第二节　老年妇女卵巢的生理变化

以往观念认为,绝经后的卵巢应该已经失去功能并成为一个静止的器官;但近年来研究表明,即使在生殖期终结以后,人的卵巢仍然是一个有活力的器官,对绝经后妇女有一定的作用。

围绝经期卵巢衰老退化时发生两种结构上的改变:即卵细胞的进行性减少和间质细胞的增加。 这两种改变的具体机制尚不明确,与年龄相关的卵巢间质细胞的增生可能由两种发育过程决定:①起源于闭锁卵泡的膜细胞可能通过化生过程转变为间质细胞;②间质细胞能识别促性腺激素并能在这些激素的应答中增生,而促性腺激素在绝经后能持续地维持较高水平。

目前认为,间质细胞是绝经后血液循环中的甾体激素,特别是雄烯二酮(约30%)和睾酮(50%)的主要来源,雌二醇、雌酮及孕酮仅少量来源于间质细胞。

卵巢激素的变化

性成熟期妇女的性激素主要是由卵巢分泌,其分泌的激素主要包括雌激素、孕激素及少量雄激素。围绝经期伴随卵巢组织结构的变化,性激素的种类、来源和产生量也发生明显的变化。 实质上围绝经期就是雌激素占优势向雄激素占优势的过渡。 绝经前期妇女主要表现为雌激素减少,孕酮水平较性成熟期有所降低,而睾酮、脱氢表雄酮(DHEA)、脱氢表雄酮硫酸盐(DHAS)和皮质醇均无变化。 绝经后期妇女所有性激素分泌水平均有所降低,而以雌激素下降最为明显。 进入老年期以后,性激素水平进一步全面下降。

绝经前后体内性激素水平变动甚大。 绝经前妇女的卵巢仍能分泌一定量的雌激素和雄激素;如果此时进行卵巢切除,血清雌酮、雌二醇、雄烯二酮和睾酮水平急剧下降。 绝经后妇女仍有完整卵巢者,血清雌酮和雌二醇的平均浓度与绝经前手术去势患者相似;绝经后妇女切除卵巢者,其雌酮及雌二醇浓度并未见进一步下降,而睾酮和雄烯二酮浓度则显著下降。 由此说明,绝经后卵巢虽不能继续分泌雌激素,但可继续分泌雄激素。

正常性成熟期妇女血清雌激素主要是雌二醇(E₂)及雌酮(E₁),两者均呈周期性波动,血清雌二醇的正常范围为35～500pg/ml,雌酮为30～200pg/ml。 大多数绝经前期妇女内源性雌激素的产生逐渐减少,血清雌二醇浓度的峰值仅为年轻妇女的1/2;实际上妇女在40 岁以后,尽管月经仍然规则,而雌激素水平已有下降;因此,雌激素缺乏征象可在真正绝经之前就发生。 绝经前其雌激素变化个体差异较大,有些妇女体内雌激素仍可保持正常水平或稍降低,仅见周期性波动消失。 绝经期血清雌二醇浓度进一步下降至20pg/ml,或尿液雌激素排出值<10μg/24h,由于雌激素水平过低,不足以引起撤退性出血,而使月经完全停止。 绝经后期雌激素水平继续进行性下降,雌二醇水平约为10～15pg/ml,雌酮水平约为30pg/ml。 研究发现,绝经后1 年雌激素仍能保持在正常卵泡早期水平,绝经后3～5 年还有一定的水平;直至绝经后6～10 年才降至最低。 有统计认为,卵泡期与绝经期血清雌二醇含量的比较,其比值为1 ∶0.3,卵泡期与绝经后10 年的雌二醇水平相比,其比值为1 ∶0.11,即绝经10 年以上的雌二醇值降低到卵泡期的10%左右。

围绝经期及老年期伴随雌激素浓度下降的同时,雌激素的来源和合成种类也发生变化。

正常性成熟期妇女体内主要的雌激素为雌二醇和雌酮,而以雌二醇占优势。 绝经前期雌激素的产生虽已减少,但雌二醇仍是最主要的雌激素,E₂/E₁的相对比率仍以雌二醇占绝对优势。 绝经后期雌激素中以雌二醇下降最明显,其血清浓度明显低于正常性成熟期妇女卵巢周期中的任何一期,且无昼夜变化。 而雌酮下降较雌二醇缓慢,因此,雌酮成为绝经后妇女的主要雌激素,绝经后雌酮的血清浓度接近月经周期中早期卵泡期的水平或略低,且有昼夜变化,晨起为峰值,傍晚为低值。 绝经后由于血清雌酮浓度高于雌二醇浓度,E₂/E₁比率出现倒置。

绝经前妇女体内雌二醇几乎全部来源于卵巢,雌酮也大部分由卵巢生物合成,仅少部分由雄烯二酮经周围组织转化产生。

绝经后卵巢几乎不能分泌雌激素,卵巢间质虽能分泌雄激素,由于卵巢内不能使其芳香化,不能在卵巢内转化为雌激素。 与绝经前相反,绝经后雌激素主要来源于类固醇前体的腺外转化,或称为周围转化。

肾上腺皮质虽是绝经后雌酮的一个主要来源,但雌酮很少由肾上腺直接分泌,而是由肾上腺皮质产生的雄烯二酮经周围组织芳香化酶转化产生,另有少部分由卵巢间质细胞产生的雄烯二酮腺外转化产生。 即绝经后雌酮的产生由腺外转化代替了腺性分泌,这主要是由于周围组织中含有芳香化酶,使雄烯二酮转化为雌酮。 已证实能腺外转化的组织包括脂肪、肌肉、肝、肾、脑和肾上腺,其中脂肪和肌肉细胞的转化作用可能占30%～40%,但脂肪中真正起芳香化作用的不是脂肪细胞本身,而是其周围基质组织。

绝经后妇女从雄烯二酮转化为雌酮的百分率高于有排卵周期的妇女1 倍,转化率与年龄及体格大小相关,随着年龄增加,转化率增高,肥胖妇女较瘦长妇女转化率高。 肥胖妇女不仅雄烯二酮腺外转化为雌酮增加,而且对性激素结合球蛋白(SHBG)有抑制作用,从而使血浆游离雌激素的浓度增高,增强了雌激素的生物活性,因此,肥胖为子宫内膜癌的好发因素之一。

绝经后卵巢分泌雌激素能力几乎丧失,因此,绝经后血液循环中的小量雌二醇并非来自卵巢;绝经后妇女静脉注射促肾上腺皮质激素(ACTH)并不能使肾上腺分泌雌二醇增加。 研究显示,绝经后妇女体内雌二醇主要由肾上腺分泌的类固醇前体经腺外组织转化而成。 雌酮和睾酮均能转化为雌二醇,但睾酮转化为雌二醇的量很低,仅0.3%转化为雌二醇,相当于1μg/d。 绝经后妇女体内雌酮和雌二醇浓度密切相关,提示绝经后妇女体内雌二醇主要由雌酮转化而来。

总之,绝经后雌激素发生的改变概括如下:①绝经后雌激素明显减少,生育期主要雌激素为雌二醇,绝经后则以雌酮为主;②绝经前雌激素来源以卵巢分泌为主,绝经后则主要由雄激素腺外转化而来;③生育期雌激素呈周期性分泌,绝经后由于卵巢和肾上腺的雄激素呈持续性分泌,雌激素的产生也失去周期性。

生育期妇女孕酮的主要来源是卵巢黄体,卵泡期孕酮浓度很低(<1ng/ml),排卵后随着黄体的发育,孕酮浓度明显上升,可达5～20ng/ml;绝经后由于无卵泡的发育,使孕酮的浓度明显降低,仅为生育期妇女卵泡期浓度的30%。 绝经后妇女体内低浓度孕酮的存在,推测可能由肾上腺皮质分泌;绝经后卵巢也可能分泌少量孕酮。 研究发现,绝经期妇女血中孕酮与羟孕酮水平在给予地塞米松后降低,而给予促肾上腺皮质激素(ACTH)后则上升,证明绝经后肾上腺也是产生孕酮的重要器官。

女性体内的雄激素主要有睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮及其硫酸盐,以睾酮活性最强。 雄激素来源于卵巢及肾上腺,绝经后雄激素水平也有所下降,但不如雌激素下降明显,这些雄激素是绝经后妇女体内雌激素的前身物质。 绝经后妇女卵巢的卵泡萎缩功能衰退,雌激素明显减少;但卵巢间质细胞增加,分泌雄激素量有所增加。 一些绝经后妇女出现多毛症,可能就是由于雌激素生成减少同时雄激素相对增加所致。

绝经前期雄烯二酮来自腺性分泌,肾上腺及卵巢各产生1/2,为发育卵泡的主要分泌产物,血清浓度平均为(1689±80)pg/ml。 绝经后期雄烯二酮血清浓度降至约为年轻妇女的1/2,此时卵泡活力下降或缺失,80%～85%的雄烯二酮来自于肾上腺。 老年妇女雄烯二酮浓度有昼夜改变,峰值在上午8～12 时,低值在下午3～4 时,此种节律的出现反映了肾上腺活性。

绝经前期睾酮血清浓度较低,平均为(289±12)pg/ml,半数以上来自雄烯二酮的腺外转化,其余部分来自腺性分泌,卵巢及肾上腺各占25%。 绝经后浓度下降至约为年轻妇女的2/3,约50%由卵巢分泌,即绝经后卵巢分泌的睾酮较性成熟期卵巢分泌的睾酮要多;绝经后妇女体内睾酮浓度同样有昼夜变化,最高在上午8 时,最低在下午4 时。实验证明,绝经后妇女卵巢静脉血中睾酮含量明显高于绝经前妇女。 绝经后卵巢分泌睾酮增加的机制可能如下:一方面是由于绝经后卵巢门细胞及间质细胞仍具有如绝经前分泌睾酮的功能,并且绝经后卵巢间质细胞没有减少反而增加;另一方面,由于绝经后垂体促性腺激素增加,在高浓度促性腺素的刺激下,性腺细胞分泌雄激素的功能也较绝经前增加。

老年妇女肾上腺产生的脱氢表雄酮和脱氢表雄酮硫酸盐分别下降60%和80%。和年轻妇女一样,这两种雄激素主要来源于肾上腺,卵巢分泌不足25%。 因此,脱氢表雄酮和其硫酸盐浓度的明显下降,反映肾上腺分泌雄激素不足。

因此,绝经后妇女体内雄激素水平有所下降,但没有雌激素下降明显;如绝经前一样,绝经后雄激素也主要由卵巢及肾上腺分泌。 卵巢产生的雄烯二酮明显减少,而睾酮反而增多。

(刘佳　周坚红)