第二节　胎儿病理性发育

一、腹部和消化道胎儿病理

（一）脐部膨出

胚胎的体壁发育过程中有四个襞，分别为头襞、尾襞和两个侧襞。头襞的发育最终形成胸壁、上腹壁和横膈；尾襞发育成下腹壁和膀胱；两个侧襞形成两个侧腹壁。最后四个襞的发育逐渐向中央汇合形成脐孔。在胚胎发育过程中，任何因素导致胚胎发育停顿或者某个襞的发育受限，都可以导致腹壁不同部位的内脏器官出现畸形突出。脐膨出就是侧襞发育畸形引起的。

脐膨出的病理是以腹腔内脏经过脐环进入脐索基底突出体壁外为基本特征，突出表面覆盖有半透明的无血管膜，是由外层的羊膜和内层的腹膜及中间层的结缔组织构成。突出的内容物可以是肠管、肝脏、膀胱等器官，也可以是脐部发育过程中的血管或者其他结缔组织增厚的内容物。

（二）腹壁裂

胚胎早期（5～10周）腹壁两侧壁发育不全（通常以右侧多见），出现腹壁裂畸形。腹壁裂的病理特点是肠管通过紧邻脐部根部的腹壁缺损地方突出体腔外，突出的肠管为原肠，从胃到乙状结肠，所以较短，空肠、回肠与结肠之间往往分界不清，肠管长度也不够长，肠管表面有一层炎性、淡黄色纤维素性假膜。在临床上可以见到脐带居中，在腹中线脐旁，一般在右侧可以见到纵线腹壁裂开。与脐膨出相比，没有羊膜囊或者腹膜囊包被，肠管长期浸泡在羊水内，肠管往往发育肥大和肥厚，有时候会因为炎症导致粘连成团。

（三）卵黄管发育畸形

在胚胎发育早期，胚胎的背侧为羊膜腔，其腹侧为卵黄囊，它将体蒂与绒毛膜相连接。卵黄囊中含有卵黄管、两条脐动脉和一条脐静脉及尿囊。在中肠和卵黄囊之间的卵黄管，原始很宽阔，随羊膜腔的扩大，挤压体蒂缩小伸长而逐渐成为脐带。正常随着胚胎发育5～6周后，卵黄管逐渐萎缩、闭塞，形成纤维索带，最后完全退化消失，但其伴行的血管存在较长时间才消失。脐静脉位于脐带的最上方，它连接胎儿的门静脉，通过静脉导管连接至下腔静脉。虽然在短期内即生理性阻断，但在生后的7天内仍保持开放，以后逐渐退化为肝周韧带。两条动脉正好在尿囊上方两侧进入腹腔，在膀胱两侧与主干相接，出生后脐动脉阻塞，其近侧变为髂内动脉，远侧变为纤维索。尿囊末端分化为膀胱，从膀胱顶部到脐部的管道称为脐尿管。若卵黄管在退化过程中出现不同程度的残留，就会产生如脐肠瘘等各种畸形。

（四）十二指肠高位梗阻

先天性十二指肠闭锁和狭窄的病因仍未完全清楚，大多数观点支持该病为胚胎期中肠管腔空化过程发生空化障碍学说。在胚胎发育过程中，肠管的发育最主要有两种变化，一种是肠管的旋转过程，另一种就是空化过程。胚胎4～6周，十二指肠黏膜上皮迅速增生而造成上皮细胞堆积，闭塞了肠腔，称为“充实期”。胚胎8～10周，充实的上皮细胞组织内发生空化，出现多个空泡，空泡逐渐扩大，并互相融合，称为“空化期”。第12周，空化过程完成，肠管发育为正常消化道。这一过程若发生障碍，将导致肠管的闭锁和狭窄。目前较一致的意见是食管上段、十二指肠、空肠上段和结肠的闭锁和狭窄是由肠腔空化不全所引起的。

（五）小肠闭锁与狭窄

先天性小肠闭锁和狭窄通常指的是空回肠闭锁或狭窄。空回肠闭锁与狭窄两者发生机会相近，低体重儿比例占多数，相对的合并畸形少见。

机械性意外包括血管闭塞可能是肠闭锁的主要原因。Louw和Bamal以胎狗成功制作出小肠闭锁模型，证实了妊娠后期肠系膜血管意外是导致肠闭锁的主要原因。随后的研究证实，胎儿在宫内发生肠扭转、肠套叠、内疝、肠穿孔、脐膨出及腹裂等可导致各类肠闭锁的发生。Seashore报道Apple-peel闭锁中54%并存肠旋转不全，这些病例曾于宫内发生中肠扭转，肠系膜上动脉栓塞而形成Apple-peel闭锁畸形。有学者小肠闭锁近端组织发现肌层和神经结构均有改变，证实由血管意外导致小肠闭锁。有报道单卵双生子同患Ⅰ型肠闭锁，也有报道家族中同患Apple-peel闭锁，均认为是一种家族性遗传因素。还有学者认为肠系膜上动脉的发育畸形是导致小肠闭锁的原因。此外胚胎期肠管空化学说也有一些证据。

（六）胎粪性腹膜炎、肛门直肠畸形

胎粪性腹膜炎是一种在胎儿期间发生的消化道穿孔，胎粪进入腹腔引起的无菌性化学和异物性反应。

由于胎粪进入腹腔而刺激腹膜引起化学和异物反应，大量的纤维素渗出和黏稠的胎粪块逐渐包裹吸收形成假性囊肿或钙化灶，引起腹腔积液和粘连。若在胚胎早期出现肠穿孔，因腹膜鞘状突未闭合，渗出的液体可经鞘状突进入阴囊，产前超声可发现阴囊积液和钙化灶；若在胎儿期肠穿孔已闭合，出生后可无症状；若出生后仍未闭合，则可出现消化道穿孔症状，由原来的无菌性炎症转为细菌性腹膜炎。手术所见受累和病变肠管近端扩张、水肿，远端细小、增厚，肉眼观类似巨结肠无神经节细胞的大体表现，有时临床上常需根据病理作最后确诊。

肛门直肠畸形等的病理见第十五章第十节。

二、泌尿系统胎儿病理

（一）肾盂输尿管连接处梗阻

先天性肾盂输尿管连接处梗阻性肾盂积水是小儿常见的泌尿系统畸形，男性多于女性，左侧多于右侧，双侧者占10%左右，偶可见孤立性肾积水。

肾盂输尿管连接处狭窄：这是最常见的原因，占85%～90%及以上。迷走血管压迫：正常情况下肾动脉由主动脉分出，一般都在肾门附近或进入肾门后再行分支到肾上中下部位。如肾动脉分支过早，如从腹主动脉直接分支供应肾下极，则血管可压迫肾盂和输尿管连接处造成梗阻，发生率约为3%。肾盂连接处瓣膜：是由于肾盂黏膜在输尿管起始部形成活瓣样结构而引起梗阻，发生率小于1%。高位输尿管和输尿管起始部扭曲或折叠也被认为是肾积水的可能原因。

胎儿在18周时肾单位已经完全发育成熟，包括肾小球、肾小管（近曲小管、远曲小管）、输尿管、膀胱及尿道，肾单位形成即有尿的分泌和输送。如果在胚胎12周后发育障碍，致使泌尿系统畸形产生，任何一个部位的梗阻均产生近端扩大积液。

（二）肾脏发育畸形

1.重复肾

胚胎约第4周时，在中肾管下端发育出一输尿管芽，如果同一侧输尿管芽远端的分支过早或发生两个输尿管芽，其近端就形成双输尿管，远端则形成相对应的重复肾。重复肾多融合为一体，表面被共同的被膜包绕，与相应的输尿管连接组成两套独立的集合系统。重复肾一般分为完全性重复肾和不完全重复肾。大多数异位的输尿管来自重复肾输尿管畸形。另外重复肾双输尿管畸形多并发输尿管囊肿，后者是输尿管末端的囊性扩张，大多数来自重复肾上肾段对应的输尿管。

2.单纯性肾囊肿

是肾囊性变较多见的一种，常为单发，少数为多发，此病成人多见，小儿少见。小的囊肿无症状不需要治疗，较大的囊肿可行经皮穿刺抽出液体，注入硬化剂治疗，疗效较好。较大的囊肿也可做手术切除。

3.肾内局部多房性囊肿

多为孤立性，在肾的某个部位生长，囊肿外有完整的被膜，囊肿内有多个囊，各囊之间有分隔，内有浆液性液体，囊肿增大可压迫肾实质。无症状者可不必治疗，进行动态观察，当有症状时可做囊肿切除或肾部分切除。

4.孤立肾

一侧肾未发育，存留一个肾，称为孤立肾。肾不发育，一般是由于中肾管输尿管芽未发育，从而不能诱导后肾原基使其分化为后肾。由于只有一个肾，为了补偿功能，此肾的静止肾小球均参与功能作用，则会出现代偿性肥大。

5.附加肾

又称余肾、副肾、额外肾等，临床上常与重复肾相混淆。它有自己的集合系统，单独的血供和肾被膜，与同侧肾脏不相连。病因：附加肾是在胚胎发育过程中形成的，一侧极个别也见于两侧的中肾管末端发出2个或2个以上输尿管芽，然后生长了与之相应、各自独立的肾组织，并各自发育成体肾。附加肾多无症状。有的附加肾输尿管功能不良，可出现发热或脓尿。有输尿管开口异位者可在正常排尿之外有尿失禁。症状严重者可做附加肾切除。

（三）输尿管异常

胚胎发育至第4周时，中肾首尾端发出输尿管芽，与泄殖腔相通，当中肾管下端向膀胱伸展，形成膀胱三角区时，两输尿管开口位于三角区左右底角，随膀胱迅速发展，输尿管口被牵引向外上方。如果发育异常，输尿管开口于膀胱颈外形成输尿管开口异位，开口异位的输尿管多来自重复肾，少数病例上方仅一个肾脏，此肾多为发育不良肾，也有异位者。异位肾脏，形态呈豆瓣肾，可下移至盆腔上口处。

三、胎儿胸部发育病理

食管闭锁和食管瘘：气管和食管都是从胚胎的原始前肠发育而来的，在胚胎第21～26天，前肠内生长的中胚层嵴将前肠分隔，腹侧部分形成气管，背侧部分形成食管。若中胚层嵴在生长及融合过程中受阻，则会形成不同类型的食管闭锁和气管瘘。也有人认为与炎症或是遗传基因有关。此外，也有人提到食管闭锁与先天性巨结肠的发生原因相同，即可能有细胞间物质迁移等问题，可从细胞学或遗传分子学等角度进行探索。

有关胎儿肺发育疾病的病理详见第四章。

四、体表和骨骼胎儿病理

（一）唇腭裂

唇与腭在胚胎第7～12周时形成。两侧上颌突向中线方向生长与内侧鼻突向下生长并融合成人中的球状突形成上唇。两侧下颌突向中线方向生长并在中线融合形成下唇、下颌骨、牙及下颌软组织。上颌突与下颌突联合形成口角部。腭由内侧鼻突的球状突和上颌突的腭突发育并融合而成。两侧球状突形成前颌突，两者在中线融合形成原发腭，原发腭仅为硬腭前方小部分，向后以切牙孔为界，前方包括4个切牙的牙槽骨。两侧上颌骨的腭突向中线生长并融合，向前生长在切牙孔处与原发腭融合形成继发腭。继发腭形成腭的大部，包括大部分硬腭、尖牙以后的牙槽骨和全部软腭。如两个下颌突在胚胎第4～5周时未能正常融合则形成下唇正中裂或下颌裂畸形。在胚胎第7周时，两个球状突未能正常融合，则形成上唇正中裂畸形。如果一侧上颌突与同侧球状突未能正常融合，则形成单侧唇裂。如果两侧均未融合，则形成双侧唇裂。如果上颌突与外侧鼻突未能融合，则形成面斜裂。如果上颌突与下颌突未能融合，则形成面横裂。在胚胎第9周时，如果一侧或两侧的腭突未能与上方的鼻中隔融合并相互融合，则形成单侧或双侧不同程度的腭裂。如果一侧或两侧原发腭与继发腭之间未能正常融合，则可形成原发腭裂或牙槽突裂。在胚胎第12周时，两侧腭突由前向后融合，如融合障碍，则可形成软腭裂、黏膜下隐裂或腭垂裂。

（二）面裂

面横裂又称口角裂或巨口症，是一种较少见的口腔颌面部先天性畸形，人们通常将面横裂与唇腭裂、面斜裂等疾患归类在一起，统称为“面裂”。口裂主要由第一鳃弓发育过程中形成的上颌突和下颌突决定。胚胎第7周，上下唇与牙槽区分离，上颌突和下颌弓侧方融合形成颊，该过程决定了口裂的大小。面横裂是胚胎发育过程中的第4～8周，围绕口腔的5个突起中上颌突与下颌突未按正常情况融合造成不同程度的面横裂，自口角至咬肌前缘或耳屏部裂隙畸形，若第一鳃弓发育异常可伴有附耳或下颌骨发育障碍，临床可出现颜面萎缩，无腮腺及腮腺导管，外耳畸形，下颌骨发育不全或其他骨骼畸形。Melfi认为在上颌突与下颌弓融合过程中，中胚层组织未能完全贯穿进入上颌突与下颌弓的分叉点（口角区）区域，就会导致不同程度的面横裂。

（三）舌下腺囊肿

舌下腺位于口底黏膜舌下皱襞的深面，下颌舌骨肌上面，腺体内侧面邻颏舌肌，外侧为下颌骨体，前面在颏舌肌前方与对侧舌下腺接近，后端与颌下腺的深部毗邻。舌下腺体积小，其导管细，分8～20支小管，直接开口于口底黏膜，常因炎症或损伤等而阻塞，其管壁薄，上皮易受损破裂，黏液潴留或外渗到组织间被结缔组织包绕形成囊肿。囊壁没有明显的上皮结构，无分泌功能。一般分为外渗性和潴留性囊肿两类。其中2%可见部分上皮，因此大多数是外渗性囊肿，少数为潴留性，分泌的唾液量少而黏稠，分泌速度慢，囊液对囊壁的压力小，人体不会感到不适或疼痛。舌下腺囊肿一旦形成，首先向阻力薄弱的口底黏膜方向突出，故口内型多见。另外有学者发现舌下腺深面的下颌舌骨肌有时存在肌纤维缺陷，表现为纤维间横向的裂隙或较宽的圆形或卵圆形孔。囊肿可向上、向下突出。

五、神经系统胎儿病理

神经系统的胚胎发育分为神经胚形成（neurulation，属背面诱导发生、形成并关闭神经管），前脑形成（prosencephalization，属腹面诱导发生），组织发生（包括神经元增殖和移行）3期。在这3期发育过程中，由于多因素影响可产生不同的神经系统先天畸形。

（一）脊膜膨出

胎儿神经管畸形的病理基础为受精后第3周，在胚胎和外胚层上出现一沟，是神经系统的最初结构，此沟逐渐加深，脊侧缘融合成一管状结构，表面的外胚层融合成连续的细胞层，覆盖在神经管道、神经沟的前部发育成脑，后部发育成脊髓，由于大多数器官于此期形成，细胞增殖分裂非常旺盛，因而对外界的各种致畸因子非常敏感，容易受到损伤。致畸因子中的内因是细胞核内的遗传基因，外因是放射、感染、母体代谢失调、药物等因素，当这些致畸因子作用于母体，导致发育过程紊乱，胎儿神经管在发育过程中将会根据不同的阶段，受累的不同部位而出现相应的畸形。分为四个病理类型：隐性脊柱裂、脊膜膨、脊髓脊膜膨出、脊髓外翻。

（二）先天性脑积水

数百万神经元从室及室下带经过一系列步骤移行到中枢神经系统内某区永久存在成为神经元的移行（migration）。发生时间主要为孕3～5个月以内。神经元移行方向及时间调节均有固定规律，但控制机制仍不大清楚。先天遗传病及外伤均可改变这种机制而产生脑发育异常。神经元移行至大脑皮质早期细胞从室带经“往复地移行”，逐渐加快移行速度并同步化，经过中间带呈波浪式到达发育中的皮质板。后期细胞主要由室下带直接进入中间带而不先与室腔表面接触。早期移行的细胞位于最深层，而晚期移行细胞位于最表层。孕20～24周时，大脑皮质神经元基本移行完毕。在神经元移行后期的部分缺陷，可致脑积水（hydrocephalus）。

（三）前脑裂开缺陷

孕5～6周时在脊索前中胚叶影响下发育，主要是脊索前中胚叶面发生，故称腹面诱导（ventralinduction）。以面部和前脑形成为主，前脑分裂成双视囊、嗅球嗅径。端脑形成大脑半球、侧脑室及底节。间脑形成丘脑及下丘脑。此期缺陷包括部分或完全性的前脑裂开缺陷，及两半球间建立联系的缺陷，13三体综合征、15三体综合征表现为全前脑及面部中线缺陷等，病儿多为死产或新生儿期死亡。胼胝体缺如畸形中Aicardi综合征表现为女性患病，有色素视网膜病变、视神经缺损、小眼、脑穿通畸形、胼胝体部分或完全缺如及婴儿痉挛。

（陈运彬　王艳丽　颜慧恒）