第二章　新生儿毛细血管渗漏综合征

毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS）是由不同原因引起的毛细血管内皮损伤、血管通透性增加而导致大量水分和晶体液、胶体液渗漏到组织间隙的临床综合征，以低氧血症、低血容量性休克、低血压、低蛋白血症、急性肾缺血和全身水肿为主要表现，是损伤后炎症反应的早期信号，与损伤严重程度相关。关于新生儿CLS临床关注较少，病理研究也亟待加强。脓毒症、寒冷损伤综合征、高血糖、呼吸窘迫综合征、体外循环术后、创伤、休克、机械通气时间超过7天、Rh血型不合所致的胎儿水肿等都与新生儿CLS有关。CLS常易发展至多脏器衰竭和严重内环境紊乱，是导致新生儿死亡和预后不良的重要原因之一。

一、CLS的病因与高危因素

重症感染、重度窒息与缺氧缺血性脑病、急性肺损伤或呼吸窘迫综合征、严重低体温、弥散性血管内凝血等是新生儿CLS的主要高危因素。多脏器衰竭与毛细血管渗漏综合征可互为因果，形成恶性循环。

二、CLS的发病机制

（一）内皮细胞功能失调致微血管内皮通透性增高

是毛细血管渗漏综合征的最根本机制。超微结构和功能研究证实，在致病因素的作用下，毛细血管渗漏综合征患者血管内皮细胞损伤、凋亡、收缩变形等致内皮细胞功能失调；微血管内皮细胞钙黏蛋白沉积，致血管内皮细胞间的连接受到破坏，肌动蛋白应力纤维形成，最终导致微血管渗透性增加。毛细血管通透性增高后不能阻留相对分子质量小于200×103的分子，严重时相对分子质量为900×103的分子也不能阻留，结果使血管内白蛋白等大分子物质渗漏到组织间隙，引起组织间隙胶体渗透压升高，血管内水分进入组织间隙而引起全身水肿和有效循环血量下降及全身组织器官缺血缺氧。

（二）可溶性介质与全身炎症反应的作用

研究发现，在毛细血管渗漏综合征患者血清中显著升高的介质有补体（如C1R、C1s、C3a），白细胞介素-1、2、6、8；肿瘤坏死因子-α、γ-干扰素、血管内皮生长因子和血管生成素-2、白三烯B4。在上述介质的共同作用下，诱导全身炎症反应（systemic inflammatory response，SIR），致毛细血管内皮细胞损伤、收缩，细胞连接分离而出现裂隙，微血管通透性增高，其中白三烯B4可能在诱导毛细血管通透性增加中发挥关键作用。此外，内毒素、氧自由基和血小板在血管壁的聚集等还可直接损伤毛细血管内皮细胞。

三、CLS的临床表现

毛细血管渗漏综合征的主要临床特点：①全身高度水肿（体液潴留、体重增加、肺水肿、脑水肿、腹水、胸水、心包积液等）；②血浆蛋白降低；③低血容量性低血压（休克）；④血液浓缩（如血细胞比容、血红蛋白升高）。常引起急性肾小管坏死和多脏器衰竭。新生儿CLS与多脏器衰竭可互为因果而形成恶性循环。

临床表现：衰弱、疲劳、肌肉疼痛，偶有发热、呕吐、腹痛、腹泻等症状。通常将这一阶段称为“渗漏期”（leak phase）；低血压与水肿可持续数天，随毛细血管内皮细胞屏障功能的恢复，积聚的组织间液回入血管腔并从尿液排出，水肿等临床症状迅速缓解。通常将这一阶段称为“恢复期”（post- leak phase）。

四、CLS的诊断

诊断CLS的金标准为输入白蛋白后，测定细胞外水-菊粉分布容量和生物电阻抗，观察胶体渗透压的不同反应。此方法所需设备价格昂贵，不易临床推广。目前，临床主要根据临床表现诊断新生儿CLS，即存在明确的诱发因素（区别于无明确诱因的系统性CLS），出现全身性水肿、血压及中心静脉压降低、体重增加、血液浓缩、低蛋白血症，补充小分子晶体物质后水肿更加严重等。

全身高度水肿（非凹陷性）、低血压、血液浓缩和低蛋白血症等是毛细血管渗漏综合征的典型特征。对任何急性起病、严重低血压而无明显心功能障碍，尤其那些在给予充分液体复苏或（和）血管活性药物治疗，但病情反而急剧恶化且伴血细胞比容增高者，应高度注意该病的可能（提示血容量已显著减少及内皮细胞屏障功能严重受损）。除外败血症、特发性过敏反应和心源性低血压等疾病。

一种微量透析法连续分析透析液中白细胞介素-6、8、10及活化补体C3a，可预测毛细血管渗漏综合征的发生。

五、CLS的鉴别诊断

1.急性肾衰竭（少尿型）严重水肿和少尿，但患儿血压不低，甚至常常升高，无血液浓缩，只要想到即容易鉴别。

2.系统性毛细血管渗漏综合征　系统性毛细血管渗漏综合征（systemic capillary leak syndrome，SCLS）的临床症状与毛细血管渗漏综合征相似，但原因不明，可反复发作，常伴异常γ-球蛋白血症，可有家族性，但少有引起脑或心脏病变者。

3.肾病综合征　凹陷性水肿、蛋白尿。

4.下腔静脉综合征　进行性不可逆性低血压、血浆蛋白正常。

5.特发性过敏反应　血浆蛋白正常、荨麻疹、喉头水肿、血纤维蛋白溶酶升高。

6.遗传性血管性水肿　常染色体显性遗传病，血压正常、内脏积液、C1酯酶抑制剂降低。

六、CLS的治疗

新生儿CLS的治疗目标是处理原发病、恢复正常循环血容量、改善毛细血管通透性及循环功能、维持足够的氧供，若患儿度过5~7天，有望治愈。关键问题是要维持循环血容量的稳定［血压不依赖升压药物即能自行维持在正常范围，脉压差能达到20mmHg（1mmHg=0.133kPa）以上］，心率渐减，尿量渐增，治疗的核心问题是补液。

（一）处理原发病、减轻应激程度、减少炎症介质的作用

积极治疗原发病是控制CLS的最根本措施。如对脓毒症患者进行早期集束化治疗，对创伤失血患者及时止血、输血治疗，寒冷损伤及时复温治疗，Rh血型不合溶血病行换血治疗等。

（二）保证有效的灌注

虽然CLS原发病不同，但最终共同的病理生理改变是毛细血管通透性增大。在渗漏期，血液中大分子物质外漏，大量血浆从血管内迅速渗漏到血管外，最多可达血浆的70%，从而导致全身皮肤、黏膜进行性水肿，胸、腹腔渗液，引起反复发作性低血压、休克、全身水肿、低蛋白血症、血压及中心静脉压降低、尿量减少、体重增加、血液浓缩。因此，保证有效灌注是治疗的重点，也是难点。

1.液体疗法

CLS病理生理等方面的特殊性决定了其液体治疗的复杂性和特殊性，高质量的液体治疗是CLS救治的重要环节，临床医师不能仅关注每天的液体平衡，更应宏观地进行液体管理，持续的液体总积聚量才是影响预后的关键因素。

目前，CLS及危重病患者液体治疗中的许多问题还存在争议：

（1）液体治疗的“目标导向治疗”：

危重病患儿如全身炎症反应综合征往往合并CLS，应根据其所处CLS的不同阶段进行相应治疗。

1）第一期：

渗漏期，又称强制性血管外液扣押期，病程1~4天。在渗漏期，一方面为保证组织灌注应积极进行液体治疗，达到液体的正平衡；另一方面，在保证基本组织灌注的前提下采取“允许性低前负荷”策略，以减少液体输入过多带来的负面影响。正平衡必将引起胸腔积液、腹腔积液、心包积液、脑积水，加速患儿的死亡，渗漏期保证液体的负平衡较为重要，负平衡的前提是必须维持有效的灌注。但正平衡和负平衡的尺度难以把握。

2）第二期：

恢复期，又称血管再充盈期或回吸收期，易发生急性左心功能衰竭。在恢复期应注意限制液体输入，防止因液体大量回吸收引起肺水肿等并发症的发生，敢于积极出现液体的负平衡。

“早期目标导向治疗”的概念，也就是在危重病患者中，以循环和呼吸系统为主要治疗目标，通过补液或使用血管活性药物和供氧，将心脏指数及氧输送量提高到一个超常状态。

一旦临床诊断为灌注不足，推荐尽快进行积极液体复苏，在最初复苏的6小时内应达到如下复苏目标：①心率80~110次/分钟；②尿量≥0.5ml/（kg·h）；③平均动脉压≥65mmHg；④中心静脉压8~12mmHg；⑤血细胞比容≥0.30；⑥中心静脉血氧饱和度或混合静脉血氧饱和度分别≥70%或≥65%；⑦动脉血氧分压维持在100~150mmHg。

（2）液体负平衡：

液体正平衡加速CLS的发生，液体正平衡量是术后并发症和住院病死率增加的最危险因素。液体负平衡延迟出现意味着预后不良；液体负平衡的出现，提示全身炎症反应综合征消退，扣押液体回输入血管内，7天内出现的液体负平衡可能是CLS预后良好的指标。患者心输出量在正常范围、血流动力学稳定、组织灌注正常、血压稳定后，应逐渐减少胶体液入量并维持至渗漏减轻，量出为入，出量大于入量，如有第三间隙，液体要适时引流。

2.液体的种类

CLS时给予晶体液还是胶体液尚存在争议。

（1）晶体液：

0.9%氯化钠溶液是传统的晶体液，但其氯离子浓度高于血浆，大量使用时会导致高氯性酸中毒。0.9%氯化钠溶液输入后均匀分布于细胞外液。细胞外液大约1/4在血管内，3/4在血管外间质，理论上0.9%氯化钠溶液输入后仅有1/4在血管内。晶体液的半衰期短，需要补充丢失液体量的4~6倍且重复使用才能维持循环血容量。渗漏期CLS，毛细血管通透性明显增加，晶体液更容易渗漏到组织间隙，血容量难以维持，因此，晶体液一般不作为首选。

（2）胶体液：

①天然胶体：这类制剂通常指全血、白蛋白、红细胞悬液、新鲜或冻干血浆等。由于血源有限且可能传播病毒性疾病和引起免疫性疾病的发生，且输血对器官灌注、氧供及免疫功能甚至是有害的，因此输血仅用于提高血红蛋白水平或凝血功能障碍者，不应作为常规扩容剂使用。人血清白蛋白相对分子质量为66 270，占血浆胶体渗透压的80%，发生CLS时白蛋白也能渗漏到组织间隙。②人工胶体：胶体液中含有分子质量较大的物质，输入后能维持或增加血浆胶体渗透压，在血管内停留时间较长，补充血管内容量的效果好，在CLS治疗中主要是羟乙基淀粉。羟乙基淀粉的相对分子质量为100 000~200 000，其中6%羟乙基淀粉200/0.5氯化钠（贺斯）的相对分子质量为200 000，6%羟乙基淀粉130/0.4氯化钠（万汶）的相对分子质量为130 000。6%羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液理论渗透浓度为308mmol/L，半衰期>12h，能有效平稳地扩充血容量，减少组织水肿，其电解质的组成与血浆相似，且含有碳酸氢钠，因此，不但能维持胶体渗透压，还能补充细胞外液的电解质，提供碱储备，阻止机体炎性反应系统激活，维持适当的排尿量；使用剂量达到20~35ml/kg时，不但无不良反应还可堵塞渗漏的血管系统，减少血管活性物质释放，降低血浆黏稠度，提高患者的心脏指数和氧供。此外，羟乙基淀粉是多种形状、大小、分子量不同的分子组成的混合物，在CLS时不能渗漏到组织间隙并可改善CLS。以上特点决定了其“堵漏”作用更强，具有独特的堵塞和防止毛细血管渗漏的作用，故临床上将其作为CLS液体治疗的首选液体。目前有多种规格的羟乙基淀粉，其平均相对分子质量为2~200 000，置换度为0.2~1.2，6%羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液是新一代胶体产品，对肾功能影响最小，过敏及类过敏反应最少，对凝血功能的影响很小，也不会产生血浆蓄积作用。

（3）高渗氯化钠溶液（3%、5%、7.5%氯化钠）：

高渗氯化钠溶液具有较高的扩容效能，每毫升7.5%高渗氯化钠溶液可使血管内容量增加2.75ml（每毫升等渗氯化钠溶液可增加0.33ml），高渗氯化钠溶液在扩容同时可纠正红细胞和内皮细胞水肿，降低微循环阻力，明显减少输入液体量，对休克合并颅内高压的患者能显著降低颅内压，提高脑灌注压。新生儿是否可用3%氯化钠溶液联合6%羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液来治疗CLS，目前未检索到相关文献，值得进一步研究。

（4）“晶胶”之争：

人工胶体分子量大，不易渗漏到组织间隙，扩容效果良好且维持时间长。

（三）机械通气保证组织氧供

CLS患者由于血管内水分进入组织间隙而引起全身水肿和有效循环血量下降，肺内出现不同程度的渗出，尤其是肺间质渗出和肺顺应性下降，导致低氧血症，组织缺氧，通常采用吸入较高浓度氧气进行机械通气等方法保证组织氧供。需要注意的是，在CLS的渗漏期，肺间质液体渗出使肺顺应性降低，通气阻力增加，换气效率降低，此病理过程与急性呼吸窘迫综合征相似。因此，机械通气宜参照急性呼吸窘迫综合征治疗原则，采用较高的吸入氧浓度，增加呼气末正压，延长吸气时间。

（四）改善毛细血管通透性

1.小剂量糖皮质激素

使用相当于生理剂量的小剂量糖皮质激素，可改善毛细血管通透性，抑制炎症反应，并可在一定程度上避免由激素诱发的高血糖和相关的免疫抑制，在CLS治疗中效果明显，应尽早应用。小剂量激素即可达到治疗效果。

2.乌司他丁

是一种广谱的蛋白水解酶抑制剂，已广泛应用于治疗急性胰腺炎、急性肺损伤、全身炎症反应综合征等。乌司他丁能够下调炎症细胞因子、趋化因子及黏附因子的表达，抑制中性粒细胞与内皮细胞的黏附聚集和炎症介质的释放，减少内皮细胞损伤，改善其通透性，减少渗漏，起到“堵漏”的作用。

（五）促进水分排出

1.利尿剂

CLS病期之间界限模糊，液体治疗矛盾多。CLS渗漏期要保证重要脏器灌注，重点是恢复有效血容量，在密切监护下补液，但在恢复期要警惕大量液体回吸收引起肺水肿，应适当利尿以减轻肺水肿，促进液体负平衡的提前出现，给予呋塞米0.2~0.4mg/（kg·h）避光输注，可促使并维持液体负平衡。

2.连续肾脏替代治疗

目前，缺少新生儿CLS时应用连续肾脏替代疗法的临床经验，所以基本上是沿用成人的模式。相对于连续肾脏替代疗法，新生儿腹膜透析应用更广泛。

七、CLS治疗过程中的监测

CLS患者液体治疗存在两个问题，即快速大量输液还是限制性输液。由于液体复苏治疗终点缺乏确切依据，输注液体的容量和速度必须根据患者的一般状况、连续血流动力学监测、病情变化和治疗反应等实施个体化治疗方案。应以监测目标为指导，结合患者对液体治疗的敏感性和耐受性及实时的临床表现，综合判断，适时调整液体输注速度，必要时给予适当的辅助治疗。

（一）一般监测指标

1.精神状况

反映脑组织灌流状况。

2.皮肤温度与色泽

反映体表灌注情况。

3.血压

收缩压足月儿<50mmhg、早产儿<40mmhg、脉压差<20mmhg是休克的表现。

4.休克指数（脉率／收缩压比值）

可反映休克的有无及程度，1.0~1.5提示有休克，>2.0提示重度休克。

5.尿量

连续8小时尿量<1ml/（kg·h）提示肾血管收缩和供血不足、肾小球滤过率降低。

6.动脉血气分析

有助于调整离子及酸碱平衡。

（二）血乳酸水平监测

是急性缺氧的产物，反映短期内组织缺氧的程度，是反映组织灌注和氧输送不足的早期敏感指标，且有助于判断预后。当血乳酸浓度轻、中度升高（2~5mmol/L）而无代谢性酸中毒时称高乳酸血症；乳酸水平持续升高（通常>5mmol/L）并伴有代谢性酸中毒（pH<7.35）时称乳酸酸中毒。血乳酸浓度>4mmol/L时病死率达80%。应动态监测动脉血气分析和血乳酸值，反复评估。

（三）特殊监测指标

1.中心静脉压（central venous presser，CVP）

正常6~10cmH2O，反映全身血容量与右心功能之间的关系。

2.肺毛细血管楔压（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）

反映肺静脉、左心房和左心室的功能状态，平均值6~12mmHg，PCWP>12mmHg为升高；PCWP<15mmHg一般无肺出血、PCWP>15mmHg则肺充血明显、PCWP>25mmHg存在肺间质水肿、PCWP>35mmHg则出现急性肺水肿。

3.心脏指数（cardiac index，CI）

是影响预后的重要因素，正常值为2.5~3.5L/（min ·m2）。

八、小结和展望

CLS渗漏期和恢复期无明显界限，应根据患者的一般状况和连续血流动力学监测结果适时、适度地调整输入液体的种类、量和速度，是患者平稳度过毛细血管渗漏期的重要保证。在液体治疗中：边治疗，边观察；需要什么，补充什么；需要多快，补多快。不拘泥于某种固定格式，实时调整，抓住主要矛盾，避免“补而不足”和“矫枉过正”，“监测、调整，再监测、再调整”，只有持续的、动态的、全面的监测和动态的调整才能准确把握患者病情变化及对治疗的需求。

另外，由于CLS病理生理特点的特殊性，使用常规监测已不能反映真实的有效循环血量。一些作为液体复苏终点的指标如中心静脉压、中心静脉血氧饱和度、动脉血乳酸浓度等，不能准确一致地反映患者容量状态或容量反应性。许多新方法，如胸内血容积指数、血管外肺水指数、每搏输出量变异指数、脉压变异指数有更好的容量评价作用，正交极化光谱成像则是比较准确的非创伤性微循环状态的监测方法，可测定CLS患者的内脏灌注情况。

未来关于CLS液体治疗的研究可能会集中在不同浓度天然胶体，如5%白蛋白与20%白蛋白的疗效比较，不同晶体液以及新型人工胶体等的应用效果。新生儿连续肾脏替代技术的成熟开展，有助于提高CLS的治疗效果。

（封志纯　武　荣）

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