出现纤毛细胞。胎儿第14周后，上皮逐渐转变为假复层纤毛柱状上皮，还有少量杯状细胞，固有层内可见腺导管，黏膜下层有黏液腺。上皮外的中胚层分化为软骨、肌组织和结缔组织，气管壁的3层结构基本形成。
3.肺的发育
随着胎儿生长，左支气管先分成2支次级支气管，右支气管分成3支次级支气管；然后次级支气管进一步发育，以分叉的方式反复分支，至第8周末，肺叶支气管形成肺段支气管，左肺8～9支和右肺10支。到胎儿第6个月末，肺内共形成17级支气管分支，出现终末性细支气管、呼吸性细支气管和少量肺泡。
（三）消化系统发育生理特点
1.食管的发育
人胚胎第4周，食管很短，以后食管随之增长。人胚胎的第4～5周，食管的内壁由复层柱状上皮细胞覆盖，其外由脏壁中胚层的间充质包裹，随着胚体发育，细胞迅速增生，上皮增厚，一度使管腔闭塞。约在第8周，随着胚体发育，食管加粗，上皮细胞重新排列，部分细胞被吸收，使上皮细胞间出现许多小腔，小腔逐渐融合，在发育后期使食管管腔又重新出现。第9～13周，黏膜上皮为单层柱状上皮或复层柱状上皮，部分管壁出现复层扁平上皮，第21～24周，复层扁平上皮逐步取代了复层柱状上皮，包绕上皮的密集的间充质分化为结缔组织和肌肉层，黏液性食管腺也在黏膜下层出现。
2.肠的发育
胚胎第4周形成凸向腹侧的C字形十二指肠袢。当胃发生旋转时，十二指肠袢就转向右侧，并通过背系膜固定于右侧腹后壁处。胚胎第5周，十二指肠以下的中肠生长较快，并凸向腹侧形成U字形的中肠袢。袢顶与卵黄管相连，卵黄管以上的肠袢称头支，卵黄管以下的肠袢称尾支。由于中肠袢的迅速发育以及肝和中肾的不断增大，腹腔容积相对变小，腹腔暂时不能容纳全部肠袢，致使肠袢突入脐带内的胚外体腔（也称脐腔），形成胚胎性的生理性脐疝。此时肠袢在脐腔内继续增长并开始旋转，它以肠系膜上动脉为轴心作90°逆时针方向旋转（从胚胎腹面看），使头支转向右侧，尾支转向左侧。头支在脐腔内迅速增长，形成盘曲的空肠和回肠大部。至第10周时，随着腹腔的增大，肠袢从脐腔退回腹腔，同时再逆时针旋转180°。这样，肠袢共旋转270°。头支逐渐转到腹腔左下方，使空肠和回肠盘曲在腹腔中部，脐腔闭锁。盲肠突从肝右叶下方逐渐下降到右髂窝处，升结肠随之形成。盲肠突远侧段萎缩退化，形成一狭窄的小管，即为阑尾；近侧段膨大为盲肠。当中肠袢退回腹腔时，后肠的大部分被推向左侧，形成横结肠的左1/3、降结肠和乙状结肠。胚胎第6周以后，卵黄管退化闭锁，最后消失。
3.肝和胆管的发育
胚胎肝和胆管的早期发育：人胚胎发育到第3周末或第4周初，前肠末端腹侧的内胚层细胞增生，向外突出形成一盲管，称肝憩室，为肝、胆囊和胆管的原基。以后肝憩室伸入原始横膈内，迅速增大，分成头支和尾支。
肝憩室的头支较大，细胞增殖较快，形成许多纵横交错的肝细胞索，第7周时，它们和原始横膈内由卵黄静脉和脐静脉形成的血管网交织在一起。肝细胞索在第10～12周时发育成肝板和肝内胆管上皮。在第9周时，中央静脉出现，此时肝小叶就已形成。胎肝小叶直径约0.33mm，出生时约为0.50mm。
肝内血管的发育：肝憩室头支的细胞迅速增殖，将原始横膈中的卵黄静脉和脐静脉分割成许多血管网，以后演变成肝血窦，肝血窦向外汇集成左、右肝心管，以后左肝心管发育为肝左静脉，右肝心管发育为肝右静脉和下腔静脉的肝后部。卵黄囊静脉和新生的肠系膜上静脉和脐静脉接通，构成门静脉，门静脉再分支入肝，右脐静脉在发育过程中逐渐退化，而左脐静脉成为接受胎盘血流的唯一通路。
胆管的发育：憩室的尾支较小，其末端膨大形成胆囊，细长的柄形成胆囊管。肝憩室根部发育为胆总管，与十二指肠相通。肝外胆管最初为实心的细胞索，以后部分上皮退化吸收才出现管腔。
4.胰腺的发育
人胚胎第4周末，邻近肝憩室的前肠内胚层上皮向外突起，形成两个芽形突起，称胰憩室。背胰芽和腹胰芽的细胞不断增生，并向外反复分支，末端部分的细胞形成腺泡，近侧部分形成各级导管。以后，背胰芽和腹胰芽分别形成背胰和腹胰。当十二指肠袢向右旋转时，腹胰和胆总管一起转向背侧，与背胰合并。腹胰形成胰头下部，背胰形成胰头上部和胰体、胰尾。背胰和腹胰的导管也互相吻合，腹胰的导管和背胰导管的远侧部形成主胰管，与胆总管汇合后共同开口于十二指肠乳头。背胰导管的近侧端退化消失或形成副胰管，开口于十二指肠副乳头。胰腺的实质来源于原始消化管的内胚层。在胚胎时期，胰憩室和肠管之间的胰腺导管在发生中逐渐增长，并向外形成许多分支，胰腺导管上皮内的未分化细胞，即胚胎早期的干细胞分化为胰腺细胞和胰岛细胞。最初胰腺导管长出的分支为实质性的细胞索，第3个月时开始形成腺泡，紧连着腺泡的导管细胞分化为泡心细胞，最接近腺泡的一段细长的小管形成闰管，闰管的另一端连着小叶内导管。导管之间的间充质分化为成纤维细胞等间质成分。第4个月时，胰腺小叶形成，此时腺细胞内出现酶原颗粒，提示外分泌功能的开始。至第5个月末，腺泡细胞类似于成人的腺泡。在外分泌腺形成的同时，有些细胞索不进入管腔，第3个月末部分上皮细胞与其他细胞索分离，即形成胰岛。
（四）泌尿系统发育生理
1.肾和输尿管的发育
肾的发生先后经历前肾、中肾和后肾3个阶段。它们自头端向尾端顺次出现，最终仅后肾演变为永久肾。人胚胎第3周末，随胚体的卷褶，间介中胚层与体节分离，并逐渐移向腹侧，形成左右两条分列在体节外侧的纵行索状结构，称生肾索。头端的生肾索（平颈部第7～4体节）是前肾的原基。胸腹部的生肾索（平颈部第14～28体节）增生，从胚体后壁凸向体腔，形成一对纵行隆起，称中肾嵴，是中肾的原基。尾端的生肾索演变为生后肾原基。
2.膀胱和尿道的发育
人胚胎发育到第4～7周时，泄殖腔被尿直肠隔分隔为背侧的直肠和腹侧的尿生殖窦。膀胱和尿道主要由尿生殖窦演变而来。从第7周起，尿生殖窦可分成上、中、下3段：上段膨大发育为膀胱，其顶端最初与尿囊相通连，以后尿囊闭锁退化成脐中韧带，在出生后脐中韧带逐渐退化。最初左右中肾管分别开口于膀胱，随着膀胱的扩大，输尿管芽起始部以下的一端中肾管被吸收入膀胱壁内，使输尿管与中肾管分别开口于膀胱；中段狭窄部分呈管状，演变成女性尿道或男性尿道的前列腺部和膜部。由于尿生殖窦各部的生长不均衡，肾向头侧迁移使输尿管开口移向膀胱外上方，而中肾管继续向下生长使中肾管开口逐渐下移，在男性，最终下移至尿道前列腺部；在女性，其通入尿道的部位将退化。下段扁平部分演变成女性的尿道下段和阴道或男性的尿道海绵体部。
（五）内分泌系统发育生理特点
1.下丘脑的发育
下丘脑神经内分泌细胞可分为大、小两类。大细胞分布于室旁核大细胞部和视上核。大细胞神经元轴突形成无髓神经纤维，走向漏斗柄，主干组成下丘脑垂体束，终止于神经垂体，由主干发出的侧支终止于下丘脑和神经垂体的联系部位正中隆起。
2.垂体的发育
在胚胎发育到第4周时，原始口腔的外胚层上皮细胞增生分化，向顶端突出形成拉特克囊。胎龄第7～8周时，拉特克囊与原始口腔相连部分开始退化，与口腔上皮脱离联系。拉特克囊的头部膨大变圆，向间脑底部（即神经垂体起始部）伸展，拉特克囊与原始口腔顶之间的柄逐渐伸长变细，最终消失。第5～12周时，间脑腹侧壁的漏斗突顶端细胞增殖分裂，逐步形成末端膨大、实心的棒状体。这时，间充质侵入棒状体，两者共同形成神经部。第9～10周时，拉特克囊形成双层杯状，囊腔弯曲。胎龄第11～12周，拉特克囊的外壁细胞增殖旺盛，逐渐增厚，分化成腺垂体的远侧部，囊的内壁形成腺垂体的中间部，囊腔逐渐闭合或遗留一窄缝隙。拉特克囊的另一部分围绕垂体漏斗部，形成腺垂体结节部，从此建立了腺垂体的雏形。来自神经外胚层的上皮增生形成神经胶质细胞，下丘脑的某些神经元的轴突伸入神经部。妊娠第20周以后，神经分泌物积聚成为赫令体。随胎龄的增大，垂体的重量和体积逐渐增长。当垂体初具雏形时，腺垂体位于前下方，神经垂体位于背上方。以后随着垂体柄的伸长，腺垂体相对下移。第15周后，整个垂体降入蝶鞍内。
3.肾上腺的发育
肾上腺皮质开始发生在胚胎第4～6周，位于生殖嵴和背侧肠系膜之间的腹膜上皮增厚，伸向深面间充质内形成肾上腺皮质原基。第7周时，原基与周围的组织界限分明，原基内上皮细胞与腹膜上皮分离，成为临时皮质，也称原始皮质，平均厚度约0.44mm。第12周左右，膜上皮第2次增殖，产生新的体积较小的细胞，沿临时皮质增生扩展，形成永久皮质，位于胎儿肾上腺外层，永久皮质平均厚度为0.13mm。皮质从外向内可分为永久带、过渡带和胎儿带。
胎儿带细胞在胚胎第16～20周时已逐步分化具有内分泌细胞的特征。永久带由嗜碱性细胞构成，细胞较小，胞核较大，胞质内存在游离的核糖体和密度较高的线粒体，细胞排成球状或不规则团块，胞质内含有与类固醇激素合成有关的酶。
髓质发生较皮质稍晚。胚胎第6周时，神经嵴细胞从邻近的副交感神经节迁移到临时皮质内侧，并逐渐被其包围，分化成肾上腺髓质嗜铬细胞（因其能被铬盐染成棕黄色而得名）。胚胎第24周时，原始皮质发育达到高峰，细胞内出现脂滴，嗜铬细胞群迁移至腺体中央，由此形成髓质，此时髓质平均厚度约为0.53mm。之后，髓质比例逐渐增加，嗜铬细胞的直径逐渐增大，细胞数逐渐减少，原始皮质相对变薄。胎儿肾上腺髓质细胞数量少，聚集成团，呈岛状位于临时皮质细胞间，以后逐渐向中心迁移集中，至第18～22周时髓质细胞基本位于肾上腺中轴。皮、髓质均有丰富的毛细血管（血窦），髓质中还有静脉。皮、髓质比例随胎龄变化，皮质于第4个月时最大，以后逐渐减小，髓质比例增大，细胞间的毛细血管随胎龄增加也更为丰富。
妊娠第20周时，胎儿肾上腺的体积达到肾的体积，以后肾上腺继续生长，并超过肾的体积。第30周时，肾上腺的体积可为肾体积的十几倍。
4.松果体的发育
胎儿第8个月时，松果体发育已基本完成，接近成人结构。因此松果体胚胎发生可分为4个阶段：第6～7周为松果体形成期，第8～15周为原始细胞增生期，第16～25周为细胞分化期，第26～38周为松果体细胞成熟期。
5.甲状腺的发育
在发育早期，甲状腺的发育源于内胚层细胞。在胚胎发育到第3周后，原始咽底正中部位的内胚层细胞通过不断增殖形成甲状腺憩室。随后憩室延伸成为甲状舌管，继续从咽底壁向颈下方生长。甲状舌管的起始端和中段呈管状，末端膨大分为两个芽突，即甲状腺左、右叶的原基。第6～8周时，两芽突已下降到气管前方，与其相连的甲状舌管逐渐退化，仅在与原始咽底上皮相连处留一浅窝，称为舌盲孔。此时，甲状腺两芽突由盘曲的细胞索构成，细胞密集，胞质内糖原丰富，细胞索充满间充质。甲状腺在胚胎期发育至第7周末重达1～2mg。第10周后，部分上皮细胞索断裂成为细胞团。细胞间隙扩大，上皮细胞团变成有腔小滤泡。第12周左右甲状腺内出现多个不含胶质的原始滤泡和含胶质滤泡，细胞内糖原减少。妊娠第12周时下丘脑和垂体已出现。第13～14周时，滤泡相对增大增多，大部分充满胶质。在第10～20周，下丘脑组织已有低浓度的促甲状腺激素释放激素（TRH）。第5～6个月时，滤泡腔内有较多的胶体，滤泡周围的结缔组织具有丰富的血管，这些结缔组织与滤泡共同形成一个个小叶。许多小叶共同组成甲状腺左、右侧叶，外面包有结缔组织形成的被膜。
（陈运彬 王艳丽 颜慧恒）