第三节 中药注射剂现代生产技术应用研究
中药注射剂的制备工艺，一般为水醇法等，但因其不能适应不同处方中不同有效成分的需要，导致杂质难以除尽，从而影响中药注射剂的质量。在现有制备工艺不变的前提下，越来越多的新技术新方法应用于中药注射剂的生产。
一、超滤技术
超滤是以多孔性半透膜为过滤介质，常温下依靠施压和流速，使提取液流经膜面而使高分子杂质被截留，达到除去杂质，提高药液澄明度的一种膜分离技术。注射剂中的内毒素以团聚态胶束的形式存在，采用超滤膜能截留并去除热原。
与常用分离方法相比，超滤技术具有明显的特点：不需加热，热敏性物质不易被破坏，不需添加化学试剂，能有效滤除溶液中的各种微粒、胶体、细菌、热原和大分子溶质，具有对有效成分破坏小、能量消耗少、工艺流程短等优点。例如，丹参滴注液的制法中，“加注射用水至规定量，滤过，精滤，超滤，灌封，灭菌，即得”。
二、离心分离法
离心分离是指借助于离心力，使比重不同的物质进行分离的方法。离心机等设备可产生相当高的角速度，使离心力远大于重力，于是溶液中的悬浮物便易于沉淀析出。
例如，苦碟子注射液的制法中，“在搅拌下加10%氧化钙乳调节pH值至10，放置12小时，离心，离心沉淀物称重，悬浮于5.3倍量95%乙醇中（使含醇量达80%）”。
在中药注射剂制备过程中离心分离常用于从混悬的药液中分离除去固体沉淀物，从母液中分离出结晶体，或将比重不同的两种不相混溶的液体混合物分离开来。
三、冷冻干燥
中药注射用冻干粉针剂无论是在物理及化学稳定性方面优势是十分明显的，将是中药注射剂发展的主要方向之一。
丹参酮ⅡA是丹参药材的代表成分，是丹参药材的质量控制指标，溶解度低，对光、热、氧等因素均不稳定。长期稳定性试验表明，丹参酮乳剂的系统稳定性和丹参酮ⅡA含量均下降；而丹参酮冻干乳剂则非常稳定，系统稳定性好、丹参酮ⅡA含量没有明显变化。
已上市中药注射剂冻干粉品种就有12个（注射用双黄连冻干、双黄连粉针剂、注射用清开灵冻干、注射用蜂毒冻干、注射用丹参冻干、注射用益气复脉冻干、注射用血栓通冻干、注射用血塞通冻干、注射用灯盏花素、注射用丹参多酚酸盐、注射用黄芪多糖、注射用红花黄色素）。
冷冻干燥技术的应用，解决了中药某些有效成分在生产和贮存期间的稳定性问题，而且对中药注射剂有效成分的含量提出了更高的要求，冻干制剂是中药注射剂发展的重要途径和方向。冷冻干燥装置见图1-4。
据加速稳定性试验证实，粉针剂稳定期是水针剂的65倍。虽然中药粉针在临床操作上比水针更繁琐，但中药粉针剂的质量较水针有所提升，药效较好、减少了不良反应的发生，具有较好的市场前景。因此，越来越多的生产企业开始重视中药冻干粉针的开发。中药粉针不只是对原有水针剂型的简单改变，而有更深层次的作用。水针改变为粉针要对有效成分、毒性成分、杂质等的深入研究，也包括生产设备的更新和制备工艺的升级。由此可见，用粉针代替水针将成为中药注射剂二次开发的重要途径。
四、真空干燥
真空干燥就是将被干燥的物料放置在密闭的干燥室内，在用真空系统抽真空的同时，对被干燥物料适当不断加热，使物料内部的水分通过压力差或浓度差扩散到表面，水分子在物料表面获得足够的动能，在克服分子间的吸引力后，逃逸到真空室的低压空气中，从而被真空泵抽走除去的方法［17］。
中药注射剂中也有个别品种采用了真空干燥方法制作中间体物料。例如，痛安注射液的制法中，“继续浓缩至相对密度1.25～1.35（60℃），真空干燥，加入1.5%盐酸溶液煮沸3次，冷却，滤过，分取酸水，减压浓缩至相对密度1.25～1.35（60℃）的浸膏，真空干燥，即得”；灯盏细辛注射液的制法中，“滤液加10%盐酸溶液调节pH值至1～2，滤过，沉淀用90%乙醇等量洗涤4次，真空干燥，干膏粉备用”。
真空干燥的主要特点如下：干燥时所采用的真空度和加热温度范围较大，通用性较好；水分易于蒸发，干燥时间短，干燥的温度低，无过热现象；减少物料与空气的接触机会，能避免污染或氧化变质［18］。减压真空干燥生产设备见图1-5。
五、超临界流体萃取法
超临界流体技术是近年发展起来的一项集提取与分离一体化的新技术。超临界流体是指处于临界温度和临界压力以上的流体，目前应用较多的为二氧化碳。在超临界状态下，超临界流体兼具气相和液相的双重特点，通过调节温度和压力改变超临界CO2萃取的密度，从而改变目标产物的溶解度，可以实现选择性萃取与分离。
一种丹参注射剂及其制备方法中，“取丹参粗粉，置超临界流体萃取器中，萃取2小时，得丹参超临界萃取物”［19］；注射用薏苡仁油的制备方法中，“取薏苡仁粉碎成10～80目，采用600L×2超临界CO2萃取器萃取，将薏苡仁粉装入萃取釜，用夹套循环热水加热CO2预热器、萃取釜和分离柱，使萃取温度和分离温度分别达到33～45℃和30～45℃，保持一级解析釜和二级解析釜出口温度分别为20～50℃和15～35℃；液态CO2以1～3t/h的流量经高压泵加压进入CO2预热器，成为超临界状态下的流体，进入萃取釜，保持压力19～23Mpa，萃取薏苡仁油”［20］。
超临界流体萃取法的特点工艺流程简单，萃取效率高，无有机溶剂残留，产品质量好，无环境污染。与传统的水蒸气蒸馏法相比，二氧化碳超临界流体提取时温度低，挥发油损失少，而且可以提供惰性环境，避免氧化、分解。通常使用二氧化碳作为超临界萃取剂，具有临界温度与临界压力低、化学惰性等特点，适合于提取分离挥发性物质及含热敏性组分的物质。超临界萃取技术生产设备见图1-6。
但是，超临界流体萃取法也有其局限性，二氧化碳-超临界流体萃取法较适合于亲脂性、相对分子量较小的物质萃取，超临界流体萃取法设备属高压设备，投资较大。
六、超高压提取技术（HPPE）
超高压中药有效成分提取技术是基于超高压加工技术发展起来的一项新的常温提取技术，是在常温或较低温度（通常低于100℃）的条件下，对原料药迅速施加100～1000MPa的流体静压力，并保持一段时间，从而达到快速、高效提取的目的。
超高压提取过程主要包括升压、保压、卸压三个过程。在超高压提取过程中，高分子物质（如蛋白质、酶等）发生变化，但对小分子物质（如维生素、色素、香味成分、生物碱、皂苷、黄酮类化合物等）却没有影响，所以超高压提取技术可以较好的保持原料提取物的生物活性。该法适用于生物碱、活性多糖和低聚糖等水溶性、醇溶性、脂溶性和溶于其他有机溶剂中的小分子成分。相比回流、超声提取，白花蛇舌草超高压提取液的稳定性高、澄明度好、有效成分含量高［21］。
七、高速逆流色谱（HSCCC）
高速逆流色谱（high speed counter current chromatography，HSCCC）是一种液-液色谱分离技术，它的固定相和流动相都是液体，没有不可逆吸附，具有样品无损失、无污染、高效、快速和大制备量分离等优点。由于HSCCC与传统的分离纯化方法相比具有明显的优点，因此此项技术己被广泛应用于中药成分分离，我国是继美国、日本之后最早开展逆流色谱应用的国家。高速逆流色谱分离流程及原理见图1-7。
高速逆流色谱是20世纪80年代发展起来的一种连续高效的液-液分配色谱分离技术，它不用任何固态的支撑物或载体。它利用两相溶剂体系在高速旋转的螺旋管内建立起一种特殊的单向性流体动力学平衡，当其中一相作为固定相，另一相作为流动相，在连续洗脱的过程中能保留大量固定相。它相对于传统的固-液柱色谱技术，具有适用范围广、操作灵活、高效、快速、制备量大、费用低等优点。香菇多糖注射液中的原料香菇多糖，利用高速逆流色谱得到比较好的产量［22］。
八、脂质微球技术
脂质微球是指难溶性或脂溶性药物被包裹于脂质核心或吸附在乳化剂构成的界面相中所形成的分散体。脂质体结构示意图见图1-8。
脂溶性的有效成分在中药注射剂的制作过程中不易分散于水溶液中，其制剂制备有一些困难。同时，脂溶性药物直接注射进入人体血管中，对机体有一定刺激性。脂溶性药物溶于乳剂颗粒核心脂质部分，随着油滴的代谢而维持血药浓度，这一过程可通过改变乳剂颗粒大小、组成成分等理化性质调节［23］。
九、注射剂生产的联动化
为了提高注射剂的质量和生产效率，现在将多道工序连接起来，组成联动机。目前已经制成的联动机包括洗、灌、封联动机和割、洗、灌、封联动机。联动机的成功，在一定程度上也有助于无菌的控制。
联动机实现了注射剂生产的承前联后操作，同步协调工序，节省了空间投入，减少了半成品的中间周转，减少了药物污染的发生。联动机考虑了中药注射剂生产运转的稳定可靠和自动化程度，采用先进电子技术和电脑控制，实现了机电一体化，使整个过程达到自动平衡、自动控温、自动记录、自动报警、监控保护和故障显示。