第一篇 肿瘤干细胞的生物学
第一章 肿瘤干细胞的概述
第一节 肿瘤干细胞研究简史
肿瘤干细胞起源于正常干细胞，两者均有自我更新及分化潜能的生物学特性，了解正常干细胞的生物学是研究肿瘤干细胞的基础，现将肿瘤干细胞与正常干细胞的研究简史均加以阐述。
最早提出干细胞概念要追溯到19世纪，1868年Haeckel首次提出了能产生很多种类型的新细胞，该细胞修复身体的未特化或未分化的细胞被称为“干细胞”（stamzell）。从这种意义上来说，干细胞概念已经存在了很长时间，但是获得支持这种理论的证据则经历了很多年。直到1963年，加拿大多伦多大学的James Till和Ernest McCulloch的研究为我们提供了干细胞存在的证据，此时，成体或组织特异性干细胞是人们唯一知道的干细胞类型。在20世纪60～70年代，Lewis Kleinsmith 和Barry Pierce获得了胚胎癌性细胞（embryonal carcinoma cells），1981年，Martin Evans、Matthew Kaufmann及Gail Martin首先获得了小鼠胚胎干细胞（mouse embryonic stem cells，mESCs）。在17年后，Thomson JA等从人胚泡中分离出人胚胎干细胞（human embryonic stem cells，hESC）。自 2006 年，Shinya Yamanaka 先后成功获得动物和人的诱导性多功能干细胞（Induced pluripotent stem cells，iPSCs）。这是一个前沿的研究领域，发表在《干细胞》（Stem Cell）期刊和其他期刊上的论文数量就能证明这一点。
《干细胞》（Stem Cell）是第一份专门报道前沿干细胞研究论文并且得到同行评鉴的期刊，为了庆祝该刊创刊30周年，在2012年1月，《干细胞》（Stem Cell）期刊编辑部总结30年来在该杂志上发表的论文，提出推动干细胞生物学发展的最引人注目的10大研究发现：
1.跟从血液研究：发现和分离成体干细胞。
2.首次发现小鼠胚胎干细胞（mouse embryonic stem cell，mESC）。
3.复制基因组——发展哺乳动物克隆技术。
4.人胚胎干细胞（human embryonic stem cell，hESC）。
5.当好细胞变坏时——提出肿瘤干细胞（cancer stem cell）概念。
6.诱导性多功能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）。
7.间充质干细胞（mesenchymal stem cells）。
8.干细胞组织工程。
9.改善基因操纵技术。
10.干细胞治疗更加接近于现实。
19世纪中叶，病理学家们发现有些肿瘤组织在形态上与胚胎组织有很多相似性，显示肿瘤细胞可能起源于胚胎样细胞，提出肿瘤干细胞的概念。最初发表肿瘤干细胞假说的主要研究论文出自John Dick实验室。1997年，Bonnet和Dick用流式细胞仪和非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷型小鼠（NOD/SCID）模型系统研究白血病干细胞。他们根据细胞的表面标记将急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者的骨髓细胞分离出多种亚型，并移植到NOD/SCID小鼠体内，发现只有Thy-CD34+CD38- 标记的细胞亚群能够在小鼠体内成活并引起相同的白血病，该细胞亚群被命名为SCID白血病起源细胞（SCID leukemiainitiating cells，SL-IC），由此提供了白血病干细胞存在的直接证据。
Dontu等从乳腺癌细胞中分选出ESA+CD44+CD24-/low的细胞群，只需200个此类细胞就能在NOD/SCID小鼠体内形成移植瘤，并且可在乳腺脂肪板内连续传代，确认ESA+CD44+CD24-/low细胞是乳腺癌起源的肿瘤干细胞。Hemmati与Singh分别报道了脑肿瘤干细胞。此后，研究人员在多种实体肿瘤和肿瘤细胞系中分离与鉴定出肿瘤干细胞，随后，人们陆续从多发性骨髓瘤、恶性黑色素瘤、肺癌、前列腺癌及胰腺癌中分选出肿瘤干细胞。
2012年，肿瘤干细胞研究被评为世界医学和生命科学研究领域十大成就之一，因为1997年，John Dick和Dominique Bonnet证实一种分离的细胞类型能够启动急性骨髓样白血病（acute myeloid leukemia）产生。这些细胞是特定的CD34+CD38-，类似于正常的造血祖细胞，这就暗示是正常原始细胞类型而不是更加特化的造血细胞类型造成白血病转化。
由于干细胞的相关机制的研究尚未到达足够的深度，现在想要广泛地应用于临床还需研究，就算是小范围应用，也必须在严格的监管下进行，才能维护科学的严谨性，保护患者的权益。目前，对干细胞和相关领域的研究正在如火如荼地进行。相信在不久的将来，当人们对干细胞及其分化、更新和移植的机制有了深刻的了解之后，这颗医学新星将会成长为一颗真正的“医学明星”，在治疗多种疾病上发挥重要作用。随着干细胞技术的研究与应用的不断地深化和发展，干细胞将为人类展现出一幅神奇、奥妙的图景，并造福于人类。