第一节 中药注射剂的概况与特点
中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药单方或复方中提取有效物质（包括提取物、有效部位或有效成分）制成的无菌溶液、混悬液以及供临床使用前配成溶液的无菌粉末等注入人体的药品，包括肌内注射、穴位注射、静脉注射和静脉滴注等给药形式的制剂。
中药材中所含的化学成分非常复杂，无论是单味中药还是复方中药注射剂，其成分组成复杂且结构类型呈现出多样性。一般情况下，中药注射剂需经过科学的精制分离，特别是去除对人体产生不良反应的大分子物质，才能适合于注射给药，且功能主治也与其处方中药的药性相一致。
定义中的有效物质可以是有效成分、有效部位以及一般中药提取物。其中，有效成分是指中药中提取分离出来的以单一成分为主的提取物质，主成分的含量须达到90%以上；有效部位是指从中药中分离制备的结构相近的一类化合物或几类的组合物，其中这类成分或组合物的大类成分的含量总和达到80%以上；中药提取物是以中药（单方或复方）为原料，按常规方法制备获得的精制程度不高的可供注射用的药用成分部位。
在之后颁布的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》中要求，中药注射剂中所含成分应基本清楚，应对中药注射剂总固体中所含成分进行系统的化学研究，多成分制成的中药注射剂，总固体中结构明确成分的含量应不少于60%，可测成分应大于总固体量的80%，经质量研究明确结构的成分，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成分的90%。这个标准被行业内称之为“689”原则，但根据目前研究情况，这样的标准比较高，绝大多数传统品种很难达到要求。
随着中药注射剂的不断完善与发展，其中有些单一中药成分的注射剂在药品注册时是按化学药品类别进行申报的，但如果其功能主治仍然与其原料中药的药性直接相关，其实质仍可属于中药注射剂范畴，比如葛根素注射液、黄芩苷注射液等。但是，如果将中药中的有效成分经过结构确证后，再经过人工合成制备或结构修饰再制得的注射液，例如盐酸川芎嗪注射液、甘利欣注射液、炎琥宁注射液等，则不属于中药注射剂。
中药注射剂中绝大部分为注射液，特别是20世纪七八十年代研制的大部分是肌内注射剂，如复方大青叶注射剂、板蓝根注射液等。
部分肌内中药注射剂在现代研究及临床应用的基础上，通过改变给药途经扩展到了静脉注射的给药方式，由于前期基础研究不足，有的品种给药途径改变后在临床上出现了显著的不良反应，如鱼腥草注射液。20世纪90年代之后，随着中药注射剂研究的深入及剂型的临床适宜性改革，出现了如注射用血塞通、注射用双黄连等为代表的注射用粉针剂以及丹参滴注液为代表的中药输液剂，有些中药挥发油如鸦胆子油乳注射液制成了非水溶液型的注射乳剂。
中药注射液的穴位注射是中医特色治疗。现代研究表明，穴位注射疗法可以在小剂量的情况下，在短时间内产生与大剂量静脉注射等强度或者比之更强的药效。尤其在穴位主治作用与药物药理作用相一致时，表现出最强的穴药疗效，具有穴效药效“叠加效应”。穴位药效既具有药物原有药效学特性，又见效快，在未吸收或未达有效血浓度前即产生强大的药效，说明穴位注射药效与经络参与有关，穴位注射综合作用包括针刺样作用、药物循经作用、药物与腧穴相互作用等。
一、中药注射剂的发展史
与传统的中药剂型（比如汤剂、丸散膏丹等剂型）已有上千年的使用历史相比，中药注射剂的发展时间较为短暂，但是其发展的规模及临床应用已成为中药临床治疗的重要部分。
20世纪30年代，我国就开始了中药注射剂的创制研究，由于注射剂生产技术及基础条件薄弱，关键技术被西方国家封锁，所以进展比较缓慢。
20世纪40年代，第一个中药注射剂——柴胡注射液的研制成功标志着中药注射剂的诞生，具有里程碑性质的历史意义。
首先，抗日战争时期，革命根据地缺医少药，卫生条件落后，而柴胡注射液的成功研制挽救了数以千计的生命。其次，柴胡注射液的研制突破了技术和环境的壁垒。根据地的卫生条件极其落后，生产技术空白，设备无法保障，而注射剂对药物提纯、精制及制备的洁净度的要求极高，研发单位（利华制药厂）利用最原始的高温蒸煮方式对所有器具进行灭菌消毒，集聚了民族医药人的智慧，优化了水蒸气蒸馏精制方法，研制成功了举世瞩目的中药注射液。可以认为柴胡注射液研制成功是一大创举，是中药制药的智慧结晶。柴胡注射液的问世，不仅为临床提供了一种卓有良效的药品，而且标志着中药注射剂时代的到来，使传统中医药在危急重症领域发挥积极作用的设想成为可能。柴胡注射液虽然为针剂，其给药方式与传统口服不同，但是其主要功效中仍然具有柴胡“透表泄热”的药性，基本保留了中药的主要特征，是典型的中药注射剂。1954年12月，武汉制药厂将柴胡注射液投入生产，使之成为国内工业化生产的第一个中药注射剂品种。
20世纪50年代中期到60年代初，新中国正处于战后的恢复期，工农业百废待兴。
在柴胡注射液成功研制的影响下，中药注射剂研制也有一定的发展，先后有“抗601注射液”、“板蓝根注射液”等20多个品种研制成功并用于临床。
20世纪70年代前后，中药注射剂在临床上广泛使用，因其疗效明显，逐步被人们认识并接受，商品及市场价值凸显。
这一时期，全国各地试制的中药注射剂品种骤增，有资料报道的就有700多种。这些品种都是基层研制，直接在省级机构注册，并没有统一的国家标准。由于技术落后，基础研究不足且盲目性大，导致了产品质量无法得到保障，现在仅剩下少量有临床价值的品种。
1990年，双黄连粉针剂作为世界上第一支中药粉针剂诞生，并进入工业化生产。
20世纪90年代后，国家颁布了一系列法律法规及药品标准来加强对中药注射剂的监管，以确保中药注射剂的质量、疗效并促进中药注射剂的合理规范化发展。《中药注射剂研制指导原则》《中药注射剂研究的技术要求》《加强中药注射剂质量管理》等先后出台。
2000年8月，发布《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行）》。
规定要求，中药注射剂在固定中药材品种、产地和采收期的前提下，需制定中药材、有效部位或中间体、注射剂的指纹图谱：并对各种指纹图谱制定了详细的技术标准。
2002年12月1日起施行的《药品注册管理办法（试行）》等法规对中药注射剂的研究有了明确的技术要求。
2004年2月，国家食品药品监督管理局（State Food and Drug Administration）SFDA制定《提高国家药品标准行动计划》。
计划中提出，用3～5年的时间，实施提高国家药品标准的行动计划，实现国家药品标准的检测技术达到国际先进水平。对《中成药部颁标准（1-20册）》中的74个注射剂品种落实指纹图谱的标准提高工作，中药注射剂成为指纹图谱应用的重点领域。
2006年6月1日，SFDA通告由于中药注射剂在临床使用中存在严重不良反应，因此在2006年6月29日SFDA发布了《关于加强中药注射剂注册管理有关事宜的通知（征求意见稿）》。
由于中药注射剂不良反应的增多，在全国范围内暂停使用鱼腥草注射液等7种注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等7种注射剂的各类注册申请。旨在规范中药注射剂的研究、生产，整体提高中药注射剂的质量，保障人民用药安全、有效。
2007年12月6日，SFDA发布了《中药、天然药物注射剂基本技术要求》。
要求从安全性、有效性、必要性三个方面提高了研发中药注射剂的门槛，也为中药注射剂再评价提供了重要依据。至今，多个关于中药注射剂安全性再评价的通告相继发布，中药注射剂现代化生产的需求也提上日程。
2010年，SFDA组织制定了中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术原则。
这些原则涉及非临床研究、临床研究评价、生产工艺评价、质量控制评价、企业对中药注射剂风险控制能力评价、风险效益评价、风险管理计划指导，以规范和指导中药注射剂安全性再评价工作。
中药注射剂经过几十年的发展，已经形成100个品种，1千多家生产批文的重要生产剂型。但其中大部分是在2002之后标准转正的老品种，而新研发的品种相对较少。
随着中药产业的大发展，中药新产品研发已经作为很多中药企业的产业战略，近些年中药注射剂的研发已成为中药现代化的热点方向之一［1］。
有关中药注射剂重要政策见表1-1。
二、中药注射剂的特点
中药注射剂是传统医药理论与现代生产工艺相结合的产物，改变了中药传统的给药方式，是中药现代化的重要产物。中药注射剂具有不可替代性，与其他中药剂型相比，中药注射剂具有生物利用度高、疗效确切、作用迅速等特点，但由于直接进入人体，同化学注射剂一样，中药注射剂也存在一些注射剂型的缺点。
中药注射剂中的药物成分直接注入人体组织、血管或器官内，不经胃肠道的代谢，避免了肝脏的首过作用，快速分布于靶组织或受体，作用迅速，具有高生物利用度、高血药浓度的特征，疗效作用大大提升。
数千年以来，中药几乎都是以内服或外敷的用药方式治疗病人。但是，人体的首关消除作用作为自身保护的生物屏障，往往会削弱药物的吸收利用，一些药物由于自身的理化性质，不易被胃肠道吸收或吸收后容易失活，使其进入人体的药物浓度极大降低，疗效减弱。然而中药注射剂的出现为中药治疗开辟了新的应用途径与领域。
由于中药注射剂中的药物成分直接进入血液循环，作用迅速，适用于抢救危重病患者。
中药注射剂打破了传统中药只适合治疗慢性病的思维，为中医治疗急重症开辟了新的道路，如在治疗心脑血管疾病、细菌和病毒感染等方面有其独特的治疗优势。对于由于神志不清、昏迷、惊厥等难以进行口服用药的患者，中药注射剂是较为合理的用药剂型［2］。
中药注射剂以中医理论原则为指导，根据患者的病证病机进行辨证论治，是现代中药治疗中不可或缺的重要剂型。
由于中药注射剂往往成分比较多，在中医药配伍的前提下，能实现人体多成分多靶点治疗，从整体上治疗疾病，从而达到标本兼治的目的［3］。甚至还可以通过中医疗法相结合增强疗效，如穴位注射是将药物注入穴位以防治疾病的一种治疗方法，将针刺刺激和药物对穴位的渗透作用相结合，发挥其综合效应，当归寄生注射液便采用穴位注射方式治疗风湿痹痛。
部分注射剂经肌肉、血管或皮下注射会引起不同的刺激性，导致疼痛，有的刺激肌肉黏膜而产生局部红肿、硬块，给病人带来了痛苦。
产生疼痛的原因很多，比如药物成分的刺激性，溶液渗透压与人体体液相差太大，溶液pH值不合适，辅料添加浓度过高，中药中的鞣质容易在注射部位形成鞣酸蛋白等［4］。
热原属大分子物质，一般很难通过生物屏障，因此口服或外用制剂一般不会出现热原反应。但静脉注射或滴注给药时，假如药液热原过量，病人会发生热原反应。
临床上静脉注射或滴注给药时，在0.5～1h内出现冷颤、高热、出汗、昏晕、呕吐等症状，高热时体温可达40℃，严重者甚至可休克，这就是热原反应。引起热原反应的主要原因是注射液或输液器中污染的热原所引起的。中药注射剂由自然界中的中药材为原料制备而成，因此制药生产中的去除热原工艺及与热原质量保障技术，对注射剂的质量起到重要作用［5］。
中药注射剂直接注射的不良反应发生率远高于肌内注射，且发生时间更快，其中以过敏样反应为主，临床症状主要为药疹，并有恶心、呕吐、头晕、胸闷等，严重者会出现过敏性休克。一般认为，中药注射剂过敏样反应主要分为I型变态反应（过敏反应）和类过敏反应。
过敏反应的分型：I型变态反应（速发型）、Ⅱ型变态反应（细胞毒型）、Ⅲ型变态反应（免疫复合物型）、Ⅳ型变态反应（迟发型）。前三者属于体液免疫，后一者属于细胞免疫。
过敏反应是一种特殊的病理性免疫反应，是一种伴随着IgE水平异常增高的疾病状态，它的发生分致敏和攻击两个阶段。当具有过敏体质的人首次接触到致敏原（抗原）后，机体并不会产生过敏的症状，但是体内浆细胞便会产出一种相应的特异抗体，当这种特异性抗体积累到一定数量时，如果再次接触到这种抗原，特异性抗体便会与其相结合，使机体介质细胞脱颗粒，释放多种介质，从而产生一系列过敏症状。可见过敏的发生有一个条件，就是必须能够多次接触同种过敏原。引起人过敏反应的致敏原种类繁多，常见的有：①异种蛋白质，如动物毛皮、食物疫苗等；②药物，如青霉素、有机碘等。中药注射剂过敏反应一般认为属于I型变态反应，其发生的原因主要是制剂中杂质如异体蛋白去除不彻底，杂质成为过敏原抗原而产生致敏作用［6］。
近些年，研究表明，不同于过敏反应的多次致敏过程，越来越多的患者首次使用注射剂后发生的过敏样反应，这类反应称其为类过敏反应。类过敏反应是由于药物成分直接了刺激人体免疫细胞，促进了过敏介质的释放从而产生的过敏样反应症状，体内IgE水平没有变化。临床上，过敏样反应绝大部分是类过敏反应［7］。目前，引起类过敏反应的物质尚无明确定论。过敏反应与类过敏反应的异同见表1-2。
三、中药注射剂的类型
中药注射剂按分散系统，可分为溶液型注射剂、注射用无菌粉末、乳剂型注射剂等。
主要是水溶液型注射剂，俗称“水针”。含有水溶性活性成分的中药及复方，要求在注射后达到速效，一般配制成水溶液或含水复合溶液，这是目前中药注射剂的主要类型。针对部分难溶于水的成分如挥发油，往往会采用助溶剂如吐温-80等，临床上生脉注射液即属于此类。
俗称“粉针”，系将药物的无菌粉末分装在灭菌安瓿或其他适宜容器中；也可将无菌药液按无菌操作法分装在灭菌的容器中，经冷冻干燥成粉末或海绵状，此类称为注射用冻干。这种制剂类型尤其适宜于在液体状态下不稳定的药物成分，临用前以适当的灭菌注射溶剂溶解或混悬，供注射应用，如注射用双黄连。
一些难溶于水或水溶液中不稳定中药活性成分，可制成水/油为溶剂的乳状注射液。乳剂型中药注射剂能够提高组织分布的选择性，在抗肿瘤、抗心脑血管疾病中可发挥独特的疗效。如康莱特注射液（薏仁油的乳剂）、鸦胆子油乳注射液等，均是临床使用的静脉注射乳剂。
中药注射剂依据给药途径的不同，可分为有静脉注射、肌内注射、穴位注射、静脉滴注、痛点注射等不同给药方式。
短暂性地利用针筒将药物注射进入人体静脉的给药途径。此方法的给药体积少，并且操作时间短，如丹参注射液。
将药液通过注射器注射于肌肉组织中，注射部位大都在臂肌或上臂三角肌。
肌内注射剂量一般为1～5ml。此类制剂在中药注射剂中的数量较多，如清开灵注射液。肌内注射除水溶液外，尚可注射油溶液、混悬液及乳浊液。油溶液在肌肉中吸收缓慢而均匀，可起延效作用。
基于传统中医药的经络理论，将药液注射于人体特定穴位的给药方式，是中药注射剂的特色给药方式。
穴位注射针对一些特定病症，具有用量小、疗效好的特点，如伊痛舒注射液。
中药注射剂最常用的给药方式。俗称“输液”，指通过输液管，将大量液体和药物由静脉输入体内的方法。
滴注部位一般在手背和上臂部浅表静脉，小儿以头部表皮静脉为安全，也可在足背部静脉和大隐静脉输注。相比静脉注射，此方式给药体积大，并且持续时间长，如鱼腥草注射液；粉针制剂的临床应用也多采取静脉滴注的方式，如注射用双黄连（冻干粉针）。
痛点注射的机制是通过针的机械效应或注射药物的化学效应造成肌纤维的放松和舒张。
痛点是病人体表疼痛最敏感、最剧烈的部位，有明显压痛，多为肌肉、筋膜或结缔组织内最为敏感的部位，可有硬节，往往是无菌性炎症的聚集地。痛点注射效应可包括局部血管扩张，稀释、移除堆积的伤害性产物。例如，注射用蜂毒（冻干）按不同患部痛点周围进行注射。
按功能主治分，中药注射剂主要可分为清热类、补益类、理血类、祛风类等［8］。见表1-3。
具有清热解毒功效的中药注射剂，多用于抗细菌和病毒感染，用于流行性感冒、呼吸道感染、泌尿系感染及手术发热等常见病。该类注射剂在中药注射剂中的数量较多。
具有补益作用的中药注射剂，主要用于各类虚证，诸如慢性肺心病、消渴病、更年期综合征、营养不良、健忘等，还用于各类休克、病毒性心肌炎及提高肿瘤患者免疫力等。
具有活血功效的中药注射剂，主要用于淤血阻络引起的心脑血管疾病，如脑卒中、心肌梗死、心律失常、冠心病、心绞痛等。
具有祛湿止痛功效的中药注射剂，主要用于各种疼痛，如关节炎疼痛、神经性疼痛、痛经、骨质增生、创伤疼痛等。
除去以上四类外，其余的中药注射剂主要针对危急重症、疑难杂症等的病人。例如，抗癌辅助药消癌平注射液、艾迪注射液；皮肤病治疗药薄芝菌注射液；痔疮治疗药消痔灵注射液等。
四、现有中药注射剂品种现状分析
目前，已上市中药注射剂品种共134个，涉及批准文号978个，大部分品种均有多个生产批文，重复性高。单一批准文号的中药注射剂品种仅有63个，其中冻干粉品种12个，分别是注射用双黄连冻干、双黄连粉针剂、注射用清开灵冻干、注射用蜂毒冻干、注射用丹参冻干、注射用益气复脉冻干、注射用血栓通冻干、注射用血塞通冻干、注射用灯盏花素、注射用丹参多酚酸盐、注射用黄芪多糖、注射用红花黄色素；总体来说这些品种批准时间较晚，制剂生产技术、质量控制标准均有较大程度的提升，临床应用情况相对较好。
中药注射剂的同一品种多企业生产的情况非常普遍，其中同一品种生产批准文号数量排在前十位品种是香丹注射液（113）、鱼腥草注射液（109）、柴胡注射液（76）、丹参注射液（75）、板蓝根注射液（44）、血塞通注射液（43）、红花注射液（35）、参麦注射液（33）、黄芪注射液（27）、生脉注射液（25）。中药注射剂同一品种生产批准文号数量前20位见表1-4。
中药注射剂的药味组成比较复杂，药味组成数量最多的前5位分别是12味（清热解毒注射液）、9味（复方蛤青注射液）、8味（射干抗病毒注射液、退热解毒注射液、清开灵注射液、注射用清开灵冻干）、7味（伊痛舒注射液）、6味（桑姜感冒注射液、复方风湿宁注射液、复方麝香注射液、乳腺康注射液）。
从处方组成上看，由单味药材组成的中药注射剂有77个（占57.5%），2味药材组成的有18个（占13.4%），3味药材组成的有13个（占9.7%），4味药材组成以上的26个（占19.4%），含4味及以上药材组成的复方中药注射剂品种概况见表1-5。
处方药味多进一步导致了中药注射剂化学成分的复杂性，即使由单味药材组成的中药注射剂，也可能含有多种化学成分，比如丹参滴注液的原料仅丹参1味药材，但其中已知的酚酸类有效成分就有丹参素、原儿茶醛、丹酚酸（A、B、D、E、H、I）、迷迭香酸等。这一特性也给其工艺生产及质量控制带来了挑战。
中药注射剂来源于中药，属于中药的一种剂型，是从中医的整体观念出发，采用单方和复方的形式制成的制剂。所以，中药注射剂具有鲜明的中医药特点。
首先，功能主治的表述符合中医药特色。热毒宁注射液的功能主治为清热、疏风、解毒。喜炎平注射液的主治为清热解毒，止咳止痢。丹红注射液的功能主治为活血化瘀，通脉舒络［9］。
其次，临床使用时遵循辨证论治的原则。辨证辨病施治是中药注射剂临床应用的法则。中药注射剂处方是根据中医理论，针对某病症或症状制定的，医师使用时遵循中医理论，根据患者实际情况，辨证辨病用药。如果不辨证或不正确辨证就影响药物疗效发挥，甚至产生一些不良作用。
参麦注射液是以人参、麦冬为方，主要用于气阴两虚的病症，对于亡阴、阴液耗损所致喘渴烦躁，手足虽温而汗多欲脱等症候效果较好，阳虚患者则不宜使用。
茵栀黄注射液具有清热，解毒，利湿，退黄的作用，主要用于阳黄证型中热大于湿者；黄疸属寒湿阴黄者禁用。对于阳黄证型中热大于湿者患者有效，由寒湿引起的阴黄患者就无效或者病情加重［10］。
葛根素注射液和川芎嗪注射液均能扩张血管，降低血黏度，促进血液循环，增加心脑血流量，降低组织耗氧量及组织代谢。葛根素注射液对缺血性脑血管病热症效果显著，而体质虚寒的患者不宜使用。川芎嗪注射液用于缺血性脑血管病寒证患者效果显著，而对于阴虚阳亢、痰热内盛等热症患者则不宜使用。
脉络宁功效为清热养阴、活血化瘀，对阴虚血热血瘀患者效果明显，对痰热偏盛的中风患者疗效不佳。清开灵有清热解毒、醒神开窍之功效，对于中风火热证或风火痰湿证患者效果显著，如患者伴随寒证、虚证则疗效不佳［11］。
同时，传统的君臣佐使是建立在口服的基础上，而中药被制成注射剂后，传统的君臣佐使对组方不起主导作用，作用的方式都不一样，所以中药注射剂定位为创新中药［12］。
最后，中药注射剂根据功能主治的不同，依据中药分类系统，进行相应分类（清热类、补益类、理血类、祛风类等）。中国已上市中药注射剂功能主治与品种销售分布情况表明，其中前5位是清热剂、活血剂、补益剂、祛风剂和理气剂，其占到所有中药注射剂品种销售量的94.8%［13］。2013—2015年中药注射剂销售规模见表1-6。
