第四节 前白血病造血干细胞的检测
白血病起源于造血干细胞突变的长期积累，我们知道骨髓细胞的寿命是短暂的，因此，无法解释多个引起白血病的突变发生于单一的克隆异常的细胞系中。美国斯坦福大学Max Jan教授及其研究团队通过实验，提出突变的连续获得发生于自我更新的造血干细胞。为了验证这一假说，Max Jan以发生在造血干细胞自我更新中的一系列获得的突变进行AML患者的基因组分析。他们对五名急性髓性细胞白血病患者，用外显子（exome）测序方法，发现在AML患者中存在FLT3-ITD（内重复序列复制，internal tandem 8 duplication）突变。在筛选HSCs中，发现一些基因，包括 NPM1、TET2 和 SMC1A 基因（表 2-2）。
这些前白血病造血干细胞显示：突变的AML基因组克隆演变，展现复发的机制。这样，前白血病造血干细胞可能构成一个靶向治疗细胞储存库。这些结果是新的亮点，将AML的早期阶段和精确的前白血病造血干细胞（preleukemic HSCs）作为重要治疗靶标，可预防复发和保证化疗后延长无临床症状期。
最近，John Dick发现白血病前干细胞（pre-leukemic stem cells）能够诱发急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML），同时也会引起患者治疗后的复发。该发现揭示了急性髓性白血病的发病原因之一，发现患者是因白血病前干细胞而发病，是个性化癌症治疗的第一步。在发病进程中，越早期发现前白血病干细胞，并对其进行干预，治疗的效果会越好。Dick等研究了来自AML患者的周围血液和骨髓样本，约25%的AML患者中有DNMT3a和NPM1c突变的白血病细胞基因突变，这些患者还有携带DNMT3A但不带NPM1c的白血病前期造血干细胞。这些细胞保持了产生不同类型细胞的能力，因而具有正常造血功能。DNMT3a基因突变导致造血干细胞异常生长，产生前白血病干细胞。而这些存在于骨髓的干细胞在化疗过程中不能被杀死，导致患者在化疗后产生复发现象。Dick认为AML复发是因化疗没有完全杀死癌细胞导致的，或因前白血病干细胞异常生长，导致疾病的再次发展。DNMT3和其他基因中产生白血病前期造血干细胞的突变是可能的药物作用目标，并且说明白血病前期克隆的识别和处理也许可帮助消除化疗的耐药性。
（陆士新）